Необходимость появления настоящей работы обусловлена сохраняющейся практикой необоснованного применения препаратов иммуностимулирующего действия при ведении больных и инфицированных возбудителями группы герпес-вирусов. Это достаточно тонкая материя, где очень важно понимать несколько принципиальных вещей. Наиболее важным является то, что при хронически персистирующих инфекциях, классическим примером которых являются герпесвирусные (ГВИ), есть две клинические ситуации — обострение и межрецидивный период. При различных ГВИ течение инфекционных процессов различно. Так, при вирусе простого герпеса (ВПГ) 1-го и 2-го типов частота обострений может быть значительной (вплоть до перманентного течения). При вирусе варицелла-зостер, как правило, бывает два эпизода активных проявлений инфекции — ветряная оспа при первичном инфицировании и один рецидив в виде опоясывающего герпеса. Цитомегаловирус (ЦМВ) и вирус Эпштейна—Барр в большинстве случаев вообще не обостряются и протекают латентно. Для их повторного проявления необходимы предрасполагающие факторы. Таким образом, врач должен четко понимать, с какой ситуацией он имеет дело и чего хочет добиться. Так, при обострении любой ГВИ главная задача — купировать острое инфекционное состояние. В межрецидивном периоде задача совсем иная: необходима вторичная профилактика, которая может предотвратить следующее обострение. Вместе с тем практические врачи нередко подходят к этим двум задачам как единому процессу, не учитывая, что при различном состоянии герпес-вирусов (латенция или активация) иммунные реакции, лежащие в основе течения любого вирусного процесса, имеют существенные, а порой диаметрально разнонаправленные векторы активности.

В первую очередь следует рассмотреть простой герпес как наиболее часто встречающееся заболевание данной группы инфекций.

Анализ публикаций в отечественной литературе свидетельствует, что несмотря на отсутствие принятых в мировой практике принципов доказательной медицины, продолжаются упорные попытки навязать врачам иммуномодуляторы в качестве средств для лечения обострений ГВИ. Об опасности такого подхода сегодня высказываются многие специалисты, в том числе клинические иммунологи. Основанием для этого служит крайне сложный и многообразный механизм возможных иммунных нарушений, выявляемых при реактивации ВПГ, что не позволяет достоверно определить вектор иммунокоррекции дефицитного состояния, лежащего в основе потери иммунного контроля над латентным состоянием возбудителя.

Также следует отметить, что в настоящее время потерян ведущий критерий, который должен лежать в основе определения тактики ведения пациента с ВПГ, — оценка тяжести течения заболевания. Навязанный принцип деления единого вирусного процесса на локализации (аногенитальная, лабиальная, глютеальная и пр.) привел к формированию выборочного подхода к терапии одних форм ВПГ-инфекции и полного игнорирования других. Вместе с тем независимо от локализации высыпаний тяжесть иммунных нарушений и возможные негативные последствия ВПГ-инфекции одинаковы и требуют единого подхода в зависимости от частоты рецидивов. Именно частота обострений, определяющая тяжесть течения ВПГ-инфекции, должна лежать в основе терапевтического подхода [1]. Данный тезис имеет фундаментальное обоснование, основанное на прямой корреляции степени иммунного дефицита, депрессии интерферонового статуса и количества рецидивов ПГ в течение года [2]. Так, при частоте обострений 1—2 раза в год, что соответствует легкому течению заболевания, дефицит выработки интерферонов носит невыраженный, транзиторный характер, что вообще не требует никакой коррекции. При тяжелом течении вирусного процесса, когда частота обострений достигает 6 раз в год и более, вторичный иммунный дефицит носит выраженный характер, что отражается в снижении продукции интерферонов в 3—4 раза по сравнению с нормой. В первом случае никакой коррекции вообще не требуется, а во втором — корректировать просто нечего в связи с истощением клеток иммунной системы. Следует отметить, что ВПГ сам по себе является интерфероногеном, и после ответа на него иммунокомпетентные клетки, отвечающие за выработку интерферонов, переходят в состояние временной «физиологической резистентности», практически не реагируя на их стимулирование.

Таким образом, основу терапии острых проявлений инфекции должны составлять ациклические синтетические нуклеозиды.

Средства иммунной коррекции не имеют патогенетического обоснования для назначения в острый период и способны привести к дальнейшему срыву иммунного реагирования на реактивацию возбудителя в дальнейшем. Это подтверждается, в частности, результатами многочисленных клинических наблюдений, когда у пациентов с незначительной частотой рецидивов после назначения иммуномодуляторов наблюдалось резкое нарастание обострений с выраженной динамикой дальнейшего углубления вторичного иммунодефицита.

Терапия иммунной направленности, т. е. патогенетический подход, по-видимому, является наиболее естественным методом профилактики ВПГ-инфекции. Обоснованием такого подхода служит принципиальная возможность управлять формированием и уровнем напряженности приобретенного противогерпетического иммунитета [1]. Однако наличие самой принципиальной возможности не гарантирует успех. Достаточно часто назначение иммуномодуляторов и иммуностимулирующих средств с целью вторичной профилактики обострений ВПГ-инфекции может привести к совершенно противоположному результату.

Неудачи иммунокоррекции можно объяснить назначением препаратов без учета особенностей нарушений системы иммунитета, формирующихся в результате реактивации вирусной инфекции. Понимание этого сложилось в результате многолетних исследований особенностей иммунного реагирования на активацию ВПГ при различных по тяжести вариантах заболевания.

Иммунологические исследования включали определения интерферонового статуса (ИФС), отдельных составляющих T-клеточного звена (CD-4 и CD-8 – клетки, индекс цитотоксической активности естественных киллеров), а также цитокинового профиля (интерлейкины [ИЛ] -1, -2, -4, -6, -8, факторы некроза опухоли) и уровня специфических иммуноглобулинов к ВПГ. При изучении иммунограмм больных констатирована их неоднородность. Различия имели как количественные, так и качественные свойства.

Количественные варианты отличались глубиной нарушений иммунитета, в первую очередь системы интерферона и цитотоксичности естественных киллеров (ЕК). Было выделено два типа иммунной несостоятельности. При редких рецидивах она носила транзиторный характер. В случаях частых обострений имела свойства вторичного иммунодефицита со снижением уровня продукции интерферонов и индекса активности ЕК в 2 раза и более.

Качественные различия соответствовали механизмам формирования вторичного иммунодефицитного состояния. Их характеристики были связаны с медиаторами иммунитета — ИЛ и продуцирующими их клетками. При анализе иммунограмм более 1000 пациентов, страдающих часто рецидивирующим простым герпесом, в 55% случаев отмечено превалирование выработки ИЛ-6, в 35% — ИЛ-4 на фоне общего снижения уровня цитокинов и способности к индукции иммунокомпетентных клеток. В 10% иммунограмм выявлено выраженное снижение синтеза всех исследованных ИЛ и значительное понижение функциональной активности Т-хелперов.

Выявление указанных иммунологических различий позволило сделать заключение о неоднородности иммуногенеза рецидивов простого герпеса, выделив несколько его вариантов (см. таблицу).

Иммунологические особенности, свидетельствующие о разнообразии формирования противогерпетического ответа, наглядно подтверждают необходимость различных подходов к тактике ведения и выбору вторичной профилактики пациентов с ВПГ-инфекцией. Это обусловлено тем, что определенные иммунологические нарушения должны восстанавливаться соответствующими патогенетически обоснованными методами. На практике это означает, что иммуномодуляторы для вторичной профилактики простого герпеса не могут назначаться рутинно, а требуют обязательного тестирования цитокинового профиля для определения типа иммунопатогенеза заболевания. Положительных результатов в виде сокращения частоты обострений или их полного отсутствия можно ожидать только у пациентов с Т-клеточным типом иммунного ответа. Назначение иммунных средств при гуморальном типе обусловит главным образом нарастание продукции антител, что крайне опасно для возможного развития аутоиммунных процессов. При недифференцированном типе иммунопатогенеза клетки иммунной системы настолько истощены, что попытки их дополнительно нагрузить могут только усугубить имеющиеся дефекты. Таким образом, примерно у ½ пациентов, страдающих часто рецидивирующим течением простого герпеса, иммуномодуляторы противопоказаны и единственным подходом вторичной профилактики является назначение ациклических синтетических нуклеозидов в пролонгированном режиме (рис. 1).

Иначе обстоит ситуация с подходами к ведению пациентов с инфекцией, вызванной ЦМВ. ЦМВ-инфекция — широко распространенная инфекционная болезнь человека с различными механизмами передачи возбудителя. В большинстве случаев у иммунокомпетентных лиц инфекция протекает без клинических симптомов, в латентной форме. При иммуносупрессии, вызванной разными причинами, этот вирус вызывает генерализованные формы заболевания. Многообразие клинических проявлений заболевания обусловлено способностью ЦМВ инфицировать практически все клетки организма. Спектр поражений при цитомегалии достаточно обширен и постоянно расширяется. Из доказанного перечня заболеваний, где ЦМВ играет этиологическую роль, следует выделить внутриутробное инфицирование, пневмонии, серонегативный мононуклеоз, гепатит, болезни желудочно-кишечного тракта, урогенитальные заболевания и существенный риск онкогенеза.

В отличие от простого и опоясывающего герпесов патогенез различных форм ЦМВ еще недостаточно изучен. В большинстве случаев заболевание развивается в результате активации латентной инфекции на фоне выраженной иммуносупрессии, как и другие герпесвирусные поражения, ЦМВ является классическим иммунозависимым заболеванием. Однако в отличие от простого герпеса, где рецидивы могут возникать даже при незначительных сбоях в системе иммунитета, для реактивации ЦМВ требуются более глубокие дефекты иммунных механизмов. К группам риска реактивации латентного возбудителя относятся беременные, недоношенные дети, реципиенты крови и органов, онкологические и гематологические больные, больные СПИД и ВИЧ-инфицированные, пациенты с иммунодефицитами различной этиологии.

Существенной особенностью ЦМВ в отличие от α-герпесвирусов является также то, что персистенция его происходит в органах, богатых лимфоидными клетками, а не паравертебральных ганглиях ЦНС. Несмотря на то что лимфоциты являются «иммунными» клетками, они не инактивируют вирус, а наоборот, делают его недоступным для специфических циркулирующих антител и интерферона, что имеет существенное значение в патогенезе ЦМВ-процесса.

Сегодня можно говорить о том, что наиболее важную роль в патогенезе ЦМВ играет система клеточного иммунитета. Наиболее значительные изменения выявляются в субпопуляции хелперов/индукторов, уровень которых падает, но в то же время уровень супрессоров/киллеров увеличивается. Снижаются соотношения CD4/CD8, активность естественных киллеров. Одновременно нарушается регуляция иммунного ответа вследствие повреждения системы интерлейкинов [3].

На фоне депрессии иммунного ответа ЦМВ током крови разносится в различные органы и системы. Вирус обладает свойством эпителиотропности, поэтому адсорбируется на клеточных мембранах эпителия слюнных желез (преимущественно околоушных), а вирионы проникают в цитоплазму, индуцируя цитомегалический метаморфоз клеток, известный под названием «совиный глаз».

Особенности ведения пациентов с ЦМВ, как любой ГВИ, зависят от клинической ситуации (острое проявление или необходима вторичная профилактика обострений у пациентов групп риска). Данный тезис связан с тем, что достаточно часто эти два направления объединяют общим понятием «терапия», что нивелирует ценность того или иного метода лечения. Представляется целесообразным предложить алгоритм ведения пациентов с ЦМВ, который предусматривает различные клинические ситуации и подходы к ним (рис. 2).

В настоящее время все рекомендации по лечению и профилактике не имеют единого стандарта и в основном предусматривают стратегические терапевтические подходы. В целом подходы при лечении как острых состояний первичного генеза, так и связанных с реактивацией ЦМВ, базируются на назначении противовирусных средств и интерферонов. Применение препаратов интерферона более обосновано при лечении острых проявлений ЦМВ, чем нуклеозиды. Это связано с тем, что для эффективного действия нуклеозидов необходимо деление вируса. Если репликация уже произошла, они работать не будут. Интерфероны же действуют как универсальные противовирусные «киллеры»» на активные формы инфекции, инактивируя их. По нашему мнению [4], оптимальным подходом к лечению острых проявлений ЦМВ является сочетание ациклических синтетических нуклеозидов и рекомбинантных интерферонов.

Свидетельством эффективности терапии манифестных форм ЦМВ являются не только улучшение состояния больного, отчетливая положительная динамика по данным инструментальных методов исследования, но и снижение уровня вирусной нагрузки в клетках крови не менее чем в 1000 раз.

Гораздо сложнее обстоит вопрос с профилактикой ЦМВ. Анализ подходов позволяет говорить о трех основных тактических направлениях предотвращения повторной активации ЦМВ.

Долгое время большие надежды возлагались на вакцинацию, но несколько разработанных с этой целью вакцин оказались малоэффективны и не нашли широкого применения в практике.

В связи с этим основной зарубежный подход базируется на пролонгированном назначении валацикловира. Для профилактики ЦМВ взрослые и дети старше 12 лет принимают 2000 мг валацикловира 4 раза в день. Длительность курса составляет минимум 90 дней, но может быть увеличена по предписанию врача. Существенным недостатком данного подхода являются значительные ограничения по возрасту, а также во время беременности, т. е. именно тогда, когда риск реактивации крайне высок и достаточно часто требуется профилактика обострений ЦМВ.

В связи с этим нам представляется рациональным профилактическое направление, основанное на длительном применении интерферонов или курсовом назначении иммуномодуляторов.

Иммуномодуляторы представляют многочисленный класс препаратов. В терапевтических дозах они восстанавливают функции иммунной системы (эффективная иммунная защита). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета больного. Механизм и сила действия иммуномодуляторов зависят от их природы (микробные, тимические, цитокины, химические и растительные). Растительные иммуномодуляторы следует рассматривать как наиболее «мягкие» и физиологичные. Следует подчеркнуть, что они используются не только у нас в стране, но и за рубежом, где именуются «адаптогенами».

В связи с этим в аспекте профилактики ЦМВ представляет интерес препарат Панавир. Наиболее важным преимуществом Панавира является то, что он имеет природное происхождение. Препарат Панавир (Solanum tuberosum) относится к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов сложного строения. В его состав входят глюкоза, галактоза, рамноза, манноза, ксилоза, арабиноза и уроновые кислоты. Результаты исследования механизмов действия препарата показали, что он оказывает противовоспалительное, иммуномодулирующее, противовирусное и регенерирующее действие, а также формирует длительные защитные механизмы каскада иммунных взаимодействий.

Очень важным фактором, позволяющим рассматривать Панавир в терапии ЦМВ, является наличие в показаниях к его назначению данного вида инфекции. Более того, ряд показаний напрямую касается уязвимых состояний по возможности реактивации возбудителя, в частности ЦМВ-инфекции, в том числе у пациенток с привычным невынашиванием беременности, женщин с хронической вирусной инфекцией и интерферондефицитным состоянием на этапе подготовки к беременности.

Препарат Панавир при ЦМВ-инфекции назначают внутривенно. Терапия проводится по схеме Solanum tuberosum 0,004 мг/мл внутривенно 3 инъекции через 48 ч в течение 1-й недели и 2 инъекции с интервалом в 72 ч в течение 2-й недели.

Ранее, изучая препарат Панавир при ПГ, мы отмечали его высокую потенцию к индукции интерферонов и нормализации показателей клеточного звена иммунитета [5]. Однако сложные механизмы иммунного реагирования на реактивацию ВПГ с высокой вероятностью формирования недифференцированных типов иммуногенеза, требующих индивидуальной оценки иммунных нарушений, позволяют рекомендовать его применение в специализированных противовирусных центрах [1].

Вместе с тем при внедрении в повседневную практику доступных методов тестирования цитокинового статуса данный метод вторичной профилактики может стать наиболее перспективным при ПГ.

Принципиально иная ситуация складывается при ЦМВ, где в силу редких обострений инфекции формирование иммунного ответа идет по классическому для вирусов Т-клеточному типу. Это дает возможность профилактики обострений с использованием средств, повышающих выработку интерферонов и стабилизующих ключевые параметры клеточного иммунитета, в частности иммуномодуляторов.

В настоящее время накоплен определенный положительный опыт профилактического применения препарата Панавир у инфицированных пациентов, входящих в группу риска по возможной реактивации ЦМВ, что свидетельствует как об его эффективности, так и безопасности. В частности, в одном из исследований у 88 женщин с латентным течением ЦМВ проведена терапия Solanum tuberosum 0,004 мг внутривенно по схеме 3 инъекции через 48 ч в течение 1-й недели и 2 инъекции с интервалом 72 ч в течение 2-й недели. В результате при контрольных обследованиях наряду со стабилизацией показателей противовирусного иммунного реагирования было выявлено снижение выделения ЦМВ из биологических жидкостей в 4 раза, а в процессе динамического наблюдения отмечалось сохранение латентного состояния ЦМВ у 84% пациенток [3].

По результатам открытого рандомизированного сравнительного многоцентрового контролируемого клинического исследования, направленного на изучение возможности применения препарата Панавир у беременных с угрозой реактивации латентной ЦМВ, были также получены положительные результаты. Согласно отчету, препарат Панавир эффективен в профилактике при начавшейся угрозе обострений вирусных инфекций при беременности во II и III триместрах, а его применение является безопасным как для матери, так и для плода, и не сопровождается побочными эффектами и нежелательными явлениями [6].

Схожая с ЦМВ ситуация наблюдается и в случаях с вирусом Эпштейна—Барр, который, по некоторым эпидемиологическим оценкам, является наиболее частой «скрытой» инфекцией человека. Антитела к вирусу обнаруживают у 60% детей первых 2 лет жизни и 80—100% взрослых. Однако о хронической форме инфекции и ее проявлениях врачи осведомлены недостаточно. Вирус Эпштейна—Барр относится к герпес-вирусам человека 4-го типа. Это обусловлено тем, что в подавляющем большинстве случаев инфекция протекает латентно и не приводит к развитию хронических форм заболевания. Лишь при активации ГВИ вирус Эпштейна—Барр способен вызывать поражения головного мозга, а также участвовать в формировании некоторых видов опухолевых новообразований [7].

Большинство людей, зараженных вирусом, переносят болезнь практически без симптомов. Наиболее частым проявлением первичной инфекции является инфекционный мононуклеоз, который часто называют «болезнью поцелуев». Подобный термин появился в связи с тем, что передается вирус наиболее часто через слюну. Дальнейшая персистенция вируса происходит в лимфатических узлах. За счет персистенции в В-лимфоцитах вирус способен мигрировать в различные органы и ткани человеческого организма. Однако при сохранении латентного состояния возбудителя никакого негативного влияния на здоровье он не оказывает. Лишь в случаях существенного вторичного иммунодефицита вирус способен к активации, а инфекционный процесс приобретает свойства хронизации с развитием таких серьезных осложнений, как лимфопролиферативные злокачественные заболевания и рассеянный склероз. Обсуждается роль вируса Эпштейна—Барр в развитии аутоиммунных заболеваний, в частности красной волчанки.

Обнаружение в организме самого вируса или антител к нему не является поводом к постановке диагноза. Для определения степени активности процесса необходима оценка качественного и количественного состояния уровня иммуноглобулинов. Как и при ЦМВ, поводом к назначению терапии служит наличие IgМ, свидетельствующих об активности процесса. Специфической терапии вирусной инфекции нет. Основные рекомендации сводятся к назначению противовирусных средств.

С учетом тяжести последствий хронически активной инфекции в настоящее время наибольшее внимание уделяют вопросам профилактики реактивации возбудителя в уязвимых группах пациентов. Обобщение имеющихся данных позволяет выделить две категории пациентов, подверженных данному риску — это ВИЧ-инфицированные лица и пациенты после трансплантации на фоне длительной глюкокортикоидной терапии. Уязвимость этих больных к возможной повторной активации вируса Эпштейна—Барр с развитием хронической инфекции и тяжелых осложнений обусловливает тактику активного динамического клинико-лабораторного наблюдения пациентов и проведения вторичных профилактических мероприятий для предотвращения активизации вирусного агента [7].

В настоящее время единого консенсуса по данному вопросу нет. Однако, исходя из патогенеза вирусного процесса, наиболее рациональным и обоснованным представляется выбор растительных иммуномодуляторов, в частности препарата Панавир. В пользу индукторов интерферона растительного происхождения свидетельствует и тот факт, что для лечения последствий инфекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барр (в первую очередь злокачественных новообразований лимфопролиферативной природы), применяются массивные дозы рекомбинантных интерферонов. Следовательно, профилактика, способствующая поддержанию продукции собственного интерферона, наиболее физиологична для подавления активности вирусного процесса.

Таким образом, предложенный нами алгоритм, базирующийся на патогенезе вирусного процесса, может существенно помочь в практической работе врачей с данной категорией пациентов. Учитывая нормальный тип иммунного реагирования на реактивацию инфекций по Т-клеточному типу и характер нарушений иммунитета, лежащего в основе потери латентного состояния возбудителей, для вторичной профилактики ЦМВ-инфекции и вируса Эпштейна—Барр наиболее перспективным и патогенетически обоснованным представляется применение отечественного противовирусного и иммуномодулирующего препарата Панавир.

Сведения об авторах

Халдин А.А. — д.м.н., проф., главный научный сотрудник ГБУЗ Москвы «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия.

https://orcid.org/0000-0002-3835-1655

Насырова Э.И. — врач, Федеральное медико-биологическое агентство, Москва, Россия

Автор, ответственный за переписку: Халдин Алексей
Анатольевич — ГБУЗ Москвы «Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия.
e-mail: khaldinderma@yandex.ru

Corresponding author: Haldin Aleksej Anatolevich - Moscow Scientic and Practical Center of Dermatvenerology and Cosmetology. Moscow, Russia.
e-mail: khaldinderma@yandex.ru