Современные представления об этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении буллезного пемфигоида Левера

Буллезный пемфигоид (БП) — хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание кожи, характеризующееся появлением субэпидермальных пузырей в результате выработки IgG-аутоантител к компонентам полудесмосом (антигенам BP180 [BPAg2] и BP230 [BPAg1]).

БП встречается одинаково часто у женщин и мужчин. Болеют чаще пациенты в возрасте 50—70 лет, однако описаны случаи дебюта заболевания и в детском возрасте [1]. Есть сообщения об увеличении случаев заболевания БП в детском возрасте [2]. Заболеваемость Б.П. в странах Европы составляет от 0,7 до 1,3 на 100 тыс. человек в год [3]. В Российской Федерации заболеваемость в 2014 г. составила 1,1 случая на 100 тыс. взрослого населения, распространенность — 2,6 на 100 тыс. взрослого населения. Среди людей в возрасте старше 80 лет заболеваемость БП достигает 15—33 случая на 100 тыс. соответствующего населения в год [4].

При отсутствии лечения заболевание может сохраняться в течение месяцев или лет с периодами спонтанных ремиссий и обострений. Болезнь может завершиться смертельным исходом, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

IgG-аутоантитела, откладываясь на базальной мембране кожи пациентов с БП, активируют комплемент и медиаторы воспаления.

Активация системы комплемента играет важную роль в привлечении воспалительных клеток к базальной мембране, вследствие высвобождения протеаз, которые расщепляют десмосомальные белки и приводят к образованию пузырей. Эозинофилы обычно присутствуют в пузырях пациентов, что выявляется при гистологическом исследовании, хотя их присутствие не является абсолютным диагностическим критерием.

Однозначная роль антигенов в патогенезе БП не совсем ясна. BPAg1 (BP230) является цитоплазматическим белком, внутриклеточным компонентом десмосом; BPAg2 (BP180, тип ХVII коллаген) — трансмембранный коллагеновый белок с внеклеточным доменом [5, 6]. Эти антигены являются компонентами полудесмосом, представляющих собой комплексы адгезии, поддерживающие эпителиально-стромальное соединение в клетках многослойного плоского эпителия.

Сообщают, что сывороточные уровни аутоантител против BPAg2 коррелируют с активностью заболевания [7, 8]. Хотя BPAg2 был определен как основной антиген, связанный с БП, в 2005 г. были выявлены аутоантитела к альфа-6-интегрину и ламинину-5 — двум другим компонентам базальной мембраны у больных БП [9, 10].

Влияние цитокинов и хемокинов на патогенез пузырных дерматозов и БП в частности также было изучено в ряде исследований [11]. В коже пациентов с буллезным эпидермолизом были выявлены интерлейкин-16 — основной хемотаксический фактор, отвечающий за активацию СD4+ Т-хелперов в коже. Значительно более высокие уровни интерлейкина-16 были обнаружены в сыворотках крови и пузырей пациентов с БП игоидом по сравнению со здоровыми испытуемыми. Эти данные, основанные на изучении 39 пациентов с БП, позволили предположить роль интерлейкина-16 в развитии заболевания [12].

В другом исследовании приняли участие 27 пациентов с БП. В результате исследования сывороточных уровней монокинов, индуцированных γ-интерфероном (Th₁-тип хемокина), и сывороточных уровней CCL17 и CCL22 (Тһ₂-тип хемокина) было выявлено их значительное увеличение у пациентов с БП по сравнению со здоровыми испытуемыми [13].

Матриксные металлопротеиназы (ММП-2, ММП-9 и ММП-13) были также значительно увеличены в поврежденной коже при БП по сравнению со здоровой кожей. Эти данные также могут свидетельствовать о роли ММП в дебюте БП [14, 15].

Интересные данные были получены о развитии БП после применения адалимумаба для лечения псориаза, в связи с чем поднимается вопрос о том, могут ли биопрепараты играть определенную роль в индукции заболевания, или можно предположить ассоциацию БП с псориазом? [16]. Подобного рода ассоциация уже была доказана в результате генетических исследований и выявления единого мутантного гена у пациентов с эпидермолитическим ихтиозом и эритрокератодермией симметричной Готтрона. В результате выявления мутированного гена было доказано, что эритрокератодермия симметричная Готтрона является разновидностью эпидермолитического ихтиоза, а не самостоятельным заболеванием [17].

Описаны многочисленные случаи сочетания БП с паранеопластическими процессами (карцинома губы, злокачественные новообразования молочных желез и желудочно-кишечного тракта) [18, 19]. Интересно отметить, что выявление и удаление злокачественного новообразования вызывают регресс высыпаний БП.

Клиника типичных проявлений БП включает две фазы [20].

Предпузырная (небуллезная) фаза. Кожные проявления БП могут быть полиморфны. В данной фазе заболевания признаки и симптомы часто неспецифичны — от умеренного и сильного зуда до появления экзематозных и/или уртикарных высыпаний, которые могут сохраняться в течение нескольких недель или месяцев. Эти неспецифичные кожные симптомы могут оставаться в качестве единственных признаков заболевания.

Пузырная (буллезная) фаза характеризуется развитием пузырей на визуально здоровой или гиперемированной коже вместе с уртикарными или инфильтрированными узелками и бляшками. Эти пузыри напряженные, до 1—4 см в диаметре, содержат прозрачную серозную жидкость и могут сохраняться в течение нескольких дней, оставляя эрозированные или покрытые корками участки. Преимущественно поражаются сгибательные поверхности конечностей.

Диагноз БП выставляется на основании следующих данных.

Патогистологический анализ — забор материала проводят в краевой зоне пузыря. Диагноз основывается на обнаружении субэпидермальных пузырей, воспалительного инфильтрата из полиморфных клеток с преобладанием эозинофилов, тучных клеток и базофилов, которые особенно хорошо визуализируются на ранних стадиях заболевания. Кроме того, гистологическая картина бывает представлена эозинофильным и/или нейтрофильным спонгиозом.

Прямая иммунофлюоресценция — забор материала проводят со здоровой кожи, в непосредственной близости от высыпаний. Выявляются линейные скопления иммуноглобулинов класса G вдоль базальной мембраны.

Непрямая иммунофлюоресценция — исследованию подвергается сыворотка пациентов, выявляются циркулирующие IgG-аутоантитела, которые идентичны IgG, выявляемым со стороны эпидермиса на базальной мембране кожи.

Иммуноферментный анализ для определения циркулирующих IgG антител к BPAg1 или к BPAg2.

Иммуноблот, позволяющий выявлять циркулирующие IgG антитела к 180 или 230-kDa.

Как и при других аутоиммунных буллезных заболеваниях, целью терапии при БП являются:

— уменьшение образования пузырей;

— способствование заживлению эрозий;

— определение минимальной поддерживающей дозы препарата, необходимой для контроля заболевания.

Наиболее часто используемыми препаратами для терапии БП являются глюкокортикостероидные, противомикробные средства (тетрациклины, дапсон) и иммуносупрессоры (азатиоприн, метотрексат, микофенолата мофетил, циклофосфамид) [21, 22]. В последние 15 лет для лечения данного заболевания стали активно применять биологические препараты. Высокая эффективность ретуксимаба, а также его комбинация с внутривенными иммуноглобулинами были продемонстрированы в многочисленных исследованиях [23—26]. Для лечения БП были использованы и другие биологические препараты, так получены положительные результаты схемы лечения с одновременным использованием омализумаба и кортикостероидов. Эта схема позволила резко снизить дозу кортикостероидных гормонов и обеспечила стойкий эффект в более короткие сроки [27].

Большинство пациентов, страдающих БП, требуют лечения в течение 6—60 мес, после чего заболевание зачастую переходит в состояние длительной ремиссии. Часть пациентов вынуждены принимать терапию в течение многих лет.

Приводим собственное клиническое наблюдение.

Больная Д., 1951 г. р., поступила в кожное отделение Кировского областного клинического кожно-венерологического диспансера 23.05.07 с жалобами на распространенные высыпания, локализованные на коже шеи, туловища — преимущественно нижней половины живота и паховых складок, верхних (преимущественно) и нижних конечностей, сопровождающиеся выраженным зудом и болезненностью. Больна в течение 11 лет, когда впервые обратила внимание на появление розовых высыпаний на коже живота, которые в течение нескольких месяцев распространились на кожу пахово-бедренных складок, туловища, конечностей и шеи. Появление высыпаний связывает с длительным приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (индометацин, ибупрофен) по поводу беспокоивших в течение нескольких месяцев болей в межфаланговых суставах кистей. У ревматолога не лечилась. Наследственность не отягощена. Местно на кожу наносила мази, содержащие в своем составе пантенол — без эффекта. При распространении кожного процесса на конечности и туловище, появлении пузырей обратилась к дерматологу по месту жительства, госпитализирована в стационар. Из сопутствующих заболеваний — хронический панкреатит.

При поступлении состояние удовлетворительное. В легких везикулярное дыхание, тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений 82 удара в минуту, АД 130/95 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный, печень по краю реберной дуги. Симптом Пастернацкого отрицателен с обеих сторон, диурез в пределах возрастной нормы. Стул со склонностью к запорам.

Патологический кожный процесс распространенный, симметричный, островоспалительного характера. На кожных покровах шеи, туловища (преимущественно в области живота и паховых складок), сгибательной (преимущественно) поверхности верхних и нижних конечностей на гиперемированном основании определяются множественные пузыри с плотной покрышкой от 0,5 до 3 см в диаметре, заполненные серозной жидкостью (рис. 1).

Общий анализ крови от 25.05.07: гемоглобин 106 г/л; эритроциты 4,2·10¹²/л; цветовой показатель 0,92; лейкоциты 7,6·10⁹/л, палочкоядерные 41%, сегментоядерные 39%, эозинофилы 5%, лимфоциты 1,5·10⁹/л; моноциты 0,4·10⁹/л; СОЭ 15 мм/ч. Биохимический анализ крови: глюкоза 4,6 ммоль/л, аспартатаминотрансфераза 31,6 Ед/л, аланинаминотрансфераза 37,8 Ед/л, билирубин общий 6,0 ммоль/л, билирубин прямой 2,67 ммоль/л, холестерин общий 6,2 ммоль/л, триглицериды 0,96 ммоль/л, мочевина 8,4 ммоль/л, дисглобулинемия. Ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антитела к двухспиральной ДНК отрицательные.

Общий анализ мочи от 24.05.07: соломенно-желтая, мутная, реакция кислая, относительная плотность 1,011, сахар, белок не обнаружены, плоский эпителий 1—3 в поле зрения, лейкоциты 3—6 в поле зрения.

Гистологическое исследование биоптата кожи от 26.05.07: определяется субэпидермальная полость, признаки акантолиза отсутствуют. Выраженный инфильтрат в дерме, состоящий из эозинофилов, лимфоцитов, гистиоцитов.

В анализе кала яйца глистов не обнаружены.

В мазках-отпечатках с дна свежих эрозий акантолитические клетки Тцанка не обнаружены. На основании клинико-лабораторного обследования больной выставлен диагноз: «буллезный пемфигоид».

Лечение пациентке было назначено в соответствии со стандартом специализированной медицинской помощи. Проведена следующая терапия: преднизолон в дозе 60 мг/сут со снижением до поддерживающей дозы 10 мг/сут. В качестве заместительной и сопутствующей терапии, в том числе для профилактики побочных эффектов пациентка получала рабепразол, препараты калия, 10% глюконат кальция, капсулы, содержащие в своем составе витамины, А и Е, препарат, содержащий рутин и витамин С. Местное лечение: туширование эрозий раствором фукорцина, мазь, содержащая клобетазола дипропионат.

Продолжительность лечения в стационаре составила 3 нед. В ходе лечения прекратилось появление свежих пузырей, эрозии эпителизировались, на их месте образовались очаги вторичной гиперпигментации, исчез зуд (рис. 2).

Представленный обзор литературы демонстрирует современные возможности диагностики и лечения БП, практикуемые в других странах, и диктует необходимость обсуждения, внесения корректировок в стандарты оказания специализированной медицинской помощи пациентам с БП. С учетом возможностей современной медицины необходимо предоставлять пациентам не только высокоэффективное, но и максимально безопасное с точки зрения побочных эффектов лечение. Рассматривая тактику лечения пациентки, предложенную в данной статье, необходимо учесть, что, несмотря на полученный эффект, больная вынуждена принимать поддерживающую дозу преднизолона, что сопряжено с массой побочных эффектов. Возраст пациентки, наличие сопутствующей патологии диктуют необходимость рекомендации препаратов, сочетающих в себе оптимальное соотношение эффективность—безопасность. Однако федеральные клинические рекомендации в настоящее время не дают возможности применить оптимальные методы лечения. Дальнейшее изучение описанного заболевания и принятие решений по оптимизации терапии предоставят возможность оказания пациентам более эффективной, безопасной и современной медицинской помощи.

Сведения об авторах

М.Б. Дрождина — к.м.н., доц. каф. дерматовенерологии и косметологии Кировского ГМУ. https://orcid.org/0000-0002-7689-8350

С.В. Кошкин — д.м.н., проф., зав. каф. дерматовенерологии и косметологии Кировского ГМУ. https://orcid.org/0000-0002-6220-8304

А.О. Иутинская — врач II отделения стационара Кировского областного клинического кожно-венерологического диспансера. https://orcid.org/0000-0002-9852-6275

Обработка материала, написание текста — М.Б. Дрождина

Редактирование — С.В. Кошкин

Сбор материала — А.О. Иутинская

Collecting and interpreting the data — M.B. Drozhdina

Drafting the manuscript — S.V. Koshkin

Revising the manuscript — A.O. Iutinskaya

The authors declare no conflicts of interest.

Corresponding author: Drozhdina Marianna Borisovna — Kirov State Medical University. e-mail: drozhdina@yandex.ru