Современные возможности применения системных ретиноидов в дерматологической практике (обзор зарубежной литературы)

Действующим веществом изотретиноина является синтетическая 13-цис-ретиноевая кислота, являющаяся аналогом одной из форм витамина А. Изотретиноин при системном приеме оказывает противовоспалительный, противоугревой, дерматопротективный и противосеборейный эффекты. Использование ретиноидов дает возможность качественно и своевременно проводить терапию различных форм акне и розацеа, что способствует предотвращению образования рубцов и снижает эмоциональную нагрузку на пациента, повышает качество жизни. Тактика лечения и выбор препарата определяются тяжестью патологического процесса и характером его течения. Эффективность системного изотретиноина (СИ) в терапии акне хорошо документирована. В многоцентровых рандомизированных исследованиях, проведенных в Англии, Германии и других странах, показана эффективность СИ в терапии средних и тяжелых форм акне. Применение С.И. эффективно для большинства пациентов с тяжелой и резистентной к лечению розацеа. На сегодняшний день сохраняет актуальность вопрос оптимального режима дозирования и выбора схемы применения СИ при лечении акне и розацеа.

Ретинол или витамин А синтезируется организмом человека в небольших количествах, взаимодействует с микрофлорой и превращается в транс-ретиноевую кислоту. В организме витамин А участвует во многих процессах, играет важную роль в эмбриогенезе, формировании костей и зубов, замедляет процесс старения, поддерживает ночное зрение, повышает иммунитет, усиливает барьерную функцию слизистых оболочек. Витамин А эффективен при лечении различных заболеваний кожи, ускоряет процессы заживления кожи, стимулирует синтез коллагена, является антиоксидантом. Витамин А и его предшественник β-каротин защищают мембраны клеток от действия свободных радикалов, что предотвращает нейродегенеративные, сосудистые, глазные заболевания, стимулируют противораковый иммунитет. Витамин А также принимает участие в синтезе стероидных гормонов, сперматогенезе, является антагонистом тироксина. До 90% витамина А и его производных депонированы в печени.

Ретинол в организме синтезируется из двух источников: эфиров ретинола, поступающих из животных продуктов (яйца, мясо, молоко, сыр), и провитамина А, поступающего из растительных продуктов (α-, β- и γ-каротин и β-криптоксантин). Предшественники ретинола, поступающие через пищеварительный тракт, быстро метаболизируются ферментами ретинол- и ретинальдегид-дегидрогеназами до ретинальдегида и затем до политрансретиноевой кислоты (ПТРК). В крови весь ретинол находится в связанной форме с белком RBP4 (retinol binding protein 4) или рядом других [1], который является лигандом клеточного рецептора STRA6 [2, 3]. После связывания комплекса ретинол-RBP4 с STRA6 ретинол перехватывают различные высокоаффинные цитоплазменные белки (cellular retinol-binding proteins CRBP1 и CRBP2, cellular retinic acid binding proteins CRABP1 и CRABP2, FABP5) [4]. Известно, что транспортный цитоплазменный белок, перехвативший ретинол, определяет дальнейшую активность ретинола [5, 6]. Основная часть комплексов с ретинолом доставляется к ядерной мембране, где перехватывается рецепторами RAR (α-, β- или γ-изотипами ядерного рецептора) [6, 7]. Под действием ретинола активируются различные факторы транскрипции, ретинол разрушается белками цитохромов (CYP26A1), а рецептор RAR инактивируется (фосфорилируется) или деградирует в протеосомах [1].

Кроме 9-cis-РК, 13-cis-РК и других метаболитов ПТРК, существуют и другие структурно отличающиеся молекулы, использующие тот же сигнальный путь и получившие наименование «ретиноидов», часть из которых взаимодействуют не с RAR, а со структурно отличным от RAR рецептором RXR [8, 9], названных «рексиноидами». Примером являются полиненасыщенные омега-3 жирные кислоты — докозагексаеновая и арахидоновая [10, 11].

Рецепторы RAR и RXR относятся ко второму типу ядерных рецепторов, для которых характерно постоянное их присутствие в ядре в комплексе с белком-репрессором [12]. К этому же классу относятся стероидные и тиреоидные гормоны. Все ядерные рецепторы II типа при связывании с лигандом формируют димеры (обычно с RXR), которые уже взаимодействуют с ДНК [12]. Рецептор RXR может образовывать гомодимеры или димеры с другими молекулами (PPARs, LXRs, THRs, FXR и др.), способными активировать транскрипцию генов, что получило название «permissive — взаимодействие». Рецепторы RAR для активации транскрипции должны димеризоваться с RXR, за что получили название «non-permissive».

Как рецепторы стероидных гормонов, так и рецепторы ретинола, могут оказывать как геномный эффект, так и внегеномный. Показано, что RAR-α и γ находятся не только в ядре, но и на внутренней поверхности клеточной мембраны в липидных рафтах [13—15]. При низкой физиологической концентрации ретиноевой кислоты (РК) доминирует геномный эффект, при повышении концентрации появляются внегеномные эффекты. Показано, что ПТРК активирует MAPK, ERK, (PKB)/AKT, PI3K киназы и другие сигнальные пути [13].

В настоящее время синтезированы аналоги различных производных ретинола: ПТРК (третиноин), 13-cis-РК (изотретиноин) и 9-cis-РК (алитретиноин). Следующее поколение синтетических аналогов включает моноароматические структуры (этритинат, ацитритин), а также препараты 3-го поколения — полиароматические препараты (адапален, тазоротен, бехсаротен).

Синтетические аналоги РК исключительно широко используются в косметологии, их добавляют в кремы и мази для предотвращения старения кожи. Системные препараты РК эффективны при патологиях кератинизации кожи, но могут оказывать токсическое и тератогенное действие, что требует подбора терапевтической дозы и адекватной схемы применения. Основной эффект РК наблюдается при терапии акне, псориаза, предраковых состояний, немеланомных форм рака кожи [13]. Изотретиноин, cis-изомер РК, нормализует дифференцировку эпидермальных кератиноцитов, снижает секрецию кожного сала и воспаление, обеспечивая длительную ремиссию. РК является первой линией терапии при пустулезном псориазе и псориатической эритродермии.

В настоящее время изотретиноин разрешен для системной терапии тяжелых форм акне и розацеа; этретинат для терапии псориаза и ацитретин для тяжелых форм псориаза. Третиноина токоферилацетат рекомендован для терапии кожного лишая, макулярного амилоидоза и кожных язв [16]. При избыточном приеме аналогов РК симптомы напоминают гипервитаминоз, выражающийся в повышенной сухости кожи и выпадении волос (из-за снижения синтеза кожного сала), конъюнктивита (из-за снижения синтеза слезной жидкости). При приеме РК у части больных наблюдают так называемый синдром ретиноевой кислоты (RAS), выражающийся в появлении одышки, повышении температуры, легочных проблемах, купируемых кортикостероидами. При назначении РК необходимо выявлять потенциальных RAS пациентов. Показано, что группой риска являются пациенты с высоким уровнем лейкоцитов крови [17]. В целом ретиноиды используются в дерматологии более 15 лет без значительных побочных эффектов [18]. Из-за высокой биологической активности ретиноидов не рекомендуется планирование беременности на фоне повышенной концентрации РК, поскольку РК участвует в регуляции дифференцировки клеток плода. Время выведения ретиноидов зависит от липофильности синтетических препаратов. Так, этретинат регистрируют в крови спустя 2—3 года после окончания терапии, что связано с его депонированием и высвобождением из жировых клеток [19]. Уровень Р.К. в крови после терапии изотретиноином или ацетритином возвращается к норме спустя 2 нед после окончания лечения.

СИ отличается от других аналогов РК своей исключительной способностью подавлять секрецию кожного сала [20, 21]. Причиной такого различия является отсутствие связывания изотретиноина с цитоплазменными рецепторами CRBP1 и CRBP2, что приводит к его накоплению в ядре, а не в цитоплазме [5, 22]. Неизвестно, связывается ли изотретиноин с RBP4 и как попадает в клетки. Поскольку показано, что терапия СИ не приводит к изменению уровня RBP4 в крови, можно предположить, что изотретиноин доставляется другим белком-переносчиком [23]. При избытке изотретиноина в ядре активируются механизмы, приводящие к репрессии генов, чем объясняется терапевтический эффект СИ.

СИ является «золотым стандартом» терапии тяжелых форм акне [24, 25]. Последние клинические исследования по СИ посвящены изучению влияния препарата на различные показатели безопасности терапии. Разрабатываются топические формы изотретиноина [26, 27]. СИ влияет на ряд биохимических параметров. Так, T. Sarkar и соавт. [28] показали на 60 пациентах повышение липидов крови (триглицериды — до 500—600 мг/дл, холестерин — до 250—300 мг/дл) у 25% больных после терапии СИ. В работе M. Kamal и M. Polat [29] влияния СИ на уровень витамина B₁₂, фолата и печеночных ферментов не выявлено. По данным H. Ahmad [24], печеночные ферменты могут повышаться. G. Faghihi и соавт. [30] провели исследование на 60 больных акне средней и тяжелой формы по оценке эффективности стандартной (0,5 мг/кг/cут) и низкодозовой (0,25 мг/кг/сут) терапии СИ в течение 6 мес. Клинических различий между группами не выявили. В низкодозовой группе наблюдали меньше побочных эффектов (сухость слизистой носа у 17% больных, сухость губ — у всех) по сравнению со стандартной терапией (дополнительно наблюдали выпадение волос), что позволяет рекомендовать низкодозовую терапию. Дополнительного снижения побочных эффектов при применении СИ можно достичь при использовании сочетанной терапии. При 6-месячной терапии СИ в дозе 0,5—1 мг/кг/сут 27 больных с папулопустулезной и узловато-кистозной формами акне 2 раза в день использовали крем, содержащий омега-церамиды (8%), никотинамид (5%) и гидрофильные сахара (группа А). В группе контроля (группа Б) использовали плацебо-крем. В группе, А по сравнению с группой Б наблюдали снижение сухости, жжения и покраснения кожи, что влечет за собой повышение комплаентности терапии [31]. Проводятся исследования по разработке поддерживающей терапии после С.И. Одним из предложений является гель, в состав которого входят капсулированный в крахмальные наночастицы ретинол и стабилизированная форма ретинола гидроксипиноколона ретиноат. В данном исследовании 40 больным акне после терапии СИ до достижения ремиссии назначали топический препарат 2 раза в день на протяжении 12 мес. У 85% больных в течение года отсутствовали обострения, что авторы [32] сочли эффективной поддерживающей терапией.

В работе V. Mysore и соавт. [33] проведена ревизия ранних рекомендаций, в которых косметические процедуры (обработка кожи воском, дермабразия, химический пилинг, лазерная коррекция и т. д.) рекомендуется проводить не ранее, чем через 6 мес после С.И. На основе анализа клинических исследований авторы считают, что выполнение таких процедур безопасно для пациентов с одновременной или недавней терапией СИ.

СИ также применяется для терапии розацеа. Розацеа относится к хроническим воспалительным заболевания кожи лица с психосоциальным фактором. СИ рекомендован для терапии случаев розацеа, трудно поддающихся лечению стандартными препаратами.

Так, E. Sbidian и соавт. [34] в мультицентровом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом испытании на 156 пациентах сравнили эффективность СИ (0,25 мг/кг/сут) с плацебо для терапии сложных случаев папулопустулезной розацеа. Первичным критерием эффективности 4-месячного лечения было уменьшение числа папул/пустул на 90% по сравнению с исходным уровнем. Вторичным критерием была оценка качества жизни больных по шкале Skindex. Критерий эффективности после терапии СИ был достигнут у 57,4% по сравнению с 10,4% в группе плацебо. Показатели Skindex были значительно больше для СИ. В клинических рекомендациях глобального консенсуса розацеа (ROSCO) СИ представлен как препарат первой линии для лечения тяжелых форм папулопустулезного и фиматозного субтипов розацеа [35].

Эффективность CИ показана при очаговой алопеции, генитальных папилломах, плоских бородавках, болезни Кирле и других дерматологических заболеваниях [36—39].

Еще одно интересное исследование проведено J. Amory и соавт. [40]: СИ использовали для терапии мужского бесплодия, вызванного олигоастенозооспермией. В пилотном исследовании оценивали эффект терапии СИ на показатели спермы у 19 бесплодных мужчин с олигоастенозооспермией. Мужчины в возрасте от 21 года до 60 лет с бесплодием (более 12 мес) получали СИ по 40 мг/сут в течение 20 нед. В результате терапии достоверно увеличилось количество сперматозоидов, но не изменялась их подвижность. Тем не менее за время исследования зарегистрировано 6 беременностей (три спонтанных и три интрацитоплазматических введения спермы) и 5 родов.

Известен дозозависимый эффект уменьшения продукции кожного сала при применении изотретиноина. В большинстве исследований показано, что больным акне для достижения оптимального ответа на лечение и минимизации риска рецидивов необходимо назначать более высокие дозы изотретиноина и достигать более высокую кумулятивную дозу. Оптимальный режим дозирования при лечении тяжелых форм акне обычно составляет 0,5—1,0 мг/кг/сут. Курсовая доза изотретиноина должна составлять от 120 до 150 мг/кг [41]. СИ является эффективным и безопасным методом терапии и соответствует требованиям современных принципов лечения резистентных субтипов розацеа. Данные свидетельствуют о том, что применение изотретиноина в низких дозах (0,3 мг/кг) ежедневно — это эффективный и хорошо переносимый метод лечения, который в отдельных случаях может служить альтернативой терапии резистентных форм.

Для получения длительной ремиссии при лечении розацеа, в отличие от акне, требуется постоянное применение СИ. В нескольких исследованиях предлагают непрерывное применение СИ в минимальной дозе [42]. Опубликованы результаты нескольких исследований, в которых показана высокая эффективность СИ при лечении фиматоидной формы розацеа [43].

В процессе терапии СИ следует контролировать лабораторные параметры — главным образом, показатели функции печени и липидограмму. Тератогенный эффект СИ и риск эмбриопатии, ассоциированной с приемом производных РК, — хорошо известные неблагоприятные последствия терапии ретиноидами. В связи с этим стоит принять во внимание программу управления риском iPLEDGE, утвержденную FDA (США), с целью предотвращения случаев приема изотретиноина во время беременности [44—47].

Одной из тенденций современной фармакологии является не столько получение новых биологических активных молекул или их модификаций, сколько создание новых фармакологических форм, способствующих увеличению биодоступности препарата. На фармацевтическом рынке появляются также и новые лекарственные формы изотретиноина, отвечающие данной задаче. В частности, в России последние несколько лет доступен изотретиноин, произведенный по технологии LIDOSE (Акнекутан). Технология LIDOSE повышает биодоступность препарата на 20% за счет увеличения растворенной фракции изотретиноина на 13,5%. Это позволяет снизить суточные и курсовые дозы изотретиноина LIDOSE на 20%: рекомендованный диапазон суточных доз CИ, произведенного по технологии LIDOSE, составляет 0,4—0,8 мг/кг, курсовых доз — 100—120 мг/кг. Уменьшение разовой и курсовой дозировки изотретиноина на 20% с полным сохранением терапевтической эффективности обусловливает уменьшение числа побочных эффектов [48, 49]. Изотретиноин плохо растворим в воде, поэтому всасывание препарата происходит лучше при его приеме с пищей. В состав лекарственной формы изотретиноина LIDOSE входят липидные компоненты, которые устраняют эту зависимость, благодаря чему комплаентность пациентов терапии изотретиноином LIDOSE значительно выше, чем при использовании традиционной лекарственной формы препарата.

СИ широко применяется в дерматологической и косметологической практике при лечении целого ряда дерматологических заболеваний. Применение С.И. в терапии акне и розацеа с тяжелым резистентным течением является эффективным и безопасным и соответствует требованиям современных принципов лечения. В международных рекомендациях по лечению акне и розацеа СИ предложен как препарат первой линии терапии. Появление на фармацевтическом рынке РФ новых препаратов СИ, обладающих более высокой биодоступностью, позволяет повысить эффективность лечения и снизить риски появления побочных дозозависимых эффектов.

Сведения об авторах

Е.В. Матушевская — проф. каф. дерматовенерологии и косметологии, ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства»

https://orcid.org/0000-0003-4583-0617

Е.В. Свирщевская — ст.н.с. отд. клеточных взаимодействий, Институт биоорганической химии РАН

https://orcid.org/0000-0002-5647-9298

Автор, ответственный за переписку: Матушевская Елена
Владиславовна — ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства». e-mail: matushevskaya@mail.ru

Corresponding author: Matushevskaya Elena Vladislavovna —
Institute of post-diploma education, Moscow, Russia.
e-mail: matushevskaya@mail.ru