В настоящее время результатами исследований подтверждена роль иммунных механизмов как наиболее значимых в патогенезе ряда хронических дерматозов, в том числе атопического дерматита (АтД) — генетически обусловленного заболевания, находящегося под активным влиянием различных эндогенных и экзогенных факторов окружающей среды. Как известно, в формировании иммунопатологических процессов значимыми являются различного рода факторы окружающей среды (экологические, социальные и т. д.), дисметаболические процессы, инфекционные, глистно-протозойные агенты и т. д.

По данным ВОЗ [1], за последние десятилетия возрастает число больных с различными клиническими формами аллергии, с наиболее распространенными кожными проявлениями и в первую очередь АтД. Заболеваемость АтД за последние 16 лет возросла в 2,1 раза. Распространенность АтД среди детского населения составляет до 20%, среди взрослых — 1–3%. У 60—70% детей АтД начинается с первых месяцев жизни и продолжается на протяжении многих лет. Хроническое стадийное течение дерматоза, выраженный зуд, сопровождающий заболевание, оказывают неблагоприятное влияние на эмоционально-психическое и физическое развитие детей. Доказанное влияние наследственной предрасположенности к развитию аллергодерматозов предполагает опасность дальнейшего увеличения числа больных.

Значительные трудности испытывают дерматологи, педиатры, аллергологи при назначении терапии больным аллергодерматозами, нередко получая лишь временное улучшение процесса. Лечение АтД должно быть строго индивидуализировано с учетом длительности заболевания, фазы рецидива, степени активности процесса и его клинической формы, конституциональных особенностей больного, коморбидных патологических состояний, наличия осложнений.

Лечение АтД практически всегда является комплексным, и одно из ведущих мест в нем занимает местная терапия. На всех этапах комплексной терапии больных АтД необходимо учитывать не только местное воздействие средств наружной терапии, но и их резорбтивный эффект. Современные методы терапии больных АтД направлены на подавление воспалительной реакции в коже, обусловленной характерными для АтД нарушениями Т-клеточного иммунитета и продукции цитокинов. Своевременное рациональное назначение топических глюкокортикостероидов (ГКС) является значимым моментом в купировании кожных проявлений аллергии и трансформации острой формы заболевания в хроническую. Однако не стоит забывать о явлении «стероидофобии», что связано с возникновением побочных эффектов от неправильного применения топических ГКС. Для эффективной топической терапии АтД рекомендуется максимально сократить срок назначения ГКС и при этом удлинить период ремиссии, что возможно при назначении современного эффективного и безопасного препарата для наружного применения. Таким важным классом препаратов являются топические ингибиторы кальциневрина, нестероидные клеточно-селективные ингибиторы. С. Рейтамо и соавт. [2] показали, что эффективность такролимуса сопоставима с действенностью топических кортикостероидов III класса активности.

Иммунотерапия представляет разнообразные способы воздействия на иммунную систему с целью прекращения патологического процесса. К препаратам клинической иммунологии относят иммунодепрессанты. Это средства, подавляющие иммунный ответ, в том числе лекарственные препараты, различные агенты биологической или химической природы, угнетающие иммунные процессы. Значимым достижением в процессе совершенствования иммунодепрессантов стало создание препарата циклоспорин А. Далее из Streptomyces inflatum было выделено вещество FK506 с иной структурой, но очень похожим механизмом действия. Попав в клетку, FK506 связывается со своим рецептором — белком FKВР — и возникает сродство к кальциневрину. В результате сложных биохимических процессов формируется активный димер — транскрипционный фактор, способный взаимодействовать с ДНК регуляторных участков гена ИЛ-2 и ряда других цитокинов. При связывании комплекса иммунофиллина и FK506 с кальциневрином последний утрачивает способность активироваться и дефосфорилировать NF-AT_c (субъединица транскрипционного фактора), что приводит к блокаде всей дальнейшей цепи процессов, включая экспрессию гена ИЛ-2. Таким образом, FK506 блокирует активацию Т-лимфоцитов и выработку ИЛ-2, что предполагает использование препарата в терапии аутоиммунной патологии [3—5, 8—10]. В экспериментах in vitro фактор подавлял пролиферацию Т-лимфоцитов, синтез провоспалительных цитокинов интерлейкинов 2, 3, интерферона-гамма [4].

Разработка топических ингибиторов кальциневрина (ТИК) началась после доказанного положительного противовоспалительного эффекта системного препарата циклоспорин, А — высокоактивного ингибитора Т-клеток — при лечении экзематизированных дерматитов и псориаза в конце 90-х годов XX века [1]. На основе FK-506 разработаны топические препараты — такролимус и пимекролимус.

Такролимус является макролидным лактоном, выделенным из Streptomyces tsukubaensis [9]. Такролимус ингибирует ряд ключевых клеток, участвующих в развитии АтД — Т-клетки, клетки Лангерганса, тучные клетки, кератиноциты, отличается избирательным иммуномодулирующим действием и выраженной противовоспалительной активностью, сопоставимой с действием глюкокортикостероидов средней силы [2, 6, 10].

Иммунотропный эффект такролимуса обусловлен его воздействием на пути сигнальной трансдукции и ингибированием транскрипции генов. По сути, такролимус является пролекарством, вызывая ингибирование транскрипции генов и в результате пониженный Т-клеточный ответ на антигены [10]. Такролимус обладает широким спектром иммунотропного действия при различных заболеваниях кожи за счет связывания с поверхностными клеточными глюкокортикоидными рецепторами и ингибирования адгезии тучных клеток, супрессии высвобождения медиаторов воспаления из тучных клеток и базофилов, снижения экспрессии молекулы межклеточной адгезии ICAM-1 и Е-селектина, а также угнетения экспрессии рецептора ИЛ-8 и высокоаффинного поверхностного рецептора для иммуноглобулина Е на клетках Лангерганса [11].

Несмотря на относительно большую молекулярную массу (822 Д), показатель абсорбции такролимуса при его нанесении на неповрежденную кожу составляет 3,1; 4,9 и 6,8 нг/см²/ч для мази с концентрацией активного вещества 0,03, 0,1 и 0,3% соответственно [7]. Следует отметить, что абсорбция такролимуса не зависит от окклюзии и значительно выше при его нанесении на поврежденную кожу — 40 нг/см²/ч. Таким образом, в процессе местной терапии кожа пациента по мере его выздоровления будет абсорбировать все меньшее количество такролимуса. Такая способность к саморегуляции — явное преимущество такролимуса, поскольку снижает риск развития нежелательных реакций во время курса лечения [12].

АтД средней и тяжелой степени является основным показанием для применения такролимуса в дерматологии. Клиническая эффективность препарата продемонстрирована в ходе значительного числа клинических испытаний и широкого клинического применения. Также при длительном применении (до 4 лет) показаны высокий уровень безопасности и высокая клиническая эффективность такролимуса, в частности, при АтД без риска развития атрофии кожи и других побочных эффектов [13].

Эффективность и безопасность такролимуса доказана многими рандомизированными контролируемыми клиническими испытаниями [13—17]. Результаты ряда фармакокинетических исследований такролимуса у детей и взрослых свидетельствуют о его минимальной абсорбции в системный кровоток, отсутствии влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. При длительном применении в терапии взрослых пациентов сроком до 1 года не отмечено кумуляции такролимуса в коже и сыворотке крови, влияния на содержание церамидов в роговом слое, атрофогенного эффекта [15]. Применение мази такролимуса (0,1 и 0,03%) в течение 12 нед терапии привело к достоверно выраженному улучшению клинических симптомов заболевания у 351 ребенка 2—15 лет с АтД средней и тяжелой степени: улучшение наблюдалось по окончании лечения у 72,6% больных, применявших 0,03% мазь такролимуса, у 78% пациентов, в лечении которых использована 0,1% мазь такролимуса, по сравнению с 26,7% пациентов в группе плацебо [15]. Результаты сравнительного исследования эффективности и безопасности длительного применения такролимуса у 568 взрослых больных показали выраженный регресс симптомов АтД через 6 нед терапии в 85% случаев, через 26 и 52 нед — в 91% случаев, при этом сохранялась высокая эффективность препарата на протяжении 2 лет наблюдения [14].

Были проведены сравнительные исследования эффективности и безопасности такролимуса и пимекролимуса у детей и взрослых, страдающих АтД [15]. В рандомизированных испытаниях, проведенных двойным слепым методом, приняли участие 1065 больных АтД различной степени тяжести, которые использовали 0,1% (взрослые) и 0,03% (дети) мазь такролимуса в сравнении с 1% кремом пимекролимуса 2 раза в сутки на протяжении не более чем 6 нед. Лечение такролимусом обеспечивало более выраженное снижение индекса EASI, чем терапия пимекролимусом, во всех группах с достоверными различиями для взрослых и детей со среднетяжелым и тяжелым АтД. Клиническая эффективность (исчезновение или почти полное исчезновение проявлений дерматоза) отмечена у 45,7% взрослых, применявших мазь такролимуса, по сравнению с 27,1% больных, использовавших крем пимекролимуса (p<0,001); статистически значимое преимущество такролимуса выявлено и у детей с АтД средне-тяжелого и тяжелого течения (32,4% по сравнению с 17,7%; p<0,01).

Одним из значимых свойств топических ингибиторов кальциневрина является противозудный эффект, позволяющий предотвратить расчесы кожи или минимизировать этот процесс, который в свою очередь приводит к усилению воспаления, вторичному инфицированию кожи и прогрессированию тяжести АтД. Взрослые больные АтД отмечали уменьшение выраженности зуда в группе такролимуса на 3-й день от начала лечения [19].

Ингибиторы кальциневрина в топической форме особо значимы в терапии АтД с локализацией в периорбитальной области, где абсорбция топических ГКС наиболее высока и есть опасность повышения внутриглазного давления при длительной терапии. Исследователями показана колонизация кожи Staphylococcus aureus у 80—100% больных АтД, кроме того, обнаружено достоверное снижение степени колонизации St. aureus назначением препарата такролимус уже в 1-ю неделю терапии [20]. Отмечено, что такролимус оказывает противогрибковый эффект в отношении Malassezia furfur [6, 20—22].

Кратковременная терапия 0,1% мазью такролимуса (в течение 3 нед), по данным SCORAD и иммуногистохимических исследований [23], улучшает клиническое течение и уменьшает экспрессию Toll-like рецепторов (TLR) в коже, которая может ингибировать антимикробный потенциал TLR-2 в очагах АтД.

Дискуссия по вопросу увеличения риска малигнизации в результате системного, а возможно, и топического применения ингибиторов кальциневрина завершилась. Независимые американские и европейские эксперты, специализирующиеся в области дерматологии, эпидемиологии, онкологии (посттрансплантационная и детская), доказали отсутствие связи между применением такролимуса и повышением риска развития опухоли [23, 24].

В зарубежных клинических рекомендациях [25] указаны возможные варианты комбинированного применения топических ГКС (ТГКС) и ТИК как последовательно, так и сочетанно для наружной терапии АтД. Имеется ряд сравнительных испытаний [26] по эффективности комбинации ТИК и ТГКС, в которых препараты использовались последовательно или параллельно. Одновременное применение 0,1% мази такролимуса с мазью дексаметазона позволило достигнуть лучшего эффекта по сравнению с таковым при монотерапии такролимусом или при сочетании 0,1% крема клокортолона и 0,1% мази такролимуса [27, 28]. Однако J. Spergel и соавт. [29] провели 2-недельное исследование сравнительной эффективности терапии 0,05% крема флутиказона пропионата в сочетании с пимекролимусом и только ТГКС при обострениях АтД. Авторы не выявили преимуществ от дополнительного введения пимекролимуса в схему лечения, что может быть связано с коротким курсом терапии и меньшей эффективностью препарата, чем у такролимуса.

Такролимус — единственный топический препарат из группы ТИК, рекомендованный в РФ для поддерживающей терапии [1]. При проведении проактивной терапии 0,03% такролимусом у 257 (54%) детей в течение 12 мес не было отмечено обострений, требующих лечения, против 29,6% при назначении плацебо. Результат поддерживающей терапии с высокодостоверным (р<0,001) увеличением срока ремиссии и уменьшением числа обострений позволил авторам обосновать новый подход к проактивной поддерживающей терапии АтД в период ремиссии. Такролимус назначался на участки кожи с предыдущим воспалением 2 раза в неделю в течение длительного времени. Проактивная терапия с использованием мази такролимуса 2 раза в неделю снижает вероятность обострения заболевания. При использовании проактивной терапии с применением такролимуса увеличивается количество пациентов в стадии ремиссии (56,9% против 29,6%; p<0,001), увеличивается длительность ремиссии (142 дня против 15 дней; p<0,001), сокращаются сроки лечения обострений (12,4 дня против 31,5 дня; p<0,001) [30]. Такролимус при использовании 2 раза в неделю у больных АтД удлиняет период ремиссии в 9 раз у взрослых пациентов и в 6 раз у детей [31] (см. рисунок).

Есть данные о снижении количества обострений АтД при длительном применении такролимуса. Исследование проводилось на протяжении 2 лет в 19 медицинских центрах США. В нем участвовали 206 пациентов в возрасте от 2 до 15 лет. Основной целью исследования была возможность оценить эффективность и безопасность интермиттирующего назначения такролимуса для уменьшения и предотвращения рецидивов АтД. На основании полученных данных сделан вывод, что длительное прерывистое (3 раза в неделю) назначение мази такролимуса детям, страдающим АтД средней и тяжелой степени, является новым способом контроля течения этого заболевания. Длительные наблюдения за более чем 5000 детей показали, что такролимус эффективен, абсолютно безопасен и имеет минимальную системную абсорбцию [32].

Весьма широк спектр применения мази такролимуса при хронических дерматозах, что доказано результатами работ отечественных и зарубежных дерматологов. Иммунотропный препарат такролимус высокоэффективен и безопасен, по силе действия сравним с сильными ТГКС. Клиническая эффективность препарата была доказана в процессе курсовой и поддерживающей терапии с увеличением периода ремиссии. Разноплановый иммунотропный эффект такролимуса предполагает его топическое применение при различных дерматозах. Зарубежные дерматологи [33, 34] эффективно назначали такролимус в терапии не только АтД и других аллергодерматозов, но и в топической терапии аутоиммунных заболеваний — различных клинических форм псориаза.

E. Martin и соавт. [35] применили мазь такролимуса (0,03 и 0,1%) в топической терапии псориаза кожи лица, складок и туловища. О.Ю. Олисова и соавт. [36] изучили характер и степень местного применения 0,1% мази такролимуса на динамику морфофункциональных изменений в коже у больных с ограниченными формами псориаза посредством неинвазивных методов диагностики. В результате наблюдения 30 больных псориазом авторы отметили восстановление нормальной морфологической структуры кожи, клиническую эффективность и увеличение ремиссии на 1,8 мес.

О.Ю. Олисова, Н.Г. Кочергин и соавт. [37] применили 0,1% мазь такролимуса в монотерапии больных АтД, ограниченными формами псориаза, себорейным дерматитом, и в комбинированной терапии витилиго и розацеа. Авторы отметили эффект от терапии всех заболеваний при хорошей переносимости такролимуса, повышение качества жизни больных.

Н.Н. Потекаев и соавт. [38] выявили достоверное снижение активности склеродермии у пациентов с ограниченными формами и полную ремиссию с эритематозной стадией формирования бляшек в результате наружного применения 0,1% мази такролимуса.

Клинически эффективно и безопасно было применение такролимуса в терапии проявлений красного плоского лишая на коже и слизистых оболочках, витилиго, как альтернативный вариант терапии стойкой кожной формы эритематоза, очаговой алопеции, розацеа, лимфомы кожи и саркоидоза, других дерматозов [39—46].

В общих рекомендациях по назначению ТИК [1] указан способ применения такролимуса: взрослым 0,03 и 0,1% мазь, а детям в возрасте от 2 лет и старше — 0,03% мазь наносить тонким слоем на пораженную поверхность 2 раза в сутки; при улучшении состояния кожи возможно уменьшение частоты нанесения 0,1% мази или переход к 0,03% мази; при рецидиве симптомов заболевания следует возобновить лечение такролимусом в виде 0,1% мази 2 раза в сутки.

Рекомендовано назначение такролимуса для поддерживающей терапии АтД (средней и тяжелой формы) 2 раза в неделю, с нанесением на наиболее подверженные рецидивам участки кожи, у пациентов с обострениями свыше четырех эпизодов в год с целью предупреждения новых обострений и продления периода ремиссии. Данная терапия показана только тем пациентам, у которых ранее лечение такролимусом привело к полному или почти полному разрешению кожного процесса при применении препарата по схеме 2 раза в день продолжительностью не более 6 нед. Данных по аналогичному использованию пимекролимуса нет.

Через 12 мес поддерживающей терапии необходимо оценить динамику клинических проявлений и решить вопрос о целесообразности продолжения использования такролимуса.

В литературе описано небольшое количество исследований, в которых оценивалась эффективность мази такролимуса у больных с перианальными проявлениями болезни Крона (БК). S. Rice и соавт. [47] проводили рандомизированное исследование по оценке эффективности 0,1% мази такролимуса при перианальных поражениях БК. В исследование были включены мужчины и женщины от 18 до 66 лет с диагнозом БК, подтвержденным клиническими, рентгенологическими, эндоскопическими методами. На момент исследования пациенты получали терапию препаратами группы 5-АСК, перорально стероиды, метотрексат, имуран, антибиотики, биологическую терапию. В исследование были включены 19 пациентов, которые были распределены в две группы. У больных 1-й группы перианальные поражения были в виде свищей, 2-й — язвы и трещины. Длительность лечения составляла 12 нед. Оценивали болевой синдром, глубину трещин и качество жизни пациентов по опроснику IBDQ. Из 12 пациентов 1-й группы 6 получали местную терапию такролимусом, а 6 — плацебо. Из 7 пациентов 2-й группы 4 получали мазь такролимуса, а 3 — плацебо. В 1-й группе к концу исследования из больных, получавших такролимус, лишь у 1 пациента была ремиссия БК, еще у 1 наблюдалось клиническое улучшение. Во 2-й группе при местном использовании мази такролимуса отмечалось исчезновение болевого синдрома, уменьшение глубины и площади поражения, улучшение качества жизни у 3 из 4 пациентов. Таким образом, по результатам данного исследования, можно предположить, что использование мази такролимуса является эффективной терапией при таких перианальных поражениях БК, как трещины и язвы.

У 44% больных БК отмечаются кожные проявления; они существенно влияют на качество жизни пациентов. Выделяют три наиболее часто встречающихся кожных проявления БК: перианальные поражения с развитием трещин и свищей, перистомальная гангренозная пиодермия и гранулематозный хейлит [48]. Гранулематозный хейлит характеризуется медленно развивающимся отеком одной или обеих губ, чаще поражается верхняя губа. В процесс могут вовлекаться и другие участки лица, десны. Губы приобретают тестоватую консистенцию, края их выворачиваются и выпячиваются, при надавливании на них ямки не остается. На поверхности появляются чешуйки, трещины. Эти поражения являются ранними внекишечными проявлениями Б.К. Таким образом, гранулематозный хейлит может совпадать или предшествовать началу БК [48]. Перистомальная гангренозная пиодермия проявляется болезненными эритематозными пятнами или узелками, пустулами или везикулами с последующим формированием язвенных дефектов в перистомальной области [48]. В связи с этим S. Rice и соавт. [47] исследовали эффективность мази такролимуса при различных кожных проявлениях Б.К. Это было открытое исследование, в котором участвовали 20 пациентов с кожными проявлениями БК. У 9 (45%) из них отмечались перианальные поражения, у 5 (25%) — гранулематозный хейлит, у 2 (10%) — гангренозная пиодермия и у 1 (5%) — перистомальная гангренозная пиодермия. У 3 (15%) больных имелись перианальные поражения в сочетании с перистомальной гангренозной пиодермией. Возраст пациентов составлял от 12 до 66 лет, среди участников было 12 мужчин и 8 женщин. В течение 12 нед пациенты использовали 0,1% мазь такролимуса ежедневно. Через 12 нед оценивали эффективность проводимой терапии. В общей сложности терапию проводили в течение 12 мес. Оценку выполняли по индексу активности БК (ИАБК). Также оценивали побочные реакции от терапии. Из 20 пациентов у 17 (85%) в течение 12 нед лечения отмечалось улучшение состояния по 4 пунктам из 6 по ИАБК, у 3 (15%) пациентов не отмечалось эффекта от проводимой терапии, у 5 (25%) возник рецидив заболевания после отмены препарата через 12 нед, 1 (5%) пациент выбыл из исследования в связи с развитием побочных эффектов. У 3 (15%) пациентов с гранулематозным хейлитом возник рецидив заболевания после отмены препарата через 12 нед, 2 (10%) пациента выбыли из исследования в связи с развитием побочных реакций. У пациентов с гангренозной пиодермией и перистомальной гангренозной пиодермией возник рецидив заболевания после отмены препарата через 12 нед. Результаты исследования показали, что мазь такролимуса при перианальных проявлениях БК эффективна лишь при длительном использовании. При отмене препарата наступает рецидив заболевания. Эффект от терапии был получен у пациентов с гангренозной пиодермией, у которых было отмечено уменьшение воспаления и заживление язв. При перианальных поражениях БК необходимо длительное использование мази такролимуса в качестве поддерживающей терапии после получения положительного результата. Использование такролимуса при гангренозной пиодермии в течение 12 нед дает положительный результат, но также требуется его длительное применение [48]. Представленные данные свидетельствуют, что мазь такролимуса при использовании в низких концентрациях является эффективной в лечении перианальных поражений БК и перистомальной гангренозной пиодермии. Однако использование мази такролимуса неэффективно при свищах. У пациентов с гранулематозным хейлитом отмечено улучшение клинической симптоматики и уменьшение частоты рецидивов [48]. Эффективность местного применение мази такролимуса отмечена у 85% больных с кожными проявлениями БК [48]. Однако необходимы детальные исследования эффективности данного вида лечения у больных БК.

Фармацевтическая компания АО «Акрихин» выпустила новый препарат Такропик из группы ТИК с действующим веществом такролимус. Такропик применяется в виде 0,03 и 0,1% мази у взрослых и 0,03% мази у детей в возрасте от 2 лет и старше для лечения среднетяжелых и тяжелых форм АтД.

Такропик отличается от других препаратов такролимуса введением в его состав запатентованной гидрофильной основы (патент № 2538680 С2). Гидрофильная лекарственная форма позволяет применять препарат при острых и подострых воспалительных процессах, на очаги воспалительной инфильтрации, гиперемии и отека. Такропик за счет эффекта дополнительного увлажнения имеет преимущества при длительном применении препарата, возможно его использование на любых участках кожного покрова, что повышает приверженность больных лечению.

Такролимус — высокоэффективный и безопасный в лечении АтД у детей и взрослых препарат из группы ТИК [1, 12, 18].

Такролимус, обладая низкой частотой развития побочных эффектов, открывает возможность длительного лечения и контроля АтД [1].

Иммунотропный характер патогенетического действия, возможность назначения такролимуса в курсовой и проактивной терапии позволяют выработать современную врачебную тактику и стратегию лечения и достигнуть клинического эффекта как при АтД, так и при других хронических дерматозах [49, 50].

Гидрофильная лекарственная форма способствует повышению комплаентности лечению и позволяет рассматривать новый препарат Такропик (0,1 и 0,03% мазь такролимуса) как оптимальное топическое средство для лечения среднетяжелых и тяжелых форм АтД у взрослых и детей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹e-mail: nauka-urnii@mail.ru
²e-mail: kolbinamary@mail.ru