В последнее время дерматологи выделяют ряд отличающихся по патогенезу и клиническим проявлениям заболеваний кожи, при которых объединяющим признаком служит принципиальное участие клеток иммунной системы в патогенезе. Атопический дерматит (АтД) — один из воспалительных дерматозов, для лечения которого более 60 лет применяют топические глюкокортикостероиды (ТГКС), оказывающие противовоспалительное, противоаллергическое, антиэкссудативное и противозудное действие. В настоящее время ТГКС по-прежнему остаются препаратами «первой линии» терапии АтД. Но в связи с тем, что АтД характеризуется хроническим рецидивирующим течением, а при длительном применении ТГКС могут вызывать ряд побочных действий, актуальным было создание новых эффективных, но более безопасных средств для местной длительной поддерживающей терапии АтД.

Результаты многочисленных клинических исследований, в ходе которых доказана высокая эффективность и безопасный профиль действия, позволяют рекомендовать для терапии таких заболеваний топические ингибиторы кальциневрина (ТИК).

Ингибиторы кальциневрина впервые были предложены как противовоспалительные препараты в конце 90-х годов XX века. Первыми ингибиторами кальциневрина, имеющими клиническое значение, стали FK-506 и циклоспорин [1, 2]. Впервые FK-506 был выделен из стрептомицетов. В экспериментах in vitro фактор подавлял пролиферацию Т-лимфоцитов, синтез провоспалительных цитокинов интерлейкинов -2, -3, интерферона-γ [1]. FK-506 и циклоспорин связываются с цитоплазматическими белками клеток циклофиллинами. При этом активность FK-506 на два порядка выше (0,1 нМ) активности циклоспорина (10 нМ) [1]. Основной областью применения факторов стала трансплантология [2]. На основе FK-506 разработано два топических препарата, получивших название такролимус и пимекролимус. ТИК не влияют на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и не вызывают эндокринных нарушений, не влияют на пролиферацию клеток и продукцию ими структурных белков, не вызывают атрофических изменений в коже [3].

Основная область применения ТИК в дерматологии — это наружное лечение АтД.

АтД является хроническим рецидивирующим воспалительным заболеванием кожи, сопровождающимся зудом. Наиболее часто встречается у детей. АтД часто ассоциирован с повышением сывороточного IgE и наличием в клиническом или семейном анамнезе гиперчувствительности I типа, аллергического ринита и астмы. В патогенезе АтД выявлена роль генетических факторов и влияния окружающей среды.

В патогенезе АтД можно выявить две составляющие активации иммунной системы: общую с респираторными формами аллергии, где роль Т-хелперов 2-го типа и продуцируемых ими цитокинов — интерлейкинов-4, -5, -13 изучена достаточно детально [4], и гиперреактивность собственно иммунной системы кожи. В последние 5 лет получены данные, показывающие участие врожденного иммунитета в патогенезе АтД. Использование геномного секвенирования позволило выявить многочисленные локусы генов, ассоциированных с аллергическими заболеваниями в целом и АтД в частности. Показана значительная роль факторов, продуцируемых клетками врожденного иммунитета и собственно эпителия, к которым относятся интерлейкины-25, -31, -33, и тимический стромальный лимфопоэтин [5, 6]. Эти факторы (алармины) продуцируются в ответ на повреждение, недостаточный уровень гидратации кожи, прочие стрессорные факторы, активирующие кератиноциты и тканевые макрофаги. Стресс эпидермиса во многих случаях связан с генетическими и эпигенетическими нарушениями в экспрессии одного из белков, регулирующих гидратацию и рН рогового слоя кожи, — филаггрина [7]. Не только при АтД, но и при респираторных формах аллергии наблюдается снижение уровня экспрессии филаггрина [7, 8]. Причины, почему у больных наблюдается преимущественно кожная или респираторная форма аллергии, пока не ясны.

Препараты групп ТГКС и ТИК различаются по механизмам действия. Несомненно, что стероидные средства более мощные, чем ингибиторы кальциневрина. Основным противовоспалительным действием ТИК считается специфичное связывание с цитозольным рецептором макрофилином-12 Т-лимфоцитов и подавление действия кальцийзависимой фосфатазы кальциневрина в Т-лимфоцитах. ТГКС не только подавляют активацию Т-лимфоцитов, но и оказывают прямое действие на все другие типы клеток (тканевые макрофаги, кератиноциты, фибробласты), что снижает выброс аларминов и приток новых клеток в место воспаления. Поскольку в воспалении определяющим является суммарное количество активированных клеток, то их одновременное подавление на стадии обострения является предпочтительным. Однако, с учетом побочных эффектов такого тотального действия ТГКС, использование ТИК совместно с ТГКС на участках, склонных к атрофии (лицо, аногенитальная область, складки кожи), значительно улучшает профиль безопасности топической терапии.

В настоящий момент имеются ограниченные данные, показывающие, что ингибиторы кальциневрина не только подавляют активацию Т-лимфоцитов, но и оказывают влияние на кератиноциты. Кальций является триггером переключения пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, в котором принимает непосредственное участие кальций/кальмодулинзависимая фосфатаза. Показано, что обработка кератиноцитов мыши циклоспорином, А подавляла экспрессию дифференцировочных маркеров [9]. Соответственно, основное действие ТИК при терапии АтД может быть связано больше с репарацией кожного барьера, чем с действием на Т-лимфоциты.

Результаты клинических исследований в значительной мере подтверждают данное предположение. Так, сравнение противовоспалительного эффекта ТИК и ТГКС на иммунные клетки проведено J. Jensen и соавт. [10]. Больных лечили бетаметазона дипропионатом или пимекролимусом, после лечения проводили биопсию в поврежденном и здоровом участках, выделяли РНК и проводили анализ экспрессии различных генов. Терапия ТГКС приводила к значительному снижению мРНК генов, кодирующих воспалительные цитокины, хемокины, сериновые протеазы, маркеры активации дендритных клеток, Т-клеток, ферментов, участвующих в синтезе липидов, богатых пролином белков, участвующих в связывании церамида. В отличие от ТГКС, пимекролимус почти не снижал экспрессию этих генов. С другой стороны, ТГКС и пимекролимус восстанавливали экспрессию филаггрина и лорикрина, участвующих в формировании верхнего слоя эпидермиса.

Основной курс терапии, основанный на использовании увлажняющих кремов, ТГКС или ТИК, приводит к репарации кожного барьера, что в свою очередь повышает резистентность к патогенам, снижает обсемененность кожи стафилококком, защищает от нормальной флоры кожи. В ряде исследований [11—13] показано, что снижение экспрессии факторов, манифестирующих повреждение кожного барьера в процессе воспалительной реакции, в ответ на терапию ТГКС и ТИК приводит к разрыву обратной связи между барьером и иммунной системой, что ведет к постепенной репарации кожи и восстановлению ее естественной бактерицидности.

Клинические рекомендации рассматривают возможные варианты комбинированного применения ТГКС и ТИК как последовательно, так и сочетанно для наружной терапии АтД [14].

Имеется ряд сравнительных испытаний по эффективности комбинации ТИК и ТГКС, в которых препараты использовались последовательно или параллельно. В исследовании T. Nakahara и соавт. [15] применение в течение 4 нед топического бетаметазона пропионата, а затем такролимуса давало лучший результат в виде регресса лихенизаций и хронических папулезных элементов при АтД, чем ТГКС и смягчающая терапия. Одновременное использование 0,1% мази такролимуса с мазью дексаметазона давали лучший эффект по сравнению с монотерапией такролимусом или при сочетании 0,1% крема клокортолона и 0,1% мази такролимуса [16, 17]. С другой стороны, J. Spergel и соавт. [18] провели 2-недельное исследование сравнительной эффективности терапии 0,05% кремом флутиказона пропионата в сочетании с пимекролимусом и только ТГКС при обострениях АтД. Авторы не выявили преимуществ дополнительного введения пимекролимуса в схему лечения, что может быть связано с использованием короткого курса терапии и менее эффективного, чем такролимус, препарата.

Анализ влияния ТГКС и ТИК на барьерные и иммунные функции кожи важен для понимания возможных побочных эффектов такой терапии. Часто такой анализ проводится на коже здоровых добровольцев с использованием метода «двух рук» (right-left), когда на предплечье или локтевую зону одной руки наносится изучаемый препарат, а на вторую — препарат сравнения или плацебо. Так, нанесение на кожу одной руки добровольцев 0,1% крема бетаметазона валерата в течение 4 нед снижало барьерные функции кожи, уровень нормальных метаболитов кератиноцитов — пирролидон-5-карбоновой и трансуроканиновой кислот [19]. На другую руку наносили 0,1% мазь такролимуса. Такролимус не вызывал снижения метаболизма и несколько усиливал гидратацию кожи. Оба препарата снижали рН кожи и усиливали трипсиноподобную активность ферментов эпидермиса [19].

В исследовании A. Jiráková и соавт. [20] новым методом отражательной конфокальной микроскопии на 45 больных АтД показано, что в результате применения топического такролимуса 2 раза в день в течение 3 мес структура кожи сохранялась на уровне нормы. Эффект пимекролимуса на барьерные функции кожи больных АтД сравнивали также с эффектом триамцинолона ацетонида в исследовании J. Jensen и соавт. [21]. Рандомизированное двойное слепое исследование, проведенное методом «двух рук», включило 15 больных АтД с похожей локализацией зон поражения в локтевой зоне. Авторы оценивали на 1-й, 8-й и 22-й дни терапии индекс тяжести АтД EASI, гидратацию кожи, трансэпидермальную потерю воды, а также морфологическое состояние эпидермиса (структура ламеллярных отростков и липидных слоев, что было сделано методом «punch» биопсии кожи). Триамцинолона ацетонид эффективнее снижал ЕASI, чем пимекролимус. Пимекролимус повышал гидратацию кожи. Методом трансмиссионной электронной микроскопии показано, что в зоне поражения кожи при АтД наблюдается значительное снижение числа ламеллярных тел. Использование ТИК восстанавливало структуру ламеллярных тел. Аналогичные данные по эффекту препаратов группы ТИК на структуру кожи получены группой S. Dähnhardt-Pfeiffer [22]. В открытом исследовании участвовали 20 больных АтД (SCORAD 10—63), использовавших дважды в день в течение 10 дней 0,1% мазь такролимуса или мометазона фуората. Клинический результат оценивался по индексу SCORAD, уровню трансэпидермальной потери воды и толщине липидного слоя. Клинические симптомы разрешались в обеих группах сравнимым образом. По сравнению с ТГКС такролимус эффективнее улучшал гидратацию кожи и липидный слой [22]. Аналогичные данные по протективному эффекту препаратов групп ТИК получены и другими авторами [23].

Препараты группы ТИК за рубежом используются не только в виде мазей и кремов, но также в виде жидкости для ополаскивания полости рта или при ректальном применении, что является одним из вариантов топических препаратов. Эффект такролимуса оценивали в рандомизированном полуслепом открытом исследовании на группе больных с язвенным красным плоским лишаем [24]. Сравнение проводилось с раствором дексаметазона. Оба препарата были равно эффективны начиная с 4-й недели лечения. При сублингвальном использовании препараты ТИК практически не попадают в кровь [25]. При ректальном использовании ТИК регистрировался в крови [25].

ТИК обладают противозудной активностью на уровне ТГКС. Исследование было проведено на 30 больных узловатой почесухой, которые получали терапию 1% кремом пимекролимуса на одной руке и 0,1% кремом гидрокортизона на второй. Улучшение наблюдали к 10-му дню терапии, при этом эффективность противозудного действия препаратов была сравнимой [26]. По сравнению с плацебо 0,03% мазь такролимуса эффективно снимала зуд ануса у больных АтД, предъявляющих данные жалобы [27]. Противозудное действие препаратов группы ТИК показано и другими исследователями [28].

В отдельных отечественных клинических рекомендациях ТИК позиционируются при лечении витилиго, розацеа, себорейного дерматита, локализованной склеродермии [29]. В то же время результаты исследования D. Funaro и соавт. [30] показали большую эффективность 0,05% клобетазола пропионата по сравнению с 0,1% такролимусом для лечения склероатрофического лишая наружных половых органов. В исследовании G. Müller и соавт. [31] такролимус показал эффективность в монотерапии кератоконъюнктивита. В исследовании приняли участие 24 больных тяжелой формой сезонного кератоконъюнктивита, получавших монотерапию такролимусом (0,03%) или комбинацию такролимуса с глазными каплями олопатадина. Результаты лечения показали равную эффективность монотерапии и комбинированной терапии на основе такролимуса [31].

В патогенезе себорейного дерматита значительное участие принимает условно-патогенная микрофлора кожи, например, грибы Malassezia spp. В исследовании M. Goldust и соавт. [32], проведенном на 30 больных себорейным дерматитом, оценивалась эффективность 2% крема сертаконазола и 0,03% крема такролимуса. Терапией были удовлетворены 90 и 83% больных в группе антимикотика и ТИК соответственно.

Такролимус показал умеренную эффективность для терапии кожной формы красной волчанки. В исследовании A. Kuhn и соавт. [33] на 30 больных показано, что ограниченная терапия (два пораженных участка) 0,1% мазью такролимуса дважды в день в течение 12 нед снижала отек, эритему, улучшала состояние кожи по сравнению с группой плацебо. Однако эффект наблюдался транзиторный и исчезал на 3-м месяце лечения. Лучше всего на терапию такролимусом отвечали больные с тумидной формой дискоидной красной волчанки.

Такролимус эффективен при витилиго [34]. Поддерживающая терапия (2 раза в неделю) позволила снизить долю повторной депигментации кожи с 40% в контрольной группе до 10% в группе такролимуса.

В Европе и Америке 1% крем пимекролимуса рекомендован для лечения АтД легкой и средней тяжести у детей старше 2 лет и взрослых [14], в России пимекролимус можно применять у детей в возрасте старше 3 мес [29]. Мазь 0,03% такролимуса разрешена для терапии АтД средней и тяжелой формы у детей от 2 до 17 лет как в Европе, так и в России; 0,1% мазь такролимуса — для терапии больных старше 18 лет [14, 29]. Такролимус применяется для лечения больных со среднетяжелым и тяжелым течением АтД, так как эффективность такролимуса аналогична эффективности сильных ТГКС. Авторы метаанализа (2015 г.) результатов 25 рандомизированных контролируемых клинических исследований, включивших 4186 и 6897 больных, сравнили эффективность ТИК и ТГКС [35, 36]. Результаты работы показали, что ТИК объективно более эффективны, чем плацебо. Такролимус (0,1%) был так же эффективен, как сильные ТГКС, при применении в течение 3 нед и более эффективен, чем при комбинированной терапии 0,1% гидрокортизона бутиратом (на тело) и 1% гидрокортизона ацетатом (на лицо) при терапии в течение 12 нед. В ходе прямого сравнения эффективности 0,03% такролимуса и 0,1% такролимуса однозначно показано преимущество 0,1% такролимуса после 12 нед применения. В то же время пимекролимус был менее эффективен, чем 0,1% бетаметазона валерат при 3-недельном применении. ТИК значительно чаще вызывали ощущение жжения в месте нанесения, чем ТГКС. Частота ассоциированных кожных инфекций была сравнима при использовании любого из ТИК. Еще одно двойное слепое исследование эффективности применения такролимуса в качестве препарата «второй линии» терапии проведено N. Doss и соавт. [37]. Мазь 0,03% такролимуса (n=240) или 0,005% мазь флутиказона (n=239) использовали для терапии детей с АтД в возрасте от 2 до 15 лет, ранее получавших стандартную терапию, но не достигнувших ремиссии. Лечение проводили до разрешения симптомов, но не более 3 нед 2 раза в день. Задачами терапии было разрешение симптомов по EASI, снижение зуда, нормализация сна, улучшение общего состояния, снижение частоты новых эпизодов, безопасность. Результаты наблюдения показали сравнимую эффективность и безопасность препаратов. В группе такролимуса отмечено меньше новых эпизодов на коже (5,5%) по сравнению с группой ТГКС (11,3%). Побочные эффекты были также сравнимы, за исключением чувства жжения в области нанесения такролимуса. Авторы сделали заключение о равной эффективности и безопасности препаратов. Аналогичные данные получены T. Bieber и соавт. [38] в сравнительном исследовании эффективности и безопасности 0,1% мази метилпреднизолона ацепоната (МПА) и 0,03% мази такролимуса у детей с тяжелой и очень тяжелой формой АтД. Эффективность терапии оценивали в терминах «чисто» или «почти чисто», по индексу EASI, уровню снижения зуда, улучшения сна, а также стоимости терапии. В исследовании приняли участие 257 больных АтД. Препараты были равно эффективны по первому критерию; МПА быстрее вызывал эффект по EASI, зуду и улучшению сна. Такролимус вызывал жжение в месте нанесения у части больных. Стоимость лечения МПА была значительно ниже.

Препараты группы ТИК имеют более безопасный по сравнению с ТГКС профиль действия на кожу и эффективны в терапии детского АтД. В контролируемом рандомизированном исследовании M. Rahman и соавт. [39], проведенном на 60 больных АтД в возрасте от 2 до 10 лет, на основе оценки индекса тяжести заболевания (EASI) показана большая эффективность терапии мазью такролимуса (p<0,001). Детей лечили 0,03% мазью такролимуса или 1% гидрокортизона ацетатом 2 раза в день 3 нед, после чего следовало 2 нед перерыва и 6 нед наблюдения. В конце наблюдения снижение EASI в группе такролимуса равнялось 56; в группе сравнения — 27.

АтД является хроническим заболеванием с периодами обострения и ремиссии. В период между обострениями в коже, внешне выглядящей здоровой, имеются признаки субклинического воспаления, которые регулярно переходят в новое выраженное обострение [40]. Для установления контроля над заболеванием требуется тактика, направленная на превентивное предотвращение обострений, — долговременная проактивная терапия для того, чтобы установить контроль над субклиническим воспалением [41]. Проактивная терапия — длительное применение препарата в интермиттирующем режиме, способствующее достижению и сохранению стойкой и длительной ремиссии. Для терапии и контроля течения АтД используются эмоленты, ТГКС и ТИК или системные агенты. В настоящее время все более актуальным становится применение ТГКС или ТИК в виде проактивной схемы в качестве поддерживающей терапии АтД. Американская академия дерматологов [14] рекомендует после стабилизации течения АтД с целью уменьшения частоты обострений длительное нанесение ТГКС (1—2 раза в неделю) и ТИК (2—3 раза в неделю) на участки кожи, где обычно возникают рецидивы заболевания. Эти же рекомендации поддерживает и Российское общество дерматовенерологов и косметологов [34]. Проактивная терапия с применением ТГКС и ТИК имеет высокую степень доказательности рекомендаций. Эффективность и безопасность проактивной терапии доказана в зарубежных и российских исследованиях [41—43]. Сравнительный анализ эффективности и безопасности поддерживающей терапии АтД 0,1% мазью такролимуса или ТГКС проведен в исследовании E. Neumann и соавт. [44]. В исследование включили 50 больных АтД, за которыми наблюдали от 6 до 20 мес. Эффективность терапии оценивали по EASI и по площади поврежденной поверхности кожи. Результаты исследования показали равную эффективность терапии. Аналогичное рандомизированное исследование эффективности длительной терапии пимекролимусом и ТГКС было проведено B. Sigurgeirsson и соавт. в группе детей с АтД в возрасте от 3 до 12 мес [45]. Задачей исследования было не только сравнение непосредственной эффективности, но и оценка длительности эффекта терапии. В исследовании принимали участие 2418 детей, рандомизированных в группы 1% пимекролимуса (n=1205) и ТГКС (1% гидрокортизон или 0,1% гидрокортизона бутират, n=1213). В группе пимекролимуса использовались короткие курсы ТГКС. В обеих группах терапия давала улучшение более чем у 50% детей на 3-й неделе применения. Результаты длительной интермиттирующей терапии в течение 5 лет показали, что более 85% и более 95% больных в обеих группах наблюдали общее улучшение и улучшение в области лица соответственно. В группе пимекролимуса потребовалось значительно меньшее количество дней, в которые использовались ТГКС (7 и 178 соответственно). Профиль безопасности препаратов был сравнимый. Эффект снижения использования стероидов при терапии препаратами ТИК показан и другими авторами [46].

Использование проактивной схемы повышает эффективность проводимой терапии, сокращает продолжительность лечения, приводит к удлинению периодов ремиссии, сокращению числа обострений, улучшению состояния кожи и прогноза заболевания в целом, а также повышает качество жизни больных. Использование ТИК предпочтительно при нанесении на чувствительные участки кожи, такие как лицо, шея и кожные складки, где выше неблагоприятный профиль рисков применения ТГКС; у пациентов, не отвечающих на применение ТГКС; при стероидиндуцированной атрофии; для снижения зуда; при длительном постоянном применении ТГКС [14, 47]. Такролимус — единственный топический препарат из группы ингибиторов кальциневрина, рекомендованный в России для проведения поддерживающей терапии [29]. Проактивная терапия с использованием мази такролимус 2 раза в неделю снижает вероятность обострения заболевания. При использовании проактивной терапии с применением такролимуса увеличивается количество пациентов в стадии ремиссии (56,9% против 29,6%; p<0,001), длительность ремиссии (142 дня против 15 дней; p<0,001), сокращаются сроки лечения обострений (12,4 сут против 31,5 сут; p<0,001) [48]. Такролимус при использовании 2 раза в неделю у больных АтД удлиняет период ремиссии в 9 раз у взрослых пациентов и в 6 раз у детей [49].

Есть данные о снижении количества обострений АтД в целом при длительном применении такролимуса. Исследование проводилось на протяжении 2 лет в 19 медицинских центрах США. В нем участвовали 206 пациентов в возрасте от 2 до 15 лет. Основной целью исследования стала оценка эффективности и безопасности интермиттирующего назначения такролимуса для уменьшения и предотвращения рецидивов АтД. На основании полученных данных сделан вывод, что длительное прерывистое (3 раза в неделю) назначение мази такролимус детям, страдающим АтД средней и тяжелой степени, является новым способом контроля течения этого заболевания. Результаты длительного наблюдения более чем за 5000 детей показали, что такролимус эффективен, абсолютно безопасен и имеет минимальную системную абсорбцию [50].

В рамках программы импортозамещения фармацевтическая компания «Акрихин» выпустила новый препарат Такропик, который относится к группе ТИК и имеет действующее вещество такролимус. Такропик применяется в виде 0,03 и 0,1% мазей у взрослых и 0,03% мази у детей в возрасте от 2 лет и старше для лечения среднетяжелых и тяжелых форм АтД. Такропик отличается от других препаратов такролимуса введением в его состав запатентованной гидрофильной основы (патент №RU 2538680 C2). Предлагаемая композиция имеет оптимальную дисперсность и равномерное распределение активного вещества, что обеспечивает максимальный терапевтический эффект и неизменность состава при хранении. Гидрофильная лекарственная форма позволяет применять препарат при острых и подострых воспалительных процессах, на очагах воспалительной инфильтрации, гиперемии и отека. Такропик за счет эффекта дополнительного увлажнения имеет преимущества при длительном применении препарата, возможность его использования практически на любых участках кожного покрова, что повышает приверженность больных к лечению. В Российских клинических рекомендациях по ведению больных АтД [34] сделан акцент на лекарственной форме топических препаратов. Отмечено, что предпочтительной лекарственной формой, применяемой для лечения детей с АтД, являются гидрофильные топические средства.

Анализ российских и зарубежных публикаций позволяет сделать вывод о высокой эффективности и безопасности топического препарата такролимус в активном и проактивном лечении АтД. Ряд пре-имуществ, таких как гидрофильная лекарственная форма, фармакоэкономический показатель, повышающих комплаентность лечения, позволяют рассматривать новый препарат Такропик как оптимальное топическое средство для лечения среднетяжелых и тяжелых форм АтД.

Матушевская Е.В. — orcid.org/0000−0003−4583−0617

Матушевская Ю.И. — orcid.org/0000−0001−5995−6689

Свирщевская Е.В. — orcid.org/0000−0002−5647−9298

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.