Вероятность нежелательных явлений при терапии акне системным изотретиноином

Одним из знаковых событий дерматологии является открытие ретиноидов в 30-х годах ХХ века, когда ученые, изучив строение молекулы ретиноевой кислоты, синтезировали ее аналоги. Уже в 1943 г. была опубликована первая работа, посвященная лечению акне витамином А. По своей значимости открытие ретиноидов можно сравнить с введением в терапию дерматозов кортикостероидов, ПУВА-терапии и цитостатиков [1, 2].

Ретиноиды относятся к веществам, модулирующим апоптоз, пролиферацию и дифференцировку клеток, а также участвуют в процессах, регулирующих иммунный ответ. Биологический эффект от применения ретиноидов обусловлен их взаимодействием с двумя отдельными семействами внутриклеточных ядерных рецепторов: ретиноевой кислоты (RAR) и ретиноидных X рецепторов (RXR; подтипы α, β, γ) с последующим изменением активности определенных генов. RXR может образовывать гетеродимер с другими RXR и RAR, стероидами коры надпочечников, половыми гормонами, нуклеарными рецепторами щитовидной железы или витамина D (VDR). Данные рецепторы различаются по степени аффинности к различным ретиноидам. Полностью транс-ретиноевая кислота связывается только с RAR, в то время как 9-цис-ретиноевая кислота связывается с RAR и RXR, а 13-цис-ретиноевая кислота не связывается ни с одним из этих рецепторов. Однако в процессе метаболизма последняя подвергается изомеризации в полностью транс-ретиноевую кислоту. Фармакологическое действие аналогов витамина, А обусловлено изменением генной экспрессии в тканях-мишенях, что в свою очередь может приводить как к лечебным, так и к нежелательным явлениям, например, к нарушению эмбриогенеза [3—5].

На современном этапе установлены терапевтические возможности ретиноидов, что объясняет их применение в различных областях медицины: в офтальмологии, онкологии, пульмонологии и гастроэнтерологии. Наиболее широкое применение синтетические аналоги витамина, А нашли в дерматовенерологии и косметологии. У данной группы препаратов официально зарегистрированы показания для лечения больных псориазом, ихтиозом, фолликулярным дискератозом Дарье, красным отрубевидным волосяным лишаем Девержи, кератодермиями, розацеа и другими дерматозами. Механизм действия лекарственных средств на основе витамина, А позволяет активно применять их в терапии акне. На сегодняшний день топические ретиноиды являются препаратами первой линии при легкой средней степени тяжести заболевания, а при тяжелом его проявлении достижение 80—90% ремиссии у больных возможно только при применении изотретиноина, который является 13-цис-изомером ретиноевой кислоты [6, 7].

Начало использования системного изотретиноина в терапии акне, а также его эффективность можно сравнить с применением глюкокортикостероидов и биологических агентов в дерматологической практике. Изотретиноин является единственным агентом, способным воздействовать на основные патогенетические звенья заболевания: устраняет явление себореи за счет снижения базальной и терминальной дифференциации клеток сальных желез, уменьшая их размер на 90% и подавляя производство себума. Изотретиноин устраняет фолликулярный гиперкератоз, опосредованно инактивируя Propionibacteriumacnes, снижая ее способность вызывать воспаление. Помимо этого, установлено, что он уменьшает уровень скваленэстеразы, модулирует экспрессию кератина и регулирует уровень матричных металлопротеиназ (MMP-2, ММР-9, ММР-13). В некоторых исследованиях было доказано прямое противомикробное действие ретиноальдегида за счет наличия в его молекуле альдегидной группы в боковой изопреновой цепи, что определяет структурное сходство с антибактериальными средствами [8, 9].

Эффективность изотретиноина при терапии акне была доказана в плацебо-контролируемых и сравнительных клинических исследованиях. Однако выбор данного лекарственного средства при лечении акне ограничивается вероятностью развития нежелательных явлений и противопоказаниями к его назначению. Несмотря на 30-летний опыт применения данного препарата, до сих пор изотретиноин назначают с большой осторожностью [10].

В данной публикации приведены данные результатов трех клинических исследований, проведенных на кафедре кожных болезней Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ) им. А.И. Евдокимова, в Уральском научно-исследовательском институте дерматовенерологии и иммунопатологии (УрНИИДВиИ) и в Военно-медицинской академии (ВМА) им. С.М. Кирова.

По материалам индивидуальных регистрационных карт в трех клинических исследованиях приняли участие 103 больных акне в возрасте от 15 до 50 лет, средний возраст которых составил 24,11±4,44 года. В исследованиях участвовали преимущественно пациенты со средней и тяжелой степенями акне, а также 6 человек с конглобатными акне и 3 больных с другими формами заболевания (инверсные акне и абсцедирующий подрывающий периофолликулит Гоффмана).

Всем больным (n=103) была проведена монотерапия с использованием препарата Сотрет. Суточная доза зависела от массы тела пациентов, от выраженности побочных реакций и от формы заболевания. Так, в УрНИИДВиИ был применен метод дифференцированного дозирования препарата Сотрет: при средней степени тяжести назначали 0,3—0,4 мг на 1 кг массы тела в сутки, при тяжелой — 0,5—0,7 мг на 1 кг массы тела в сутки, при конглабатных и при других видах акне — 0,75—1,0 мг на 1 кг массы тела в сутки. Продолжительность лечения определялась сроками достижениякомулятивной дозы препарата (75—150 мг/кг), также формой заболевания и составила от 6 до 8 мес.

При проводимой терапии были получены результаты, соответствующие 100% клинической эффективности при формировании ремиссии у 90—100% больных (табл. 1).

Во всех трех центрах, проводивших исследования, несмотря на различия в протоколах ведения больных, применялась единая методика обследования с целью предупреждения и регистрации возникновения нежелательных явлений от проводимой терапии с использованием препарата Сотрет, рекомендованная компанией-производителем, а также европейскими и американскими согласительными документами по применению изотретиноина у больных акне (табл. 2).

В результате проводимой терапии были зарегистрированы побочные эффекты, которые были прогнозируемыми и не относились к серьезным (табл. 3).

Во всех центрах были получены различные результаты по выявлению нежелательных эффектов, за исключением показателей, свойственных всем больным в 91,3—100% случаев был зарегистрирован хейлит и более чем в 60% — ретиноевый дерматит. В значительно меньшей степени были констатированы другие нежелательные явления: сухость слизистых, носовое кровотечение, диспепсия и головная боль. Клинически значимые изменения липидограммы и уровня ферментов печени у больных, проходивших лечение в МГМСУ им. А.И. Евдокимова и УрНИИДВиИ, были единичными, а у пациентов исследовательского центра ВМА им. С.М. Кирова — в 34 и 12% случаев соответственно. Важно отметить, что у всех больных побочные эффекты переносились хорошо, легко купировались и в 90% случаев не требовали отмены препарата и снижения его суточной дозы. Изменения в биохимическом анализе крови носили транзиторный характер: показатели реверсировали к нормальным значениям после окончания курса терапии.

Применение изотретиноина обусловливает возникновение нежелательных явлений, основными из которых являются тератогенность, гепатотоксичность, патология со стороны внутренних органов и отклонения в психоэмоциональном статусе [11—13].

В соответствии с программой по предупреждению беременности, при использовании изотретиноина iPledge обязательным условием является использование двух видов контрацепции (барьерная и гормональная) за 1 мес до, во время и 5 нед после применения изотретиноина с проведением ежемесячного теста на беременность на протяжении всего курса лечения и через 1 мес после его окончания. В ряде исследований было установлено отсутствие влияние изотретиноина на сперматогенез. Таким образом, строгая контрацепция при использовании изотретиноина применяется только в отношении женщин. Важно подчеркнуть, что подобной тератогенностью обладают широко используемые в клинической практике ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, метотрексат, антидепрессанты и антиконвульсанты [14].

Оценка токсического влияния изотретиноина при метаанализе у 13 277 пациентов, проведенном L. Zane [15], показала повышение триглицеридов у 44% больных, холестерина у 31% и печеночных трансаминаз — только у 11%.

Такой побочный эффект, как депрессивное расстройство от применения ароматических ретиноидов, официально зарегистрирован только в исследованиях по применению ацитретина в больших дозах (1%), а влияние на кости и суставы — только у детей в возрасте до 10 лет. Статистически значимые показатели по возникновению воспалительных заболеваний кишечника были отмечены только в одном исследовании (развитие язвенного колита, но не болезни Крона), что было ассоциировано с использованием высоких дозировок изотретиноина [16].

Одним из показателей эффективности препарата является производство дженерических его форм. У изотретиноина в мире зарегистрировано более 50 дженериков. В России единственным дженериком, эквивалентным оригинальному препарату, является Сотрет. Препарат применяют для лечения больных акне в США с 2002 г., а в России он одобрен к применению с 2011 г. Препарат Сотрет выпускают в форме капсул, содержащих 10,0 или 20,0 мг изотретиноина в качестве активного вещества, а также вспомогательные вещества (масло гидрированное соевых бобов, растительное масло гидрированное, воск пчелиный белый, динатрия эдетат, бутилгидроксианизол, масло рафинированное соевых бобов) [17]. Использование дженерических форм лекарственных средств — самый эффективный способ снижения затрат на лечение, что на сегодняшний день крайне актуально в условиях мирового кризиса [18].

Результаты исследований, проведенных в МГМСУ им. А.И. Евдокимова, УрНИИДВиИ и ВМА им. С.М. Кирова с участием 103 больных акне, показали высокую клиническую эффективность препарата Сотрет при формировании управляемых, легко купируемых и транзиторных нежелательных явлений, соответствующих таковым у оригинального средства, что свидетельствует об относительной безопасности препарата Сотрет, и позволяет широко применять его в клинической практике.