Экзема — одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний кожи, характеризующееся выраженным полиморфизмом высыпаний, склонностью к мокнутию, своеобразной клинической картиной, наличием зуда, часто и длительно рецидивирующим течением [1—3].

На долю экземы приходится до 40% всей дерматологической патологии. По данным ВОЗ, дерматозом страдают около 3% взрослого населения планеты, и этот показатель в последнее время постоянно растет [4, 5]. Заболевание характеризуется тяжелым течением с частыми длительными рецидивами, значительным распространением патологического процесса, резистентностью к общепринятым методам его лечения [6].

Согласно современным представлениям, экзематозный процесс развивается в результате комплексного воздействия экзо- и эндогенных факторов, среди которых большое значение имеют расстройства со стороны микроциркуляции и гемостаза, заболевания органов пищеварения и выделительной системы [6, 7], нейрогенные и иммунные изменения, приводящие к аллергическому воспалению замедленного типа [8, 9]. В последние годы все больше внимания в изучении патогенеза экземы уделяется неспецифическим нарушениям обменных процессов с активацией перекисного окисления липидов (ПОЛ), депрессией антиоксидантной защиты, высоким уровнем эндотоксикоза [6].

В настоящее время проблема патогенетического лечения экземы, несмотря на активную работу в данном направлении, не только не утрачивает своей актуальности, но и приобретает все большую научно-практическую и социальную значимость [10, 11], что и определяет целесообразность проведения нашего исследования.

В последние годы появилось большое число работ, посвященных изучению особенностей действия субстратного антигипоксанта — Цитофлавина [12, 13]. Цитофлавин представляет собой сбалансированный комплекс двух метаболитов — янтарной кислоты в дозе 300 мг, рибоксина (инозин) в дозе 50 мг — и двух коферментов-витаминов — рибофлавина-мононуклеотида (витамин В2, или рибофлавин) в дозе 5 мг и никотинамида (витамин РР) в дозе 25 мг. Препарат обладает антигипоксическим действием, положительно влияет на процессы энергообразования в клетке, уменьшает продукцию свободных радикалов и восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты [14].

Цель исследования — изучение эффективности Цитофлавина в составе стандартной терапии экземы.

1. Оценить активность процессов ПОЛ, эндотоксикоза, иммунного и цитокинового дисбаланса у больных экземой в стадии обострения патологического кожного процесса для определения возможности применения средств метаболической коррекции в составе комплексной терапии дерматоза.

2. Исследовать в сравнительном аспекте клиническую эффективность стандартной терапии экземы с применением в ее составе Цитофлавина.

3. Сравнить динамику некоторых показателей психоэмоционального статуса, качества жизни, иммунного, в том числе цитокинового, профиля больных экземой на фоне базисной терапии с включением Цитофлавина.

4. Дать сравнительную оценку влияния комплексного лечения с Цитофлавином на показатели эндотоксикоза, ПОЛ и антиоксидантной защиты больных экземой.

Работа выполнена на базе Мордовского республиканского кожно-венерологического диспансера Саранска (клиническая база курса кожных и венерических болезней Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарева). Обследованы 70 больных (36 (51,4%) мужчин и 34 (48,6%) женщины) с экземой в возрасте от 17 до 77 лет (средний возраст — 43,81±2,22 года) в стадии обострения патологического кожного процесса. Проведено простое слепое в параллельных группах рандомизированное сравнительное исследование. Пациенты были распределены на две группы.

Стандартная терапия была назначена 35 больным 1-й группы (контроль) [15], а 2-ю группу составили 35 больных, получивших на фоне стандартной терапии комплексный препарат Цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия) по 2 таблетки 2 раза в сутки за 30 мин до еды, запивая 100 мл воды (вечерний прием препарата — не позднее 18 ч). Продолжительность курса лечения составила 25 дней.

Для определения степени тяжести и эффективности терапии экземы мы использовали международные стандарты — дерматологический индекс шкалы симптомов (ДИШС) и EASI (Eczema Area and Severity Index) [16—18], клиническое наблюдение (оценка гиперемии, экскориаций, инфильтрации, зуда, мокнутия, распространенности высыпаний при поступлении, каждые 5 дней лечения и при выписке из стационара). Психоэмоциональное состояние пациентов при поступлении и на момент окончания лечения мы исследовали с помощью теста САН (Самочувствие. Активность. Настроение) и ДИКЖ [18].

Для оценки степени выраженности нарушений гомеостаза нами изучены показатели, характеризующие эндотоксикоз, процессы ПОЛ и антиоксидантной защиты организма: скорость оседания эртроцитов (СОЭ), малоновый диальдегид (МДА) и Fe-индуцированный МДА (Fe-МДА) в плазме крови и эритроцитах [19], диеновые конъюгаты (ДКо) и диеновые кетоны (ДКе) модифицированным методом по Рекнагелю-Рошалу (1984), общая и эффективная концентрация альбумина (ОКА и ЭКА) [20], молекулы средней массы (МСМ) при λ=254 и 280 нм на спектрофотометре [21], супероксиддисмутаза (СОД) [22], активность каталазы в плазме крови и эритроцитах [23], отношение каталазы в эритроцитах к каталазе в плазме, произведен расчет индексов токсичности (ИТ) по формуле: (ОКА/ЭКА)–1; связывающей способности альбумина (ССА) по формуле: (ЭКА/ОКА)×100%; индекса пероксидации (ИП) в плазме крови и эритроцитах по формуле: каталаза/МДА, рассчитаны три критерия интоксикации (КИ) [24]: КИ1=(МСМ254/ЭКА)×1000; КИ2=(МСМ280/ЭКА)×1000; КИ3=(МСМ254/ОКА)×1000.

Исследованы некоторые показатели иммунитета: уровень IgA, IgG, IgM методом радиальной иммунодиффузии в геле [25], ЦИК малого диаметра методом преципитации с 3,5% раствором полиэтиленгликоля [26], тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест) [27], средний цитохимический коэффициент (СЦК НСТ-теста) [28], фагоцитарная активность нейтрофилов методом проточной цитометрии после инкубации выделенных клеток с латексом, меченным FITS [29], ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) — иммуноферментным методом с использованием реагентов ООО «Вектор Бест» (Новосибирск) на аппарате Stat Fax 2100, согласно инструкциям, приложенным к наборам [30].

В качестве контроля обследовали 16 клинически здоровых доноров (средний возраст которых составил 33,5±3,27 года).

Результаты исследования обработаны методом вариационной статистики медико-биологического профиля с помощью критерия достоверности Стьюдента на персональном компьютере IBM/PC Pentium-4 с использованием программы Microsoft Excel путем расчета средних арифметических и ошибок средних (М±m). Результаты цитокинового профиля обработаны с помощью критерия соответствия Пирсона χ² с поправкой по Йетсу. Различия считались статистически достоверными при уровне значимости р<0,05 при условии нормального распределения исследуемых признаков. Корреляционный анализ параметрических данных проводился по методу Пирсона с использованием программы Microsoft Excel и таблицы минимальных значений коэффициентов корреляции Пирсона. Корреляция параметров цитокинового профиля оценивалась с помощью методики Спирмена в программе Statistica 6.0 [31].

Клинические симптомы, выраженность которых оценивалась в баллах, у больных в группе, получавшей дополнительно к стандартной терапии Цитофлавин, снижались достоверно интенсивнее, чем в группе сравнения.

Так, в результате проводимой стандартной терапии гиперемия уменьшилась в 3,2 раза (p<0,001), на фоне лечения с применением Цитофлавина — в 5,3 раза (p<0,001); произошло снижение степени расчесов на фоне базовой терапии в 6,0 раза (p<0,001), у пациентов 2-й группы расчесы регрессировали до 0 баллов у всех больных. В 1-й группе за период лечения показатель зуда снизился в 9,4 раза (p<0,001), во 2-й — на 98,2% (p<0,001); показатель инфильтрации уменьшился соответственно в 2,7 (p<0,001) и в 6,3 раза (p<0,001); выраженность мокнутия — в 30,9 раза (p<0,001) в 1-й группе и купирована у 100% больных 2-й группы на фоне лечения Цитофлавином. Кожные эффлоресценции остались распространенными у пациентов 1-й группы, уменьшились по площади в 4,8 раза (p<0,001) у больных 2-й группы.

Динамика объективных симптомов представлена клиническими индексами EASI и ДИШС, которые мы оценивали при поступлении и перед выпиской из стационара. За период проведенной традиционной терапии произошло снижение индекса EASI у больных 1-й группы на 61,85% (с 10,38±1,20 до 3,96±0,55; p<0,001), на фоне применения Цитофлавина — на 90,9% (с 9,76±1,18 до 0,89±0,16; p<0,001).

Применение базовой терапии снизило показатель ДИШС на 52,9% (p<0,001), включение в ее состав Цитофлавина — на 83,0% (p<0,001).

Патологические кожные высыпания у пациентов 2-й группы регрессировали на 49,8% (p<0,001) быстрее, чем при применении стандартной терапии. С клиническим выздоровлением выписаны 8,6 и 40,0% пациентов 1-й и 2-й групп соответственно.

Согласно полученным данным, клиническая эффективность комплексной терапии с применением Цитофлавина соответственно в 4,7 раза выше эффективности традиционной терапии дерматоза, что подтверждается расчетом критерия соответствия χ² (p<0,01).

При изучении психоэмоционального статуса больных экземой на фоне применения стандартной терапии и при введении в ее состав Цитофлавина получены исходно низкие показатели, характеризующие самочувствие, активность и настроение больных экземой. В 1-й группе параметры имели тенденцию к увеличению (p2>0,05), к окончанию комбинированной терапии с Цитофлавином — увеличились на 32,6% (p2<0,001), 26,7% (p2<0,001) и 27,3% (p2<0,001) соответственно.

Одним из критериев эффективности лечения в дерматологии современные исследователи считают степень снижения ДИКЖ на фоне изучаемой терапии. Согласно результатам проведенного исследования, ДИКЖ снизился на 32,3% в 1-й группе (p<0,001) и на 68,1% — во 2-й (p<0,001) (см. рисунок).

Согласно полученным данным по исследованию показателей эндотоксикоза, в 1-й и 2-й группах уровень СОЭ превышал значения здоровых доноров соответственно на 85,5% (p1<0,05) и 81,2% (p1<0,05) с последующей тенденцией к снижению. Альбуминовые параметры характеризовались изначально низкими показателями ОКА в исследуемых группах. В процессе терапии ОКА имела рост в 1-й и 2-й группах соответственно на 7,9% (p2<0,001) и 7,3% (p2<0,05). Уровень МСМ254 в изучаемых группах исходно достоверно не отличался от аналогичного показателя здоровых доноров (p1>0,05) со снижением на фоне применения Цитофлавина на 9,8% (p2<0,05).

Критерии интоксикации выражались в повышенных значениях КИ1 в 1-й и 2-й группах соответственно на 42,9% (p1<0,001) и 31,5% (p1<0,001) без достоверной динамики в процессе терапии; уровень КИ2, исходно повышенный соответственно на 71,4% (p1<0,001) и 34,0% (p1<0,05), на фоне изучаемых видов терапии также не изменялся.

Показатели, отражающие состояние процессов ПОЛ и антиоксидантной защиты в плазме крови и в эритроцитах больных экземой, имели следующую динамику: у пациентов в 1-й и 2-й группах содержание ДКо было выше контрольной величины в 3,5 раза (p1<0,001) и 5,2 раза (p1<0,001) соответственно со снижением к концу проводимой терапии лишь у пациентов 2-й группы в 1,2 раза (p2<0,05). Уровень ДКе, исходно превышающий значения контрольных цифр (p1<0,001), снизился в 1,2 раза (p2<0,05) до контрольных значений (p3<0,05) на фоне терапии с применением Цитофлавина.

Содержание МДА плазмы крови у больных исследуемых групп было выше показателей контроля (p1<0,05) с тенденцией к снижению на 31,7% (p2>0,05) при использовании Цитофлавина в составе комплексной терапии. МДА в эритроцитах исходно был выше контрольных значений: в 1-й группе — в 2,3 раза (p1<0,001), во 2-й — в 2,1 раза (p1<0,001). На фоне всех методов терапии данный показатель имел лишь тенденцию к снижению на 4,8% и 23,6% (p2>0,05) соответственно.

Fe-МДА плазмы крови, имея рост на фоне базовой терапии на 36,9% (p2<0,05), при введении в ее состав Цитофлавина снизился на 49,3% (p2<0,001). В эритроцитах изучаемый показатель, исходно превышающий контрольные цифры соответственно на 64,8% (p1<0,001) и 48,7% (p1<0,05), снизился на 28,2% (p2<0,05) при назначении стандартной терапии и имел тенденцию к снижению на 7,9% (p2>0,05) на фоне применения Цитофлавина.

Исходно низкий показатель активности каталазы в плазме крови соответственно по группам на 31,8% (p1<0,05) и 25,1% (p1<0,05) достоверно возрос на фоне терапии с применением Цитофлавина на 54,5% (p2<0,001), что выше контрольных данных на 29,4% (p3<0,05). В эритроцитах изначально низкий уровень антиокислительного фермента (p1<0,05) при введении в состав комплексной терапии Цитофлавина увеличился на 17,4% (p2<0,05), достигнув контрольных значений.

Величина отношения каталазы эритроцитов к каталазе плазмы крови в 1-й и 2-й группах до лечения была выше контрольных данных на 40,5% (p1<0,05) и 47,1% (p1<0,05) соответственно. На фоне комплексного лечения с Цитофлавином показатель достиг уровня здоровых доноров (p3>0,05).

Значение индекса пероксидации плазмы крови, отражающего отношение активности антиоксидантных ферментов к метаболитам ПОЛ, в 1-й и 2-й группах исходно было ниже контроля соответственно на 51,0% (p1<0,001) и 46,2% (p1<0,05) с ростом показателя в группах с применением Цитофлавина на 64,3% (p2<0,05). В эритроцитах исходно низкий показатель ИП — ниже контроля соответственно по группам на 68,6% (p1<0,001) и 56,1% (p1<0,001) — на фоне терапии с Цитофлавином имел тенденцию к повышению на 15,2% (p2>0,05).

Иммунологические показатели изменялись следующим образом: уровень IgA до начала лечения был выше контрольных значений на 43,2% (p1<0,001) в 1-й группе и на 35,4% (p1<0,05) — во 2-й группе пациентов без значимой динамики в процессе терапии. Показатель IgG исходно был ниже данных контроля у больных 1-й группы на 11,9% (p1<0,05) и на 15,4% (p1<0,05) — во 2-й.

Значения ЦИК малого диаметра в 1-й и 2-й группах исходно были выше контрольных на 21,3% (p1<0,05) и 32,9% (p1<0,001) соответственно со снижением во 2-й группе на 16,5% (p2<0,05).

Исходные значения НСТ-теста в 1-й и 2-й группах были выше уровня контроля на 53,8% (p1<0,001) и 51,2% (p1<0,001) соответственно без достоверной динамики в процессе терапии. Так же изначально высоким был средний СЦК НСТ-теста, превышающий контрольные данные соответственно на 29,6% (p1<0,05) и 46,2% (p1<0,001) и не имеющий значимых изменений на фоне проводимой терапии.

Динамика активности фагоцитоза у больных экземой характеризовалась снижением показателя в 1-й группе на 12,2% (p2<0,05), во 2-й — на 14,4% (p2<0,05) до уровня контрольных цифр (p3>0,05) при исходном значении, превышающем контрольные данные в исследуемых группах соответственно на 12,1% (p1<0,05) и 14,0% (p1<0,05).

Значение ИЛ-6 во 2-й исследуемой группе исходно превышало данные контроля в 4,06 раза (χ²=4,07), ИЛ-8 в 1-й и 2-й группах — в 2,4 (χ²=5,39) и 2,8 раза (χ²=8,64) соответственно. Цитофлавин, введенный в состав базовой терапии экземы, способствовал редукции ИЛ-8 в 6,3 раза (χ²=7,22) до диапазона достоверности контрольной величины (χ²=1,18). Исходно достоверно низкие значения ИЛ-4 остались таковыми после лечения в обеих группах пациентов.

Уровень ФНО-α, изначально превышающий данные контроля у пациентов 1-й и 2-й групп на 13,5% (χ²=23,34) и 85,1% (χ²=5,93) соответственно, вырос при применении стандартной терапии (χ²=8,10) и снизился при проведении комбинированной терапии с Цитофлавином в 4,8 раза (χ²=6,80).

Согласно полученным результатам, интенсивность регресса клинических параметров экземы выше на фоне терапии с применением Цитофлавина, что отражается на сроках начала улучшения кожного процесса и длительности стационарного лечения.

У больных экземой выявлены значительные сдвиги психоэмоционального состояния, отражающиеся в выраженном снижении самочувствия, активности, настроения. Применение стандартной терапии не приводит к нормализации изучаемых показателей, но улучшает качество жизни пациентов. Комбинированная терапия с Цитофлавином достоверно и значимо повышает показатели самочувствия, настроения, активности, что подтверждается выраженным снижением ДИКЖ.

Данные проведенного исследования позволяют судить о значительном нарастании эндотоксикоза в период активности экзематозного процесса, что подтверждается патологическим сдвигом таких показателей, как СОЭ, ОКА, ССА, ИТ, МСМ, КИ; активация процессов ПОЛ при экземе сопровождается накоплением ДКе и ДКо, МДА плазмы крови и эритроцитов, Fe-МДА эритроцитов, истощением системы антиоксидантной защиты (снижение активности каталазы и ИП в плазме крови и эритроцитах). На фоне стандартной терапии возросли уровни ДКо, ДКе, Fe-МДА плазмы, снизился Fe-МДА эритроцитов и не изменились такие параметры, как МДА, каталаза, ИП плазмы и эритроцитов, что способствует дальнейшему нарастанию процессов ПОЛ и угнетению системы антиоксидантной защиты. Расчеты корреляционных взаимосвязей изучаемых параметров позволяют прийти к заключению, что на фоне базисной терапии повышение уровня продуктов ПОЛ приводит к депрессии изучаемых звеньев иммунитета, медленному регрессу клинической картины.

При комбинированном лечении с Цитофлавином наблюдалось достоверное снижение уровня МСМ254, что сопровождалось снижением интенсивности процессов ПОЛ (уменьшение содержания в крови продуктов липопероксидации — ДКо, ДКе и Fe-МДА плазмы крови), восстановлением антиоксидантного потенциала (повышение активности каталазы плазмы и эритроцитов, ИП плазмы). Согласно корреляционным данным, подобные изменения могут свидетельствовать об ослаблении активности некоторых патогенетических звеньев заболевания.

У больных экземой определены значительные сдвиги изучаемых параметров иммунитета, что выражается в повышенных уровнях IgA, ЦИК малого диаметра, НСТ-теста, СЦК НСТ-теста, активности фагоцитоза, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α при одновременном снижении уровней IgG и ИЛ-4. Цитокиновые показатели со всеми изучаемыми параметрами коррелировали с обратной средней или большой силой. Таким образом, определено, что до лечения в исследуемых группах наблюдалась каскадная стимуляция всех изучаемых звеньев иммунопатогенеза экземы, кроме цитокинового звена. На фоне базисной терапии наблюдалось повышение провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ФНО-α. При проведении анализа иммунного звена патогенеза экземы в 1-й группе можно заключить, что наблюдается взаимосвязь активации провоспалительных цитокинов со снижением большинства изучаемых параметров. Данные изменения иммунограммы свидетельствуют о наличии глубоких патологических процессов, не купирующихся проведением лечения по стандартным схемам.

Комплексное лечение экземы с применением Цитофлавина способствовало снижению ЦИК малого диаметра, активности фагоцитоза, ИЛ-8 и ФНО-α. Корреляционный анализ позволил определить, что снижение ЦИК малого диаметра сопряжено с редукцией клинических параметров.

1. У больных экземой сформирован синдром эндогенной интоксикации на фоне депрессии антиоксидантной защиты, выявлены изменения иммунного гомеостаза, психоэмоционального статуса, что диктует необходимость проведения целенаправленной метаболической коррекции.

2. Включение Цитофлавина в комплекс лечения экземы способствует более быстрому регрессу патологического кожного процесса; в 40,0% случаев приводит к клиническому выздоровлению и снижению на 83,0% ДИШС, на 90,9% — индекса EASI.

3. Введение Цитофлавина в состав комплексной терапии экземы оказало благоприятное влияние на психоэмоциональное состояние пациентов и повысило качество жизни больных дерматозом (см. рисунок).

4. Изменения цитокиновой секреции при экземе определены функциональными свойствами провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α. Цитофлавин в составе комплексной терапии дерматоза способствовал снижению активности фагоцитоза на 14,4%, ФНО-α — в 5,3 раза при снижении уровня ИЛ-8 в 6,3 раза.

5. Комплексная терапия на основе Цитофлавина корригировала параметры липопероксидации (снижение диеновых конъюгатов, диеновых кетонов в 1,2 раза) и эндотоксикоза (уменьшение концентраций Fe-МДА плазмы крови на 49,3%, ЦИК малого диаметра — на 16,5%, МСМ254 — на 9,6%) при росте активности каталазы в плазме крови и эритроцитах.