Одним из наиболее распространенных хронических заболеваний в мире является ожирение. Согласно статистике США, 37,5% взрослого населения страдают ожирением [1]. Также неукоснительно растут показатели и в отношении других возрастных групп: так, в период с 1980 по 2012 г. количество детей в возрасте 6–11 лет, страдающих ожирением, увеличилось с 7 до 18%, а 12–19 лет — с 5 до 21% [2].
Избыточная масса тела и ожирение могут сопровождаться нарушениями углеводного и липидного обмена, дисгормональными расстройствами и артериальной гипертензией, которые объединяет метаболический синдром (МС).
Распространенность МС в общей популяции довольно высока: в 2006 г. E. Jones и соавт. [3] оценили распространенность компонентов МС в Ленинградской области, где, согласно данным обследования 146 человек, присутствие трех составляющих МС было обнаружено у 26,7% обследуемых, четырех и пяти — у 27 и 13% соответственно.
При этом в последнее время все большее внимание уделяется роли дисбиотических нарушений микрофлоры кожи и кишечника при ожирении и М.С. Зарубежные исследователи [4] продемонстрировали, что у страдающих ожирением пациентов отмечаются изменения в соотношении доминирующих бактериальных семейств Bacteroidetes и Firmicutes и снижается бактериальное разнообразие. В других исследованиях [5] по изучению кишечной микрофлоры у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа показано значительное снижение численности Firmicutes и клостридий по сравнению с лицами контрольной группы.
Кроме вышеуказанного, диета и питание являются одними из самых важных факторов, влияющих на здоровье человека. В одной из последних работ установлено, что структура микробиоты быстро трансформируется в ответ на изменение содержания жиров в пище [6]. Результаты исследований [7] показали, что эти нарушения влияют на метаболический потенциал микрофлоры кишечника при ожирении.
Болезни обмена веществ также характеризуются развитием латентного воспаления, в развитии которого большую роль играет адаптивность иммунной системы [8]. На адаптивность влияют липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных бактерий, число которых повышается при обогащении пищи жирами [9].
Таким образом, микрофлора кишечника воздействует как на весь обмен веществ хозяина, так и на формирование кожной микробиоты, нарушения которой могут обусловить развитие кожных заболеваний, в частности, экземы [10].
Экзема в структуре дерматологической заболеваемости составляет от 18 до 40%, а микробная экзема встречается у 12—27% больных [11]. Основными возбудителями микробных экзем являются: β-гемолитический стрептококк группы В, включающий большое число серологических вариантов, представители рода стафилококков (преимущественно золотистый и эпидермальный стафилококки). Микробная экзема может вызываться и неспецифическими возбудителями, такими как Proteus vulgaris, Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, Clostridium perfringens, Cl. histolyticum, Cl. septicum, Pseudomonas aeruginosa. Также возрастает количество дрожжеподобных грибов рода Candida, участвующих в экзематозном процессе более чем в половине случаев [12].
Для экземы характерно развитие на месте очагов поражения хронической инфекции: вокруг инфицированных ран, трофических язв, свищей, ссадин, царапин. Образуются очаги островоспалительного характера, резко отграниченные, с отторгающимся роговым слоем по периферии, представляющим собой остатки стрептококковых фликтен. На поверхности очагов диагностируются папулезные и папуловезикулезные элементы, мокнущие эрозии, возможно также образование массивных гнойных корок. Элементы располагаются сплошным слоем, без участков здоровой кожи. Очаги склонны к периферическому росту, с отсевами на внешне здоровой коже в виде мелких пустул и небольших шелушащихся элементов. Количество и распространенность клинических проявлений может сильно варьировать. Патологический процесс, как правило, сопровождается зудом, асимметричностью высыпаний с наиболее частой локализацией в области голеней [13].
В случае нерационального лечения микробной экземы или дополнительной травматизации зон поражения наблюдается появление вторичных аллергических высыпаний в виде отечно-эритематозных пятен, серопапул, везикул или пустул. При прогрессирующем течении заболевания вторичные элементы сливаются, и формируется значительное количество мокнущих эрозивных участков. В результате данного процесса происходит трансформация микробной экземы в истинную.
Многочисленными исследованиями была выявлена тесная взаимосвязь состояния кишечного биоценоза и течения аллергических дерматозов. Показано, что наличие качественных и количественных нарушений кишечного микробиоценоза оказывает значительное влияние на состояние кожи. Так, на фоне возникающего дисбактериоза микрофлора приобретает более выраженную патогенность, что способствует хронизации патологических процессов, в частности экземы [14].
У больных микробной экземой пораженные участки колонизируются в большей степени и могут играть роль вторичных очагов в распространении инфекций. Ассоциации грибов рода Candida и бактерий усиливают воспаление. Нарушенная трофика и длительное воздействие на кожу бактериально-грибковой ассоциации создают благоприятные условия для развития аутоаллергического компонента, что приводит к хроническому течению, появлению вторичных очагов на обширных участках кожного покрова. Аллергенами являются не только патогенные, но и условно-патогенные, а также сапрофитные бактерии и грибы. Повреждению кожи при микробной экземе способствует распространение микробной флоры, а проникновению антигенов — возрастная проницаемость сосудов. Микробы потенцируют экзематозное поражение, при этом определенное значение имеет снижение резистентности организма [15].
И.В. Никонова и соавт. [16] при обследовании 114 больных микробной экземой (43 мужчин, 57% женщин) выявили нарушение микробиоценоза кожи как по количественным показателям, так и по видовому составу. У 110 (96,7%) пациентов с очагов поражения выделены стафилококки: у 74 (65,0%) — S. aureus, у 50 (43,3%) — S. epidermidis, у 4 (3,3%) — S. saprophyticus. У 15 (13,4%) больных был выделен Streptococcus pyogenes, у 6 (5,0%) — Propionebacterium, у 4 (3,3%) — Corinebacterium, у 6 (5,0%) — E. coli, у 4 (3,3%) — Proteus, у 4 (3,3%) — Klebsiella.
При анализе полученных данных было отмечено, что в очагах поражения при микробной экземе отмечается значительный рост грамположительной кокковой флоры, представленной в основном Staphylococcus, в меньших количествах — Streptococcus. Плотность грамотрицательных бактерий в зоне поражения также значительно возрастала. Численность условно-патогенных возбудителей и грамотрицательных палочек значительно увеличилась. Таким образом, патогенные микроорганизмы S. aureus и S. pyogenes вытесняли представителей резидентной микрофлоры (S. epidermidis, Corynebacterium sрp.), что свидетельствует об участии патогенной флоры в кожном процессе.
Для изучения взаимосвязи кишечного дисбиоза и экземы Н.С. Глебова и соавт. [17] обследовали 120 больных экземой в возрасте от 14 до 90 лет. Нарушения микробиоценоза толстого отдела кишечника были выявлены у всех больных экземой, однако зависимости характера данных изменений от формы заболевания выявлено не было. Обнаружено значительное снижение содержания облигатной микрофлоры (бифидобактерии, лактобактерии, типичные эшерихии) на фоне повышенного количества представителей факультативной и транзиторной микробиоты, таких как клебсиеллы, клостридии, грибы рода Candida. Наряду с этим характерными микроорганизмами для микропейзажа кишечника обследованных являлись кишечная палочка с гемолитическими свойствами и золотистый стафилококк, отсутствующие в контрольной группе. Результаты исследования кожной микробиоты при экземе показали, что среди высеянных бактерий преобладала грамположительная кокковая флора, в которой постоянно присутствовали представители семейства Micrococcaceae: S. aureus (62,5%) и S. epidermidis (50,0%). Среди грамположительной палочковидной флоры (семейство Corynebacteriaceae) на экзематозных участках были высеяны C. pseudodiphthericum (2,5%), C. haemolyticus (3,3%), C. xerosis (4,2%) [23].
Таким образом, в микробиоценозе кожи при экземе происходят значительные изменения. В состав доминирующих видов входят S. aureus, S. epidermidis, a S. haemolyticus, S. capitis перешли в добавочные виды; в контроле добавочные виды были представлены только Bacillus subtilis. Микробные агенты типа S. aureus, грибов рода Candida, по мнению А.А. Львова [18], усиливают повреждения кожного барьера. Появление грибов в ассоциации с представителями облигатной флоры свидетельствует о развитии дисбактериоза кожи [19].
Анализ видового разнообразия свидетельствует о достоверном увеличении богатства видов микрофлоры кожи у больных экземой по сравнению с таковым у лиц контрольной группы. Таким образом, необходимость коррекции кожной и кишечной микробиоты при экземе сомнений не вызывает, однако эта коррекция должна быть направлена также на устранение метаболических нарушений (ожирение и МС). При этом достаточно часто врачу приходится сталкиваться с неэффективностью терапии ожирения и МС в силу дисбиоза.
Ожирение сопровождается не просто избыточным жироотложением, но и слабо выраженным хроническим воспалением и инсулинорезистентностью. Эта триада может быть откорректирована через воздействие на микробиоту. Как известно, существует два основных способа коррекции микробиоты — применение про- и пребиотиков. Так, в исследовании P. Cani и соавт. [20] продемонстрировано снижение эндотоксемии у мышей, получавших пребиотики. Кишечные функции энтероэндокринных клеток также могут меняться под воздействием пребиотиков [21]. Так, фруктоолигосахариды могут стимулировать синтез глюкагон-подобного пептида-1, который способствует секреции инсулина и активирует метаболизм глюкозы [22].
Пробиотики могут также быть перспективными в лечении больных, страдающих ожирением. Механизмы их действия многочисленны. Они связаны с изменением адгезии некоторых штаммов бактерий к слизистой оболочке или индукции противовоспалительных молекул, а также к регуляции кишечной проницаемости [23]. Последние исследования наглядно продемонстрировали, что Bifidobacterium longum способны уменьшать воспаление кишечника, производя большое количество ацетата при ферментации пищевых волокон [24]. Установлено, что систематическое употребление йогурта, содержащего Lactobacillus gasseri, в течение 12 нед способствовало снижению веса у пациентов с ожирением [25].
Метаболические изменения при использовании пробиотиков являются многочисленными. Большинство из них связаны со снижением массы тела, гликемии и резистентности к инсулину [26]. Селективное увеличение количества бифидобактерий в кишечнике у экспериментальных животных с ожирением и сахарным диабетом уменьшает уровень эндотоксемии, улучшает толерантность к глюкозе, снижает содержание провоспалительных цитокинов в крови. Включение пробиотиков в рацион животных с ожирением с высокой степенью достоверности снижало уровень триглицеридов, глюкозы, инсулина в плазме крови и уменьшало инсулинорезистентность. Таким образом, применение про- и пребиотиков в профилактике и лечении ожирения демонстрировало не всегда убедительные, но все же обнадеживающие результаты.
Возможно применение синбиотической стратегии. Так, из 40 типов бифидобактерий вид B. lactis показал наибольшие темпы роста в сочетании с амилаза-резистентным крахмалом [27]. Кроме того, сочетание фруктоолигосахаридов с L. acidophilus не только привело к ожидаемому увеличению количества лактобацилл, но и вызвало рост бифидобактерий [28]. Таким образом, синбиотическая стратегия может с успехом применяться для изменения микробиоценоза кишечника.
Наряду с пре- и пробиотиками для коррекции микробиоты могут применяться антибиотики, которые, как правило, назначают для устранения или предотвращения бактериальной колонизации, которая может влиять на обмен веществ. Антибиотики могут влиять на состав микробиоценоза кишечника до 2 лет после их введения [29].
Учитывая, что успешное лечение экземы представляет собой комплекс терапевтических мероприятий, одновременно воздействующих на все этиопатогенетические звенья, терапия обязательно должна предусматривать комплексное применение общих и местных методов [30]. Существенное значение многие исследователи в лечении экземы уделяют нормализации функции нервной системы. Ввиду повышенной чувствительности у значительной части больных к пищевым аллергенам отдельное значение в лечении приобретает использование рационального гипоаллергического питания [31]. Собственно медикаментозное лечение аллергодерматозов обычно предусматривает применение разнообразных как этиотропных, так и симптоматических средств [32]. В ситуациях развития микробных форм экзематозного процесса или последующего развития инфекционных осложнений того или иного аллергодерматоза у таких пациентов обычно применяют разные антибактериальные средства. При этом установлено, что подавляющее большинство (до 70%) патогенных микроорганизмов из очагов поражения кожи малочувствительны к антибиотикам и антисептическим средствам, поэтому назначению антибактериальной терапии должно предшествовать определение антибиотикочувствительности у выделенных пиогенных микроорганизмов.
Большое значение в лечении и профилактике рецидивов экземы многие исследователи придают рациональной иммунокоррекции: используются препараты тимуса, интерферона, а также стимуляторы лейпопоэза [33]. Это обусловлено тем, что различными исследователями было доказано наличие патогенетических взаимосвязей между экземой и иммунологическими нарушениями. Так, в исследовании Д.Г. Легессе (2004 г.) под наблюдением находились 90 больных микробной экземой в возрасте 14–60 лет, из них 55 мужчин и 35 женщин; в контрольную группу были включены 30 пациентов. По результатам исследования диссоциация между реакцией антиген-антитело и клеточно-функциональными особенностями иммунной системы у больных проявлялась дисбалансом Т-субпопуляций. При изучении гуморального звена иммунитета больных было выявлено увеличение относительного количества В-лимфоцитов, что свидетельствует о бактериальном антигенном раздражении, следствием чего и явилось увеличение числа клеток-продуцентов основных классов антител. Количество иммуноглобулинов IgG, IgE у больных микробной экземой достоверно превышало показатели контрольной группы. В итоге автор делает вывод, что основными особенностями в иммунологическом статусе больных микробной экземой является дисбаланс иммунорегуляторных субпопуляций с депрессией Т-супрессоров при острой форме и Т-хелперов при хронической, что соответствует вторичному иммунодефициту средней степени тяжести. При этом в группе больных, получавших полиоксидоний, наблюдалась максимально положительная динамика показателей Т-клеточного звена иммунитета [34]. В исследовании Ш.З. Тургуновой (2011 г.) также было установлено, что для экземы характерны нарушения иммунитета, которые характеризовались подавлением активности клеточного отдела при одновременном увеличении активности гуморального. Среди всех больных иммунологические нарушения были более выражены у пациентов с распространенными (тяжелыми) формами дерматоза и длительностью болезни более 10 лет, а также у больных истинной экземой по сравнению с микробной. Выявленные у обследованных больных изменения в иммунной системе, в первую очередь низкий уровень CD3 (общих Т-лимфоцитов), явились основанием для применения и изучения эффективности иммуностимулятора имунофана. Непосредственные и отдаленные результаты использования этого препарата показали значительное преимущество комплексного метода терапии. Так, клиническое выздоровление к концу комплексного лечения больных было достигнуто у 65,9% из 88 пациентов, значительное улучшение — у 23,9%, улучшение — у 10,2%, т. е. положительная динамика наблюдалась у всех 100% пациентов. Комплексное лечение больных оказалось в 1,5 раза эффективнее традиционного [35].
В последние годы для комплексного лечения экземы также назначают пробиотики, механизм влияния которых основывается на действии бактерий нормальной флоры (бифидобактерий, лактобактерий), которые способны деградировать ксенобиотики и уменьшать антигенную нагрузку на организм за счет активного метаболизма и бактериального антагонизма [36].
Показано, что прием пробиотиков может стимулировать противовоспалительный и противоаллергический ответ, что предположительно обусловлено их способностью компенсировать нарушения состава микрофлоры и нормализовать проницаемость кишечной стенки. Не исключено, что возможные механизмы действия пробиотиков включают конкурентное микробное взаимодействие, продукцию антибактериальных метаболитов, изменение состояния слизистой кишечника и модуляцию иммунного ответа [37].
Существует ряд клинических исследований, проведенных в последние годы и посвященных оценке профилактического и лечебного эффекта пробиотиков при атопических заболеваниях. Так, в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 159 беременных женщин с атопией в анамнезе (экзема, ринит, астма у пациентки, ее ближайших родственников или мужа) пациентки принимали препараты L. rhamnosus. В последующие 6 мес кормящие грудью матери и/или непосредственно дети продолжали получать тот же препарат. При обследовании детей в возрасте 24 мес частота возникновения атопической экземы составляла 23% у детей, получавших пробиотик, по сравнению с 46% детей в группе плацебо [38].
Еще в одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором приняли участие 62 пары (матери и дети с высоким риском возникновения атопического заболевания), также было показано, что назначение пробиотиков L. rhamnosus GG и B. lactis Bb 12 женщинам во время беременности и кормления грудью значительно снижает риск возникновения у ребенка атопической экземы в течение первых 2 лет жизни в сравнении с плацебо (15 и 47% соответственно; относительный риск 0,32; р=0,0098) [39].
В другом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 27 детей (средний возраст 4,6 мес) с атопической экземой, находившихся на грудном вскармливании, были переведены на искусственное вскармливание с молочной смесью на основе высокогидролизированной сыворотки с или без добавления одного из двух штаммов пробиотиков: L. rhamnosus GG или В. lactis Bb-12. Спустя 2 мес балльная оценка тяжести заболевания по шкале SCORAD уменьшилась в обеих лечебных группах по сравнению с контрольной группой (р=0,002) [40].
Еще в одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжавшемся 6 нед, в котором участвовали 58 детей (средний возраст 5,2 года) с атопической экземой, оценивалась клиническая эффективность комбинации двух штаммов Lactobacillus в сравнении с плацебо. К 6-й неделе 56% пациентов, принимавших пробиотики, отметили улучшение по сравнению с 15% пациентов группы плацебо (р=0,001). Отмечалось уменьшение распространенности экземы в ходе фазы активного лечения [41]. Следовательно, применение препаратов, корригирующих микробиоту при экземе, является важным и перспективным аспектом терапии.
Таким образом, приведенные литературные сведения отечественных и зарубежных исследователей по этиологии, патогенезу ожирения, МС, экземы и роли дисбиотических изменений в этом патогенезе свидетельствуют о значительном прогрессе в изучении данной проблемы. Использование современных лечебных алгоритмов позволяет значительно повысить эффективность терапии. Однако подходы к коррекции дисбиотических процессов кожной и кишечной микробиоты до настоящего времени остаются предметом дискуссий, что открывает для специалистов новые горизонты для научной деятельности в изучении данной проблемы.