Оценка эффективности иммунокорригирующей терапии больных атопическим дерматитом

По современным данным, атопический дерматит (АтД) представляет аллергическое заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к патологии атопического генеза, обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам, так и к специфическим раздражителям и характеризующееся хроническим рецидивирующим течением, кожным зудом, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов воспаления, что оказывает влияние на качество жизни не только пациентов, но и членов их семей. Кроме того, в условиях недостаточного финансирования дерматовенерологической службы это является тяжелым экономическим бременем как для самих больных, так и для общества в целом [1, 2]. Согласно эпидемиологическим данным, за последние три десятилетия наблюдается значительное увеличение распространенности АтД и других заболеваний атопического генеза, особенно в развитых индустриальных странах, где частота встречаемости в популяции достигает 20—37%. Кроме того, у значительной части детей (до 66%) к 3-летнему возрасту развивается бронхиальная астма и/или другие виды аллергической патологии [2—4].

На сегодняшний день достигнут существенный прогресс в понимании механизмов развития АтД — сложного и многогранного процесса, — основу которого составляют генетически детерминированные особенности иммунного ответа в сочетании со структурными аномалиями эпидермиса [5, 6].

Неуклонный рост числа больных АтД, упорный и рецидивирующий характер течения заболевания, нередко с развитием вторичных осложнений бактериальной и грибковой этиологии, резистентность к традиционной терапии обусловливают необходимость поиска и широкого внедрения в комплексную терапию АтД новых иммунокорригирующих средств, оказывающих селективное воздействие на клетки, продуцирующие медиаторы воспаления [7, 8].

Цель исследования — оценить эффективность иммунокорригирующей терапии больных АтД с использованием полипептидного препарата с противовоспалительной и антиаллергической активностью, полученного из термофильного штамма Staphylococcus aureus.

Обследован 41 больной (12 мужчин и 29 женщин в возрасте от 16 до 40 лет) с осложненным вторичной инфекцией АтД, имеющим рецидивирующее течение, и резистентностью к стандартной терапии.

С целью оценки клинической картины заболевания, побочных эффектов проводимой терапии пациенты были разделены на две группы, сопоставимые по полу, возрасту, клиническим проявлениям. В 1-ю группу были включены пациенты (n=21), получавшие стандартную терапию АтД, которые распределились по степени тяжести заболевания следующим образом: 12 больных с легкой степенью заболевания (21,6±2,4 балла), 7 пациентов со среднетяжелым течением (45,4±3,8 балла), 2 — с тяжелым (61,2±4,1 балла). Во 2-ю группу были включены пациенты (n=20), получавшие в дополнение к стандартной терапии полипептидный препарат с противовоспалительной и антиаллергической активностью, полученный из термофильного штамма S. aureus. Эти больные также были распределены по степени тяжести согласно индексу SCORAD: 11 пациентов с легким течением заболевания (23,4±1,8 балла), 6 — со среднетяжелым (41,3±3,1 балла), 3 — с тяжелым (58,5±4,2 балла). Полипептидный препарат назначали больным в стадии неполной клинической ремиссии по 10 инъекций 1 раз в 7 дней в разовой дозе 0,2 мл подкожно [10].

В качестве контроля были обследованы 18 условно здоровых лиц без соматической патологии.

Стандартная базисная терапия включала детоксикационную, десенсибилизирующую терапию, прием антигистаминных препаратов, витаминных средств, а также комплексную наружную терапию в соответствии с тяжестью клинических проявлений.

Всем больным проводили скрининговые, общеклинические, микробиологические, аллергологические, иммунологические исследования. Оценку клинической эффективности терапии осуществляли на основе индекса SCORAD до и через 1 мес после лечения, а также через 6 мес после курса терапии. В эти же сроки оценивали частоту и выраженность рецидивов.

Оценку иммунологических показателей крови больных проводили на основе результатов иммунофенотипирования лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+, CD20+, CD25+, CD16+, соотношение CD4/CD8) с использованием моноклональных антител фирмы «DAKO» (Россия). Состояние гуморального звена иммунитета оценивали по концентрации в сыворотке крови иммуноглобулинов IgА, IgМ, IgG методом радиальной иммунодиффузии по Манчини и соавт., уровнюIgЕ методом иммуноферментного анализа. Изучали также уровни спонтанной и индуцированной продукции интерферона-α и интерферона-γ в цельной крови методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов Цитокин (Россия).

Неспецифическую резистентность больных с АтД оценивали путем изучения функциональной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов по показателям фагоцитарной активности и фагоцитарного индекса, коэффициента киллинга, а также исследование бактерицидности фагоцитов по показателям спонтанного и активированного теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест).

Мониторинг эффективности терапии проводился с учетом оценки факторов неспецифической резистентности организма, иммунологических показателей и клинической эффективности на основе шкалы SCORAD до и через 1 мес после лечения и спустя 6 мес после курса терапии.

Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы Статистика («Statsoft, Inc».). Сравнительный анализ признаков проводили с помощью непараметрических критериев Манна—Уитни, Вилкоксона. Различия считались достоверными при р<0,05.

Статистический анализ показал, что заболевание у большинства больных (n=36, или 87,8%) начиналось в раннем детском возрасте, продолжительность болезни составила от 4 до 39 лет.

Результаты исследования свидетельствуют об изменении клинических проявлений заболевания, сопровождающихся изменением показателей состояния иммунной системы после проведенного лечения, которое было более выраженным у больных 2-й группы, в комплексном лечении которых использовали полипептидный препарат с иммуномодулирующим, антиаллергическим действием. Так, если до начала исследования у пациентов с АтД было выявлено значимое повышение относительного количества CD4±лимфоцитов по сравнению с показателем в контрольной группе, то после лечения у пациентов 2-й группы наблюдалось достоверное (р<0,05) снижение показателей относительного содержания в периферической крови лимфоцитов с фенотипом СD4+ (табл. 1). При этом у пациентов 1-й группы была выявлена лишь тенденция к снижению относительного количества CD4±лимфоцитов (до 43,28±1,71%). Относительное количество CD8±лимфоцитов в периферической крови обследуемых пациентов составило до лечения 27,68±1,34 и 26,94±0,86% по группам соответственно, после лечения — до 28,14±1,42% в 1-й группе и 28,36±1,34% во 2-й группе, значимых межгрупповых отличий при этом выявлено не было. Соответственно, выявленный дисбаланс субпопуляций CD4+ и CD8+ лимфоцитов сопровождался тенденцией к увеличению иммунорегуляторного индекса до лечения у больных АтД до 1,64±0,04, вероятно, в связи с увеличением Т-хелперной популяции лимфоцитов.

Относительное содержание В-лимфоцитов у больных с АтД (CD20+) до лечения составило 17,14±1,11 и 16,82±1,24% в 1-й и 2-й группах соответственно, что превышало показатели контрольной группы (практически здоровых обследуемых). Также установлено достоверное (р<0,05) снижение относительного количества естественных киллеров и экспрессия на них активационных маркеров, рецепторов к ИЛ-2 (CD16+ и CD25+ соответственно) в периферической крови обследуемых больных до уровня 8,81±0,32 и 8,92±0,41% (CD16+), 10,60±0,51 и 10,14±0,48% (CD25+) соответственно в 1-й и 2-й группах до лечения (см. табл. 1).

В целом полученные данные свидетельствовали о дисбалансе субпопуляций иммунокомпетентных клеток у больных АтД, свидетельствующем о недостаточности Т-системы иммунитета у больных обеих групп. После лечения более выраженная динамика показателей наблюдалась у пациентов 2-й группы.

При исследовании иммуноглобулинов сыворотки было отмечено статистически достоверное снижение уровня IgA до лечения относительно контрольной группы. После лечения у пациентов 1-й группы было отмечено достоверное (р<0,05) повышение концентрации IgA — с 1,81±0,29 до лечения до 2,08±0,09 г/л после терапии (табл. 2).

У обследуемых больных АтД было повышено содержание IgG (13,56±0,67 и 13,84±0,53 г/л соответственно в 1-й и 2-й группах) по сравнению с уровнем контрольной группы (11,66±0,87 г/л). При этом следует отметить, что значения этого показателя оставались увеличенными и после лечения, составляя 13,44±0,38 и 13,02±0,46 г/л соответственно в 1-й и 2-й группах.

Кроме того, в ходе исследования также было выявлено нарушение показателей неспецифической резистентности, что проявлялось значимым снижением фагоцитарного индекса (61,90±2,91 и 59,44±1,42% соответственно в 1-й и 2-й группах против 72,82±1,54% у пациентов контрольной группы) и коэффициента киллинга (14,11±2,92 и 13,46±1,94% соответственно в 1-й и 2-й группах против 41,03±1,41% у пациентов контрольной группы). В последующем после курса лечения коэффициент киллинга значительно повысился, причем у пациентов 1-й группы отмечалась лишь тенденция к увеличению, в то время как у больных 2-й группы значения этого показателя были достоверно выше (р<0,05) (см. табл. 2).

Уровень ИФН-γ, как спонтанного, так и активированного, у обследуемых больных с АтД до начала терапии был ниже нормы, причем достоверное (р<0,05) снижение отмечено ИФН-γ активированного (391,37±5,16 и 388,69±6,43 пг/мл против 729,67±4,26 пг/мл в контрольной группы здоровых лиц). После проведенного курса терапии в 1-й группе была отмечена тенденция к улучшению (повышение до 24,4±6,3 и 424,56±4,8 пг/мл, спонтанный и активированный соответственно), тогда как у больных 2-й группы было выявлено статистически значимое (р<0,05) повышение этого показателя до 28,1±7,2 и 552,57±3,4 пг/мл (спонтанный и активированный соответственно).

Следует отметить, что выраженность отклонений параметров иммунной системы коррелировала со степенью тяжести заболевания по индексу SCORAD.

Уровень сывороточного IgE был повышен у всех пациентов с АтД (см. рисунок). Проведенное лечение способствовало статистически значимому снижению уровня этого показателя в сыворотке крови больных АтД после лечения через 6 мес до 491,84±86,7 и 301,23±54,06 МЕ/мл в 1-й и 2-й группах соответственно (р<0,05). Наиболее выраженной была динамика у пациентов с легким течением заболевания. У 3 пациентов 2-й группы с тяжелым течением, несмотря на отсутствие полной клинической ремиссии либо ее непродолжительный срок, также отмечалось снижение показателей уровня сывороточного IgEв среднем в 2,6 раза.

Проведенное исследование показало, что после лечения во 2-й группе у пациентов со среднетяжелым и легким течением заболевания наблюдается статистически значимая положительная динамика индекса SCORAD. При этом у больных 2-й группы с легким течением АтД отмечалось снижение индекса SCORAD на 43,6% при последующих обострениях в течение 6 мес. В то же время у пациентов 1-й группы индекс SCORAD снизился только на 8,3% по сравнению с исходным значением и был значимо выше, чем во 2-й группе (р<0,01) (табл. 3).

Кроме того, во 2-й группе у пациентов с легким течением АтД после проведенного курса лечения отмечалось снижение (р<0,01) частоты рецидивов в 3 раза наряду с увеличением продолжительности ремиссии до 6 мес (табл. 4). У больных этой группы отмечалось снижение интенсивности воспалительной реакции кожи при последующих обострениях (у пациентов с легким течением — в 1,8 раза, со средне-тяжелым течением — в 1,4 раза). Последующие обострения быстрее купировались традиционными методами терапии.

У пациентов с тяжелым течением АтД в обеих группах не было выявлено достоверного увеличения сроков ремиссии и частоты рецидивов, хотя у этих больных также отмечали снижение интенсивности воспалительного кожного процесса в 1,2 раза, что, например, позволило одной пациентке отказаться от стационарного лечения.

Достоверно отмечено, что переносимость полипептидного препарата в целом была отличной: лишь у 2 пациентов с легким и у 2 со среднетяжелым течением заболевания после третьей инъекции отмечали появление свежих высыпаний в виде эритематозно-сквамозных очагов на коже лица и туловища, которые купировались назначением антигистаминных препаратов и наружной терапией.

Воспаление кожи является чрезвычайно сложным процессом, в механизме которого задействованы клетки иммунной системы и секретируемые ими медиаторы. Нарушение иммунного ответа, связанное с выраженной Th2-клеточной активацией, обусловленной аллергенами окружающей среды, способствует повышению восприимчивости организма к бактериальным, грибковым, вирусным инфекциям, что проявляется инфекционными осложнениями у данной категории больных [3, 5, 6]. Нарушения общего иммунного ответа организма сопровождаются выраженными местными проявлениями у данной категории больных, в основе которых лежит значительное снижение местной защиты пораженной кожи, обусловливающее быстрое инфицирование патогенными микроорганизмами кожи в очагах поражения. Известно, что для очагов поражения кожи при обострении АтД характерна высокая степень колонизации кожи S. aureus, однако нередко регистрируется у пациентов без клинических проявлений бактериальной инфекции кожи [7, 8]. Между тем наличие пациентов с АтД, недостаточно отвечающих на противовоспалительную терапию, взаимосвязано с нарушениями иммунного статуса организма, проявляющимися в первую очередь высоким уровнем IgE, способствующим повышению продукции ИЛ-4 и ИЛ-13, снижению адгезии нейтрофилов, подавлению фагоцитоза [9, 11].

В качестве иммунокорригирующего средства к стандартной терапии был добавлен препарат, который относится к новому классу — пептидам, и обладает антиаллергическими и противовоспалительными свойствами. Терапия, включающая данный полипептид, основывается на воздействии препарата на оба механизма воспаления (аллергический и инфекционный). Основным механизмом действия является индукция апоптоза эозинофилов и нейтрофилов, а также уменьшение реакции пассивной кожной анафилаксии, снижение реагиновых антител в крови. Установлено, что данный препарат оказывает модулирующее действие на клеточное звено иммунитета [10].

Проведенное исследование подтвердило целесообразность проведения иммуномодулирующей терапии у данной категории больных, в частности, продемонстрирована высокая эффективность применения полипептидного препарата рузам в комплексной терапии пациентов с легкой и среднетяжелой степенью АтД. Положительная динамика иммунологических показателей (показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета), особенно у больных 2-й группы с легким течением заболевания, а также динамика показателей неспецифической резистентности свидетельствуют о повышении антиинфекционной резистентности организма. Выявленные иммунологические сдвиги наряду со значительным клиническим улучшением течения заболевания подтверждают возможность применения данного лекарственного средства в комплексной терапии пациентов с АтД. По-видимому, применение подхода, использованного в работе, способствует нормализации локальных защитных механизмов от условно-патогенных бактерий, играющих важнейшую этиологическую роль в проявлениях атопии. При этом происходит и коррекция иммунологических нарушений у данной категории больных, ассоциированных с аллергической патологией.

Очевидно, что положительная клиническая динамика (отсутствие рецидивов в течение 6 мес в группе с легким течением, а также снижение интенсивности кожного процесса при обострении у пациентов со средней степенью тяжести) улучшает качество жизни пациентов с АтД и способствует их социальной адаптации.

1. Практически у всех обследованных больных отмечались статистически значимые изменения следующих иммунологических показателей: снижение относительного количества естественных киллеров и экспрессия на них активационных маркеров, рецепторов к ИЛ-2 (CD16+ и CD25+ соответственно); повышение относительного содержания Т-хелперов (CD4+), В-лимфоцитов (CD19+). Кроме того, отмечались нарушения и гуморального звена, связанные с гиперпродукцией IgE, а также снижением выработки IgA, и показателей неспецифической резистентности, проявляющиеся в дисбалансе показателей спонтанного НСТ-теста, фагоцитарного индекса, коэффициента киллинга.

2. Комплексная терапия с применением полипептидного иммуномодулирующего препарата Рузам с противоаллергической активностью в терапии АтД является патогенетически обоснованной, поскольку способствует нормализации показателей клеточного (относительного содержания субпопуляций лимфоцитов CD20+, CD4+) и гуморального иммунитета (концентрации IgA, IgG и IgE) и уровня неспецифической резистентности организма (показателей фагоцитоза, киллинга, НСТ-теста, продукции интерферонов).

3. Комплексная терапия повышает эффективность лечения пациентов с легким и среднетяжелым течением АтД, снижая частоту и тяжесть рецидивов и уменьшая сроки стационарного лечения.

4. Данный сочетанный подход к терапии АтД, включающий восстановление эпидермального барьера и коррекцию иммунных нарушений, способствует повышению эффективности терапии данной патологии и предупреждению перехода в более тяжелые клинические формы.