В настоящее время в мире продаются десятки тысяч лекарственных препаратов, причем большая часть из них в лучшем случае неэффективны или являются пустой тратой денег, а некоторые потенциально опасны. На отечественном фармацевтическом рынке представлено более 15 000 торговых названий лекарственных средств (ЛС), при этом количество международных непатентованных наименований (МНН) достигает не более 2000 [1, 2]. Непосвященному человеку разобраться с выбором лекарственного препарата очень сложно. Часто не ясно, почему два препарата с одним общим названием отличаются по цене в несколько раз. Возникают подозрения в материальной заинтересованности врача и сомнения по поводу его компетенции. Недобросовестную рекламу с удовольствием подхватывают средства массовой информации. Если пациент, проигнорировав рекомендации врача, решает купить препарат «подешевле», то, скорее всего, он ему не поможет или поможет, но при использовании более высоких доз, в ряде случаев став причиной тяжелых и не всегда предсказуемых побочных эффектов.
На фармацевтическом рынке существуют две группы препаратов: оригинальные (бренды) и воспроизведенные (дженерики). Обычно оригинальные препараты дороже и производятся известными крупными фармацевтическими компаниями.
По данным опросов, о существовании оригиналов и дженериков и разнице между ними осведомлены примерно 20% пациентов, более 60% врачей и около 75% фармацевтов/провизоров [3]. При этом современные этические нормы и законы требуют адекватного участия пациента и его родственников в выборе способа и метода лечения. Информированное согласие возможно, только когда пациент получает все данные о имеющихся способах лечения в доступной (!) для него форме [4]. В соответствии с пунктом 4 части 1, 2 статьи 74 Федерального закона РФ от 21.11.2011 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ» врачи и фармработники не вправе предоставлять пациенту «недостоверную, неполную или искаженную информацию об используемых лекарственных препаратах». Врач должен знать и донести до пациента информацию о существовании более качественного, хотя и более дорогого, на первый взгляд, способа лечения. И поэтому данный вопрос требует более широкого освещения.
Оригинальным называется лекарственный препарат, ранее неизвестный и впервые выпущенный на рынок фирмой-разработчиком, прошедший полный цикл доклинических и клинических исследований, защищенный патентом на срок до 20 лет [5, 6]. Преимуществами оригинальных ЛС являются доказанные в крупных рандомизированных клинических исследованиях эффективность и безопасность, инновационность, воспроизводимость эффекта, жесткий контроль качества. Многоцентровые, рандомизированные, плацебо-контролируемые исследования имеют многомесячный, а в ряде случаев многолетний период наблюдения, объективные критерии контроля и четкие конечные точки. Кроме того, в клинических исследованиях новых оригинальных препаратов участвует значительное количество пациентов. Разработка, синтез, исследование доклинической и клинической эффективности и безопасности, а также продвижение на фармацевтический рынок нового лекарственного средства — дорогостоящий, длительный процесс, который впоследствии и определяет цену оригинального препарата [7, 8].
Дженерик — это воспроизведенный лекарственный препарат, который имеет тот же состав действующих (активных) веществ и биоэквивалентен оригиналу, но может отличаться от него по составу вспомогательных веществ и должен размещаться на рынке после окончания срока действия патентной защиты оригинального препарата. Более низкая стоимость дженериков обусловлена тем, что отсутствуют три этапа клинических исследований: перед его регистрацией проводится только исследование биоэквивалентности. Таким образом, около 50% себестоимости дженерика составляет стоимость активной субстанции, другая половина уходит на рекламу и его продвижение. Для того чтобы снизить стоимость препарата, фармацевтические компании, производящие дженерики, используют отличающуюся от оригинальной технологию производства или приобретают наиболее дешевые субстанции с другой степенью очистки. Часто активную субстанцию приобретают в странах, малодоступных для контроля. Также причиной низкой стоимости дженерических ЛС может быть отсутствие собственных клинических исследований, в том числе сравнительных исследований с оригиналом, исследований переносимости и безопасности, а также долгосрочных, многолетних исследований отдаленных исходов терапии [7, 8].
Низкая по сравнению с оригинальным препаратом стоимость воспроизведенного препарата (дженерика) должна настораживать, а не радовать, так как может свидетельствовать об использовании устаревшего оборудования, о малоизвестном производителе или подделке (в лучшем случае с заниженной в несколько раз концентрацией действующего вещества). Исключением могут быть очень старые препараты, выпускающиеся более 50 лет [9].
Дженериковая замена — один из наиболее очевидных способов снижения стоимости лечения и увеличения доступности терапии, активно используемый во всем мире. Однако не всегда при снижении стоимости остается сохранным качество воспроизведенного ЛС. В законе РФ «О лекарственных средствах» (1998) введено определение понятия «воспроизведенные лекарственные средства», однако в нем упущен центральный элемент: не указано, что они являются копиями или аналогами оригинальных препаратов [10, 11]. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.10 «Об обращении лекарственных средств» гласит: «Ускоренная процедура экспертизы ЛС в целях государственной регистрации лекарственных препаратов применяется в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов. При проведении такой процедуры предоставляется информация, полученная при проведении клинических исследований лекарственных препаратов и опубликованная в специализированных печатных изданиях, а также документы, содержащие результаты исследования биоэквивалентности и/или терапевтической эквивалентности лекарственного препарата для медицинского применения или результаты исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения» [12]. Однако публикации клинических исследований какого препарата будут лежать в регистрационном досье дженерика?
Так, оригинальный изотретиноин (ИТ) Роаккутан («Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария) разрешен к применению с 1982 г. и используется в течение 30 лет. Успех препарата проверен временем. В статье P. Hull и соавт., посвященной проблеме безопасности применения Роаккутана, приводятся данные за 20 лет применения оригинального препарата: с 1982 по 2001 г. Роаккутан получали около 12 млн пациентов, из них 5 млн — в США. Данные, приведенные в указанной статье, и результаты других исследований характеризуют эффективность и переносимость именно оригинального препарата. Многолетний опыт применения оригинального ИТ свидетельствует о том, что Роаккутан – единственный репарат, влияющий на все четыре ключевых фактора патогенеза акне (избыточную продукцию кожного сала, патологический фолликулярный гиперкератоз, избыточную пролиферацию Propionibacterium acne, воспаление), радикально излечивающий тяжелые и очень тяжелые формы угревой болезни, а также угри, не поддающиеся традиционным видам лечения. По данным длительных наблюдений, оригинальный ИТ — единственный из существующих препаратов, дающий стойкую ремиссию заболевания (в 80% случаев) у больных с тяжелыми и среднетяжелыми акне. Роаккутан — изученный и безопасный препарат, его возможные побочные эффекты предсказуемы, дозозависимы и могут быть эффективно устранены [13—19].
Воспроизведенный препарат ИТ (дженерик) — Акнекутан биоэквивалентен Роаккутану, но практически не имеет качественной доказательной базы своей терапевтической эквивалентности. В доступной литературе имеются ссылки на три исследования биоэквивалентности препарата, проведенные на малочисленных группах добровольцев, принимающих препарат с пищей [20—22]. В 2 из 3 исследований препарат принимали однократно в одной дозировке. Для воспроизведенного ИТ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований I—III фазы по безопасности, клинической эффективности и подбору дозы не проводилось. Так можно ли говорить о том, что оригинальные ЛС и дженерики полностью эквивалентны? Сопоставимость брендовых (оригинальных) и воспроизведенных (дженериковых) ЛС нередко подвергается сомнению. С точки зрения химии, действующее вещество одно и то же. Дженерики и оригинальные препараты должны содержать одинаковые активные компоненты, иметь одинаковый способ применения, обладать одной и той же силой, качеством, степенью очистки и фармакологической принадлежностью, но они могут различаться, например, по составу примесей, которые должны быть инертными, но не всегда являются таковыми [5, 6].
В сущности, биоэквивалентность — это эквивалентность скорости и степени всасывания (биодоступности) оригинала и дженерика в одинаковых по концентрации дозах в жидкостях и тканях организма. Тест проводится с участием 18—24 здоровых добровольцев, которые однократно принимают 1 дозу изучаемого дженерика (для пролонгированного препарата — 5 сут приема), затем после нескольких периодов полувыведения принимают аналогичную дозу оригинального препарата. Согласно российским требованиям, отдельные показатели фармакокинетики могут отличаться до 20%. Исследование на биоэквивалентность обязательно проводится для всех дженерических препаратов. Естественно, биоэквивалентность — это не гарантия, а предположение терапевтической эквивалентности и безопасности препарата [7, 10, 11].
Однако не только фармацевтическая биоэквивалентность определяет тождественность оригинального препарата дженерику, но также и терапевтическая эквивалентность, данные по которой у многих дженерических ЛС отсутствуют. Дженерик терапевтически эквивалентен оригинальному препарату, только если по результатам клинических исследований обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, эффективность и безопасность которого установлены [5, 6].
Так, при рассмотрении данных, опубликованных по воспроизведенному препарату ИТ акнекутану, результаты исследования его эффективности и безопасности не описаны, учитывая, что используется другая лекарственная форма — система Lidose. Согласно имеющейся информации, капсула с применением данной технологии считается «иной лекарственной формой» выпуска, возможно представляющей ряд преимуществ при ее использовании. Основываясь только на возможных свойствах системы Lidose, препарат с торговым названием Акнекутан содержит не 10 или 20 мг ИТ, а 8 или 16 мг. Предполагается, что лекарственная форма Lidose улучшает профиль безопасности/эффективности активного ингредиента, но при этом не представлены сравнительные данные по применению изотретиноина, в частности препарата Акнекутан [20—24]. Такого рода утверждения имеют наиболее низкий уровень доказательности, следовательно, должны быть проверены в клинических исследованиях, иначе они могут быть подвергнуты сомнению и критике.
Обычно в РФ после регистрации оригинального препарата появляются компании-производители, желающие зарегистрировать копию, и приводят в качестве научного обоснования данные исследований оригинала. При этом упоминается МНН, а то что в исследовании использовалось конкретное ЛС, имеющее свое название и, как правило, иную технологию изготовления, умалчивается [10, 11, 25].
Другой воспроизведенный препарат ИТ — сотрет («Ранбакси», Индия). В июле 2009 г. FDA рекомендовало «Ранбакси» отозвать из продажи партию препарата сотрет (Sotret, Isotretinoin) в капсулах по 40 мг. С января 2012 г. компания «Ранбакси» работает в рамках согласительного судебного постановления, принятого после того, как FDA выявило ряд производственных проблем на индийских и американском предприятиях компании, а с ноября 2012 г. «Ранбакси» также приостановила производство аналога гипохолестеринемического препарата аторвастатин до выявления причин появления посторонних примесей в упаковках по 10, 20 и 40 мг [26]. Несмотря на это, сотрет зарегистрирован в России и имеется в продаже. Однако информации об этом препарате очень мало: ее не было даже на официальном сайте компании «Ранбакси» в России в момент написания статьи [27]. На сайте Государственного реестра лекарственных средств РФ инструкции по применению данного препарата также пока нет [28].
Как свидетельствует реальная клиническая практика, препараты с разными торговыми названиями, имеющие одинаковое действующее вещество, могут существенно отличаться по терапевтической эффективности. Оценка эффективности дженерика должна основываться не только на субъективных ощущениях больного и врача, но прежде всего на достижении целевых клинических точек, объективно отражающих эффект препарата. Следует учитывать не только число больных, достигших в результате лечения целевых уровней здоровья, но и потребовавшуюся дозу препарата [29—31].
Примером клинической неэквивалентности препаратов могут служить многочисленные публикации для специалистов дерматовенерологического, ревматологического, онкологического, терапевтического, неврологического и других профилей. Итраконазол — широко используемый пероральный противогрибковый препарат для лечения аспергиллеза и поверхностных грибковых инфекций. После перевода пациентов на генерическую лекарственную форму итраконазола у них возникли значительные проблемы, включая развитие резистентности к противогрибковым препаратам [32].
Эквивалентность дженериков имеет особое значение для антимикробных препаратов, так как низкая антибактериальная активность может приводить к снижению клинической эффективности терапии и быстрому распространению резистентных форм микробов, что очень важно при лечении тяжелых больных. В исследовании микологической активности оригинального флуконазола (дифлюкан, «Pfizer») и генерических препаратов показано, что активность дженериков против разных видов грибов рода Candida в 2 раза ниже, чем у дифлюкана. При этом дженерики были биоэквивалентны оригинальному препарату [33, 34].
Антибактериальная активность Роаккутана продемонстрирована в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Применение оригинального препарата Роаккутан доказанно снижает колонизацию кожи аэробными и анаэробными микроорганизмами, причем в большей степени регистрируется подавление роста Propionibacterium acnes, что ограничивает участие P. acnes в развитии воспаления [16, 35]. Данные по антибактериальной активности воспроизводимых препаратов не найдены.
Количество и качество вспомогательных веществ и примесей не всегда имеют второстепенное значение и также должны проходить проверку как минимум на безопасность. Анализ опубликованных в медицинских источниках сообщений о нежелательных лекарственных реакциях, связанных с изменениями состава выпускаемого препарата именно за счет вспомогательных веществ, подтверждает это. Так, увеличенное в 10 раз количество твердых частиц в дженерическом препарате цефотаксим для внутривенного применения стало причиной нарушения микроциркуляции в тканях. Химические примеси, появляющиеся в процессе синтеза ЛС или из-за его нестабильности, могут спровоцировать нежелательные явления токсичности при его употреблении. Хотя дженерики и оригинальные медикаменты должны содержать одни и те же активные компоненты, иметь одинаковый способ применения, обладать одинаковыми силой, качеством, степенью очистки и фармакологической принадлежностью, они могут различаться, например, по составу примесей, которые должны быть инертными [36—40].
В одной из научных публикаций проф. C. Nightingale (США) приводит данные сравнительного анализа качества оригинального кларитромицина производства компании-разработчика и 40 его дженериков из 13 стран Азии и Латинской Америки. Результаты оказались малоутешительными: в 8 препаратах содержание активного вещества не соответствовало стандартам компании, создавшей кларитромицин, у 28 дженериков количество высвобождающегося при растворении активного компонента было значительно меньше, чем у оригинального, хотя все они имели соответствующую спецификацию. У 24 препаратов из 40 был превышен рекомендованный компанией-создателем 3% лимит посторонних примесей [41].
В настоящее время в мире существуют несколько дженериков ИТ, однако их фармацевтическое качество, в частности, распределение размера частиц, которое может влиять на безопасность и эффективность препаратов, неизвестно. P. Taylor и M. Keenan [42] проанализировали фармацевтическое качество 14 препаратов-дженериков ИТ по сравнению с Роаккутаном. Был проведен анализ качества по стандартным процедурам компании «Рош» и в соответствии со спецификацией Европейской Фармакопеи (ЕФ) и Фармакопеи США (ФСША). Анализировали содержание ИТ, качественный и количественный состав примесей и продуктов распада, распределение размера частиц и содержание вспомогательных веществ, однородность, общее количество примесей, неизвестные примеси, состав неактивных ингредиентов и оценку свойств упаковки, а также проводили ускоренное исследование влияния влажности и температуры на параметры стабильности.
В результате получена медиана размера частиц в 14 изученных препаратах ИТ: она различалась в 30 раз. Содержание вспомогательных веществ также отличалось.
Среднее содержание ИТ в 2 дженериковых препаратах отличалось от спецификации компании «Рош» более чем на 5%. После хранения в условиях ускоренного старения только в 4 препаратах содержание ИТ оставалось в пределах, допустимых спецификацией компании «Рош». В одном препарате (единственной порошковой форме) содержание ИТ уменьшилось на 72,5%. В 2 препаратах-дженериках содержание ИТ отличалось от требований ЕФ более чем на 2%, а еще в 3 — от требований ФСША более чем на 1%. В 8 препаратах общее содержание примесей превышало допустимые спецификацией 2,54%, а в 6 препаратах обнаружено 5 и более неизвестных примесей. В 5 препаратах содержание изотретиноин-5,6-эпоксида превышало допустимые спецификацией показатели, равные 1,04%. Упаковка в алюминиевые блистеры, применяющаяся для Роаккутана с целью исключения доступа воздуха и влаги, использовалась только для 2 дженерических продуктов. Таким образом, 13 препаратов-дженериков не соответствовали качеству Роаккутана хотя бы по одному показателю, а 11 — по 3 показателям и более. Учитывая полученную информацию о распределении размера частиц, нельзя считать, что все дженерики ИТ практически эквивалентны или биоэквивалентны оригинальному препарату Роаккутан [42].
Качество наполнителей и вспомогательных веществ неоспоримо имеет большое значение: любое изменение в составе вспомогательных веществ или оболочки может существенно изменить качество препарата, его биодоступность, привести к токсическим или аллергическим явлениям. Недопустимо данные об эффективности и безопасности оригинальных препаратов просто переносить на воспроизведенные ЛС [7, 11, 25, 31, 37, 40].
Переход с одного препарата на другой может иметь непредсказуемые последствия для больного. Лекарственные препараты, содержащие одно и то же действующее вещество, могут различаться по составу вспомогательных веществ и оболочки, технологии их производства и ряду других факторов, и поэтому не могут рассматриваться как абсолютно эквивалентные. Оригинальный ИТ (Роаккутан), в отличие от его дженериков, обеспечивает пациентам ожидаемый эффект, доказанно влияя на все 4 ключевых фактора патогенеза акне. Возможные побочные эффекты, описанные в ходе многочисленных клинических исследований, предсказуемы, дозозависимы и могут быть эффективно устранены. Ошибочно утверждать, что биоэквивалентные Роаккутану дженерики ИТ также клинически эффективны и безопасны.
При назначении лекарственного препарата любому врачу хотелось бы быть абсолютно уверенным в том, что терапевтическая эффективность и безопасность выбранного ЛС соответствуют существующим представлениям, но при замене оригинала дженериком в большинстве случаев такой уверенности нет.