Взаимосвязь аллергических заболеваний, в частности атопического дерматита (АтД), аллергического ринита и бронхиальной астмы (БА), известна давно. В нашей стране многие аллергологи и педиатры данное сочетание называют дермато-респираторным синдромом (ДРС), хотя этот термин вызывает определенную критику и не входит в современную классификацию болезней [1]. В зарубежной литературе сочетание данных заболеваний обозначают термином «атопический марш», что более оправдано, поскольку дебют ДРС, или атопического марша, происходит в раннем возрасте с развития АтД, к которому в дальнейшем присоединяется аллергический ринит, а затем — БА.

В последнее десятилетие в развитых странах отмечен рост заболеваемости аллергическими болезнями в 2—3 раза [30]. По данным разных авторов, АтД страдают 7—30% детей и от 2—10% взрослых, БА — 10—20% населения. У 70—80% пациентов АтД ассоциирован с повышением общего IgЕ в сыворотке крови. АтД и пищевая аллергия наиболее часто встречаются в первые 2 года жизни. В дальнейшем снижается превалирование АтД и пищевой сенсибилизации, и в более позднем детском возрасте на первый план выходят БА, аллергический ринит и сенсибилизация к ингаляционным аллергенам [24].

Проведен ряд исследований [31, 33], в которых оценивали ассоциацию между АтД и развитием респираторной аллергии. Так, M. Kulig и соавт. [20] показали, что к 5 годам у 50% детей с АтД отмечались респираторные аллергические заболевания. Остается неясным, почему часть детей с АтД с возрастом «перерастают» это заболевание, а у других дебютирует атопический марш с последующим развитием таких аллергических состояний, как аллергический ринит и БА.

Первым шагом в развитии ДРС (или атопического марша) является АтД.

АтД — наиболее распространенное хроническое заболевание кожи, сопровождающееся зудом и рецидивирующим воспалением. Недавно WAO (the World Allergy Organization) пересмотрела терминологию для атопии и атопических болезней, определяя атопию только как ассоциированную с IgE-сенсибилизацией, которая должна быть документирована определением специфических IgE-антител в сыворотке крови или позитивными кожными прик-тестами [14]. Хотя ряд авторов придерживаются концепции двух форм АтД — ассоциированной и неассоциированной с IgE, — неассоциированную с IgE можно рассматривать как транзиторную фазу IgE-ассоциированной формы, например у младенцев.

Клиническая картина АтД зависит от возраста ребенка. Так, у детей раннего возраста кожные проявления представлены в виде экзематозных высыпаний с выраженным зудом кожи, у детей старшего возраста преобладают лихеноидные и пруригинозные высыпания, также сопровождающиеся сильным и интенсивным зудом кожных покровов [1].

Как уже отмечалось, конечной точкой (или прогрессированием) атопического марша является развитие аллергического ринита и БА [5]. В эпидемиологических, клинических и фундаментальных исследованиях продемонстрирована четкая взаимосвязь обоих заболеваний, общность между анатомическими, физиологическими, иммунопатологическими факторами и терапией этих болезней. Данные по превалированию астмы у пациентов с аллергическим ринитом значительно варьируют, и в некоторых исследованиях приводятся цифры, превышающие 80% [5].

Так же как и при АтД, есть отличие клинических проявлений БА в зависимости от возраста ребенка [1]. В раннем возрасте бронхиальная обструкция у детей возникает чаще всего за счет отека слизистой оболочки бронхов и гиперсекреции слизи, в связи с чем аускультативная картина легких характеризуется сухими свистящими и разнокалиберными влажными хрипами. У детей старшего возраста обструкция в большей степени обусловлена спазмом гладких мышц бронхов и развивающимися склеротическими изменениями в стенке бронхов. При аускультации детей данной возрастной группы в легких выслушиваются сухие свистящие хрипы [1].

Потенциальные механизмы развития атопического марша (или ДРС) Т-клетки и Th1/Th2-концепция

Предыдущие подходы к пониманию патогенеза АтД были сконцентрированы на механизмах адаптивного иммунитета, с акцентом на Th1/Th2-концепции. Преобладание системного дисбаланса Th2-лимфоцитов с повышением содержания IgE и эозинофилов в патогенезе атопических болезней общепризнано [28]. Цитокины, продуцируемые Th2-клетками, особенно интерлейкины (ИЛ) 4, 5 и 13, могут определяться в поврежденной и неповрежденной коже в течение острой фазы заболевания. ИЛ-4 и ИЛ-13 вовлечены в начальную фазу тканевого воспаления и в регуляцию экспрессии молекул адгезии на эндотелиальных клетках. ИЛ-5 влияет на выживаемость эозинофилов. Системная эозинофилия и повышение эозинофильного катионного протеина (ECP) характеризуют высокую активность АтД. При хронизации АтД в коже повышаются интерферон-γ (ИФН-γ) и ИЛ-12, а также ИЛ-5 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, которые свидетельствуют о доминировании Th1/Th0-клеток. Th1-клетки ответственны за клеточный апоптоз, хотя патогенез этого процесса до конца не ясен. Таким образом, становится понятно, что генерализованный Th2-иммунный ответ тесно связан с АтД, но само по себе данное кожное заболевание является двухфазным воспалительным процессом с начальной острой Th2-фазой и затем с хроническим поражением, поддерживаемым Th0/Th1-клетками.

В последние годы регуляторные Т-клетки (Tregs) были в центре внимания в разных областях исследований. Tregs включают разнообразные семейства клеток с регуляторной активностью и представляют особый интерес для исследователей в области трансплантации и иммунологии опухолей, а также в аллергологии, поскольку они могут подавлять Т-клетки (Th1 и Th2). Характеризуют эти клетки специфические поверхностные маркеры (CD25⁺/CD4⁺), а также мутации ядерного фактора Foxp3. Показано, что мутации нуклеарного фактора приводят к повышению IgE, пищевой аллергии и дерматиту. Кроме того, стафилококковые суперантигены нарушают функции Tregs, чем могут усилить кожное воспаление [6].

Разные хемокины вовлечены в патогенез АтД. Большое количество хемокинов, таких как MIP-4/CCL18, TRAC/CCL17, PARC/CCL18, MDC/CCL22 и CCL-1, участвуют в развитии острого и хронического повреждения кожи [31]. С-С-хемокины (MIP-4, RANTES и эотаксин) способствуют инфильтрации макрофагами, эозинофилами, а также Т-клетками в процессе острого и хронического повреждения кожи. Однако из-за воспаления при АтД имеет место снижение антивирусной активности MIP-3a [17].

Тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP), подобно ИЛ-7, экспрессируется, в первую очередь, эпителиальными клетками, включая кератиноциты. Это приводит к активации и миграции дендритных клеток при АтД. TSLP участвует в дифференцировке наивных CD4⁺ Т-клеток в сторону Th2, индуцирующих аллергическое воспаление. TSLP-активированные кожные дендритные клетки продуцируют проаллергические цитокины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и фактора некроза опухоли-α, угнетая экспрессию противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 и ИФН-γ. Данная особенность позволяет предположить, что TSLP участвуют в выработке крайне важных для неконтролируемого аллергического воспаления цитокинов [24].

Дендритные клетки

Дендритные клетки являются высокоспециализированными антигенпрезентирующими клетками и первыми поглощают аллерген и презентируют его Т-клеткам в контексте первичного и вторичного иммунного ответа. Роль дендритных клеток в патогенезе АтД широко обсуждается [27]. В поврежденной коже обнаружены два типа дендритных клеток – миелоидные и плазмацитоидные. Клетки Лангерганса и воспалительные дендритные эпидермальные клетки принадлежат к группе миелоидных дендритных клеток и экспрессируют высокоаффинный рецептор к IgE (FcεRI⁺) в поврежденной коже, обеспечивая комплексный механизм регулирования, приводящий к атопическому статусу.

В то время как клетки Лангерганса определяются в здоровой коже, воспалительные дендритные эпидермальные клетки обнаруживаются в основном при воспалительном процессе. Клетки Лангерганса и воспалительные дендритные эпидермальные клетки играют центральную роль в поглощении и презентации антигена или аллергена T-клеткам и, возможно, Tregs (рисунок).

В отличие от этого стимуляция FcεRI-рецептора на воспалительных дендритных эпидермальных клетках приводит к переключению на Th1-ответ и освобождению большого количества провоспалительных факторов, которые способствуют амплификации аллергического иммунного ответа.

По сравнению с больными аллергическим контактным дерматитом у пациентов с АтД плазмацитоидных дендритных клеток в коже значительно меньше. Показано, что эти клетки играют существенную роль в защите от вирусных инфекций посредством продукции ИФН 1-го типа. Низкая плотность плазмацитоидных дендритных клеток может способствовать у таких пациентов повышению восприимчивости к таким вирусным кожным инфекция, как простой герпес, включая герпетическую экзему. В отличие от клеток Лангерганса и воспалительных дендритных эпидермальных клеток плазмацитоидные дендритные клетки постоянно экспрессируют FcεRI-рецептор, который является регулятором воспалительного процесса при АтД. Активация этого рецептора ведет к изменению поверхностной экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости, усиливая апоптоз плазмацитоидных дендритных клеток и снижая секрецию ИФН 1-го типа.

Роль мутации филагрина в развитии АтД и атопического марша

Многие ключевые структурные белки внешнего слоя эпидермиса, кодирующиеся в хромосоме 1q21, называются эпидермальным комплексом дифференциации (EDC). Гены, находящиеся в этом локусе, кодируют филагрин, один из ключевых членов EDC, в дополнении к таким белкам, как лорикрин, инволюкрин, мелкие богатые пролином белки, поздние конвертообразующие белки и S100 кальций-связанные белки. Результаты генетических исследований указывают на существенную роль филагрина в патогенезе АтД и дальнейшем прогрессировании атопического марша [26]. Мутации филагрина считают главным фактором риска развития АтД, особенно для пациентов с дебютом заболевания в возрасте до 2 лет [32]. Они приводят к запуску механизмов сенсибилизации через кожу. Астма обнаруживается только у носителей мутации филагрина с АтД. Это поддерживает гипотезу о том, что астма вторична по отношению к аллергической сенсибилизации, которая происходит после нарушения кожного барьера. Вероятно, у больных с АтД мутация филагрина играет роль в хронизации заболевания и формировании IgE сенсибилизации. Показано, что пациенты с ранним дебютом АтД и обнаруженной мутацией филагрина склонны к персистированию болезни и во взрослом возрасте [32]. Кроме того, у них обнаружена значительная ассоциация с развитием IgE-зависимой чувствительности к ингаляционным и пищевым аллергенам, а также с аллергическим ринитом и астмой [26]. Мутации в гене филагрина предрасполагают к развитию астмы, аллергического ринита и аллергической сенсибилизации только при наличии АтД, поддерживая роль филагрина в патогенезе АтД и в последующем прогрессировании атопического марша. Экспрессия гена филагрина в коже при АтД регулируется цитокинами, вырабатываемыми Th2-клетками (ИЛ-4 и ИЛ-13) [7] и сфингозилфосфорилхолином, продуктом нормальных человеческих кератиноцитов, которые являются провоспалительными и пропруригинозными факторами при АтД [7]. Предположительно дефект филагрина может быть как приобретенным, так и врожденным. Также у пациентов с АтД доказано снижение экспрессии лорикрина и инволюкрина, двух конвертообразующих белков, что способствует нарушению кожного барьера [8]. Их экспрессия также регулируется цитокинами, вырабатываемыми Th2-лимфоцитами [16].

Хотя результаты генетических исследований мутаций филагрина свидетельствуют о том, что нарушение барьерной функции кожи играет ключевую роль в патогенезе АтД у многих пациентов, остается неясной последовательность биологических и регуляторных событий, приводящих к переходу от наследственного дефекта барьерной функции кожи к клинической манифестации дерматита и других родственных атопических заболеваний. Мутации филагрина ведут к нарушению эпителиального барьера и снижению механизмов механической защиты, что обеспечивает более легкое проникновение патогенов, аллергенов и других внешних раздражителей (токсинов, ирритантов, загрязнителей) с последующим формированием Th2-ответа и хронизацией воспаления. Однако около 40% носителей мутации в гене филагрина не развивают АтД [10].

Роль пищевой аллергии в развитии атопического марша

В последние 10 лет участились случаи пищевой анафилаксии [22], что свидетельствует о росте пищевой аллергии в целом. АтД и пищевая аллергия часто взаимосвязаны, особенно у пациентов с рано начавшейся, тяжелой и персистирующей экземой. Пищевая аллергия — известный провоцирующий фактор для АтД, и превалирование IgE-механизма при пищевой аллергии встречается у 35% детей с экземой. Однако остается неясным, почему у детей с IgE-механизмом пищевой аллергии повышен риск развития других аллергических заболеваний (аллергического ринита и БА). В проспективном исследовании, в котором участвовали 118 детей с аллергией на белок коровьего молока, оценивали предрасположенность пациентов к развитию бронхиальной гиперреактивности в школьном возрасте. У детей с повышенным содержанием IgE к белку коровьего молока, выявленному к 7 мес, по сравнению с IgE-негативными детьми к 8 годам были обнаружены воспаление в слизистой оболочке дыхательных путей и повышенный бронхиальный ответ на гистамин [25]. Пищевая аллергия и экзема в раннем детском возрасте тесно взаимосвязаны, однако неясно, влияет ли это на манифестацию других аллергических состояний, таких как экзема и аллергический ринит, которые предшествуют БА, или экзема и ринит — следствие непосредственно аллергии на белок коровьего молока.

Влияние факторов внешней среды на развитие АтД и астмы

Факторы внешней среды также играют роль в ассоциации АтД с другими аллергическими заболеваниями.

Неоднократно указывалось на протективный эффект грудного вскармливания в развитии экземы и астмы в раннем возрасте. Однако данные исследований противоречивы. Методологические вопросы могут объяснить несоответствие между исследованиями и ассоциацией между грудным вскармливанием и атопическими заболеваниями. Этически не представляется возможным рандомизировать пары мать—ребенок по грудному вскармливанию. В одном из проведенных ранее исследований удалось обойти эту проблему за счет рандомизации родильных домов в Беларуси, где эти показатели исторически низкие [18]. Роддома были разбиты на две группы: в 1-й грудное вскармливание пропагандировалось, во 2-й — нет. Несмотря на повышение процента грудного вскармливания в роддомах, где оно пропагандировалось, значительной разницы между группами по развитию астмы, аллергического ринита и АтД не отмечено. В результате роль грудного вскармливания как фактора риска для развития экземы и астмы остается неясной.

Отсутствие микробного воздействия в раннем возрасте (так называемая гигиеническая гипотеза) — другой фактор риска, который может вести к повышению заболеваемости астмой и АтД. Объясняется гигиеническая гипотеза тем, что воздействие микробных факторов в младенчестве стимулирует иммунную систему к переключению с доминирования Th2-ответа, который представлен с рождения, к Th1-ответу, который ассоциируется с нормальной иммунной функцией [9]. Если это переключение не произошло и продолжает доминировать Th2-ответ, иммунная система готова к развитию аллергических заболеваний. Эту гипотезу поддерживают многие исследователи. Посещение детских учреждений и наличие в семье старших братьев или сестер снижает риск развития атопии. Наличие в доме животных снижает риск развития атопии так же, как и проживание в деревне, возможно благодаря высокой экспозиции эндотоксинов. Однако низкое микробное воздействие в раннем возрасте больше ассоциировано с развитием АтД, чем с астмой. Более того, ряд инфекций (включая респираторно-синцитиальный вирус, риновирус или другие вирусы, вызывающие свистящее дыхание) повышают риск развития астмы [13]. Таким образом, отсутствие микробного воздействия не объясняет взаимосвязь экземы и БА.

В настоящее время нельзя выделить какие-то конкретные факторы внешней среды, влияющие на развитие и астмы, и АтД одновременно, хотя это не означает, что подобной ассоциации не существует. Просто пока мы не в состоянии их учесть.

Подходы к лечению

Общность патогенетических механизмов атопических заболеваний объясняет и сходные подходы к их лечению [5]. В частности, в качестве базисной терапии при АтД, аллергическом рините и БА используют топические стероиды. При аллергическом рините и БА успешно используют антилейкотриеновые препараты. Аллергенспецифическую иммунотерапию успешно применяют для редуцирования экземы, аллергического ринита и БА при сенсибилизации к клещам домашней пыли [1].

В последние годы для лечения тяжелой БА активно используют биологически активный препарат омализумаб, который представляет собой анти-IgE-антитела. Он является первым из нового класса препаратов, разработанных с целью специфического воздействия на IgE для подавления аллергического воспалительного каскада на ранней стадии его развития.

IgE (так называемые реагиновые антитела) открыты последними среди иммуноглобулинов в 1966 г. Teruko и Kimishige Ishizaka [12] в США и S. Johansson и H. Bennich [15] в Европе в 1967 г. Они были определены как антитела, ответственные за аллергические реакции, и названы «реагиновыми» после экспериментов по пассивному переносу в 1920 г., а затем выделены у пациентов с аллергией на амброзию. Свое название они получили благодаря Е-антигену амброзии (γE-глобулин) [12].

IgE-антитела играют центральную роль в реакциях гиперчувствительности 1-го типа, индуцируя высвобождение таких воспалительных медиаторов, как гистамин, лейкотриены, простагландины и другие, из тучных клеток и базофилов посредством связывания с их высокоаффинным рецептором (FcεRI) [11], что в свою очередь вызывает определенные эффекты в органах-мишенях, наиболее важные из которых — вазодилатация и бронхоконстрикция.

Концепция лечения аллергии с помощью анти-IgE-антител появилась в 70-е годы XX века. Было предложено создать моноклональные антитела, однако необходимо было решить ряд проблем для возможности их использования у людей с аллергией. Основными из них были: 1) существенное снижение мышиного компонента и, таким образом, реактогенности и потенциальной токсичности антител; 2) риск развития анафилактической реакции, которую наблюдали при исследовании анти-IgE in vitro; 3) возможный риск паразитарных инфекций, при которых IgE играют защитную роль.

После нескольких попыток были созданы рекомбинантные гуманизированнные моноклональные анти-IgE-антитела (rhuMAB)-E25, названные омализумабом [29]. Омализумаб (MW150kDa) состоит на 95% из человеческих IgG1-антител. Специфический антителосвязывающий участок, составляющий менее 5% от всей молекулы, мышиного происхождения (вариабельные аминотерминальные домены на обеих цепях — тяжелой и легкой) и представляет собой ту часть, которая связывается с IgE. Связующий участок — Сε3 домен IgE, состоящий из 6 ключевых аминокислот, которые формируют систему из 3 петель. Сε3 доступен только для свободных молекул IgE и не взаимодействует с IgE, фиксированными на тучных клетках или базофилах, так как доступ к ним заблокирован FCεRI. Омализумаб связывает IgE в кровотоке с образованием комплексов, что предотвращает дальнейшее прикрепление молекул IgE к рецепторам тучных клеток [11]. Так как омализумаб не образует перекрестных связей с рецепторами FcεRI, он не индуцирует развитие анафилактических реакций, что согласуется с данными клинических исследований. Помимо удаления IgE из кровотока, при применении омализумаба отмечается также уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности тучных клеток.

Устраняя молекулы IgE из кровотока и сокращая число IgE-рецепторов, омализумаб подавляет дегрануляцию тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления и предотвращает развитие IgE-опосредованного воспаления. Действуя на ранних стадиях аллергического воспалительного каскада, омализумаб блокирует развитие последовательности событий, которые иначе прогрессировали бы от процесса сенсибилизации до стадии высвобождения медиаторов воспаления, накопления воспалительных клеток и в итоге — развития обострения.

У больных с атопической БА противовоспалительные эффекты омализумаба также включают значительное снижение числа эозинофилов [11]. Противовоспалительные эффекты омализумаба являются доказательством значимости IgE в развитии аллергических заболеваний.

Что касается клинического применения, то дозы омализумаба установлены в диапазоне от 150 мг каждые 4 нед до 375 мг каждые 2 нед. Препарат вводят подкожно. Индивидуальная дозировка зависит от массы тела пациента и уровня общего IgE, но не превышает 700 ЕД/мл. При использовании таких доз препарата значительное снижение общего IgE отмечается через 24–48 ч после первого введения, тогда как существенное уменьшение клинических проявлений происходит через 1 неделю [23].

Безопасность омализумаба также подтверждается результатами проведенных исследований. В частности, возможное повреждение иммунными комплексами было исключено уже в I фазе клинических испытаний. Продемонстрировано, что IgE-анти-IgE-комплексы мелкие, не образуют преципитатов, не активируются комплементом, поскольку они связывались с Cε3-доменом IgE и выводились с мочой. Зафиксированные побочные явления, которые оценивались более чем у 5000 пациентов, сравнимы у получавших омализумаб и плацебо. Некоторые сомнения высказывались по поводу развития злокачественных новообразований на фоне приема омализумаба, однако частота встречаемости данной патологии была менее 1% в обеих группах (омализумаба и контрольной).

На протяжении II/III фазы клинических испытаний омализумаб получали 6700 пациентов с атопической БА. Наиболее общими жалобами были боль, отек, зуд, эритема в месте инъекции препарата. Все эти явления были кратковременными и купировались самостоятельно. Анафилактические реакции зафиксированы как побочный эффект у 0,1% пациентов. Поскольку существует риск развития анафилаксии, омализумаб следует вводить в условиях стационара, где есть возможность оказания необходимой медицинской помощи.

Изначально показаниями для назначения омализумаба была тяжелая форма БА. В ряде исследований [2, 4] продемонстрировано существенное снижение уровня общего IgE, а затем и клиническое улучшение у детей и взрослых с этой формой заболевания. Однако в последующих исследованиях была показана возможность применения препарата при других IgE-опосредованных болезнях, таких как аллергический ринит, АтД, рецидивирующая крапивница, а также пищевая аллергия [3]. Данные по применению омализумаба при АтД ограничены. Первое исследование проводилось с участием 3 взрослых пациентов (средний возраст 39 лет) с тяжелым АтД. В течение 4 мес больные получали омализумаб по 450 мг 1 раз в 2 нед. Указанная доза превышает максимальную рекомендуемую для данного препарата. К сожалению, положительный эффект отсутствовал [19]. В то же время положительный результат был достигнут у 3 детей (средний возраст 11 лет) с тяжелым АтД, у которых предыдущее лечение было безуспешным: после приема омализумаба отмечалось явное улучшение [21]. В исследовании, проведенном с участием 7 пациентов (2 ребенка, 5 взрослых; средний возраст 31 год), также получен положительный результат: у 2 пациентов была тяжелая, у 5 — среднетяжелая, у 1 — легкая форма заболевания [33].

В исследованиях, в которых был получен хороший результат, дозы препарата рассчитывали согласно рекомендациям (с учетом массы тела пациента и уровня IgE). Уровень общего IgE является критическим фактором, так как у 3 пациентов из «неудачного» исследования средний уровень IgE составлял 17 600 [19]. Однако имеющихся данных по применению омализумаба при АтД недостаточно для определения оптимального уровня IgE для прогнозирования положительного ответа на введение препарата, в связи с чем необходимы дальнейшие сравнительные исследования с участием пациентов с разным уровнем IgE.