Проблемы лечения атопического дерматита (АтД) у детей приобретают все большее медико-социальное значение, так как распространенность данного заболевания неуклонно увеличивается, и в разных странах составляет 6—25%, а в России — до 35%. Изменился патоморфоз АтД у детей, отмечена более ранняя манифестация (по нашим данным, в 47% случаев сразу после рождения или в первые месяцы жизни); увеличились частота тяжелых форм АтД с расширением площади поражения кожи и число больных с непрерывно рецидивирующим течением, торпидным к традиционной терапии [1, 2].
АтД — самое раннее и частое клиническое проявление атопии у детей, представляет собой хроническое, наследственно обусловленное заболевание, в основе которого лежат иммунопатологические механизмы формирования, клинически характеризующееся зудом и склонностью к рецидивирующему течению [2, 3].
Начинаясь в раннем возрасте, АтД у детей быстро принимает хроническое течение, существенно нарушая качество их жизни. Воспаление и зуд кожи, косметические дефекты и нарушения сна настолько изменяют жизнь ребенка, что являются тяжелым бременем не только для него, но и для всех членов семьи больного. Кроме того, АтД является первым проявлением «аллергического марша» и значимым фактором риска развития бронхиальной астмы у детей [3].
Ведущий фактор риска развития АтД у детей — наследственная предрасположенность к аллергии (82%), заключается в нарушении генетического контроля продукции цитокинов, особенно интерлейкинов (ИЛ)-4 и -17, что сопровождается повышением продукции общего IgЕ, специфичностью реакций на аллергены и генерализованной гиперчувствительностью, которые ассоциированы с антигенами HLA [1, 2, 4]. Наследственно обусловлены также ключевые локальные механизмы повреждений кожи при раннем формировании АтД: доказано большее накопление клеток Лангерганса (КЛ) в коже детей, страдающих АтД, увеличение числа рецепторов IgE на их мембранах, патология обмена сфинголипидов, сопровождающаяся дефицитом церамидов и нарушениями проницаемости эпидермального барьера [2, 5]. Показано, что один из генетических факторов предрасположенности к АтД состоит в недостаточности барьерной функции кожи, обусловленной мутацией гена, кодирующего синтез филагрина — белка, определяющего темпы конечной дифференцировки эпидермиса [6, 7]. Считается, что генетическая патология филагрина является ключевым звеном последующей эволюции аллергии в виде атопического марша [8, 9].
Среди других факторов риска особая роль принадлежит высокой антигенной нагрузке на плод (57%), раннему искусственному вскармливанию и введению прикорма, а также использованию в рационе продуктов, не соответствующих возрасту ребенка [1, 3]. Значимыми факторами риска являются также патология органов желудочно-кишечного тракта [2]. Доказана роль нарушений функционального состояния центральной и вегетативной нервной системы, которые при участии нейропептидов контролируют активацию иммунокомпетентных клеток и механизмы кожного зуда [2, 10]. Внешними факторами риска АтД являются нарушения среды обитания и микроокружения ребенка, которые обременяются современными стандартами жизни.
Причинно-значимые при АтД прежде всего пищевые аллергены, особенно часто определяемые у детей раннего возраста (по нашим данным, в 96% случаев). Наиболее значимы из них белки коровьего молока (86%), рыба (82%), куриное яйцо (72%), злаковые культуры (45%), а также овощи и фрукты оранжевого и красного цвета (43%), арахис (38%) и белки сои (26%) [1, 2]. По сути, пищевая аллергия является стартовой сенсибилизацией, на фоне которой путем перекрестных реакций формируется гиперчувствительность к другим аллергенам. В динамике формирования АтД доминирующая роль пищевой аллергии постепенно уменьшается, значимость ингаляционных аллергенов прежде всего бытовых (38%), эпидермальных (35%) и пыльцевых (32%), повышается с увеличением возраста ребенка. Бактериальная сенсибилизация, обусловленная наличием у детей очагов хронической инфекции, также способствует гиперпродукции IgE и является причиной тяжелого течения АтД в 20% случаев [2, 11]. При этом особую роль в обострении АтД играет золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus), который колонизирует пораженные участки кожи и продуцирует эндотоксин со свойствами суперантигена, стимулирующего Т-лимфоциты и усиливающего аллергическое воспаление кожи [9, 12].
Патогенез АтД определяется общими закономерностями формирования аллергических болезней, в основе которых лежит недостаточное образование интерферона-γ Th2-хелперами, что обусловливает повышенное высвобождение Тh2-хелперами проаллергических цитокинов (медиаторов анафилаксии) и немедленные реакции повышенной чувствительности [6, 12]. Непосредственно в основе повреждений кожи при АтД лежат иммунные механизмы с преобладанием роли Т-лимфоцитов и КЛ [2, 10]. Установлено, что антиген связывается с высокоаффинными рецепторами IgE, которые экспрессированы на поверхности КЛ и тучных клеток, что активирует превращения Тh0 в Th2, сопровождается избыточным выделением ИЛ-4 и локальной гиперпродукцией IgE. КЛ являются основными, ответственными за IgE-опосредованное накопление аллергенов в коже и их презентацию Т-клеткам. У больных АтД их значительно больше, чем у здоровых детей. Раннее повышение экспрессии рецепторов IgE на КЛ также считается ведущим механизмом поражений кожи при АтД у детей. При этом увеличенная продукция ИЛ-4, ИЛ-13 и особенно ИЛ-31 способствует повышению числа Th2-лимфоцитов и переключению В-клеток на продукцию IgE. Под действием цитокинов развивается острое воспаление кожи с уменьшением продукции филагрина, который контролирует целостность кожного барьера, что открывает путь разным антигенам через кожу к иммунной системе, в результате чего развивается иммунная реакция, характерная для АтД [5, 7]. При этом показано, что мутации в гене, кодирующем филагрин, вызывают явную склонность к развитию АтД [7, 9]. В формировании атопической кожи имеют значение также нарушения эндогенного синтеза жирных кислот и церамидов [2, 12]. В связи с этим очевидно, что патофизиология атопической кожи определяется нарастающими повреждениями рогового и водно-липидного слоев эпидермиса, нарушающими ее барьерные функции. При этом одновременно увеличиваются склонность к вторичному инфицированию и трансэпидермальным потерям воды, определяющие выраженность патологической сухости кожи, нарастание кожного зуда, десквамации эпидермиса, утолщение рогового слоя с развитием гиперкератоза и шелушения [2, 7, 9, 11].
Нарушения кожного барьера при АтД способствуют активации особого подтипа клеток иммунной системы Тh17, продуцирующих ИЛ-17. Колонизация кожи золотистым стафилококком и наличие грибковой инфекции (Candida albicans) также способствуют активации Th17 в коже, что увеличивает тяжесть течения АтД [2, 5, 10]. Под действием цитокинов усиливается миграция эозинофилов и макрофагов в воспалительный очаг, изменяется экспрессия филагрина в коже, что определяет темпы хронизации аллергического воспаления и способствует структурному ремоделированию атопической кожи [5, 12].
Диагностика АтД основывается преимущественно на клинических данных. Обследование включает тщательный сбор анамнеза, оценку распространенности и тяжести кожного процесса, степени психологической и социальной дезадаптации больного и влияния заболевания на семью пациента [1, 2, 10].
Диагностическими критериями АтД у детей являются зуд кожи, начало дерматита в раннем возрасте, наследственная предрасположенность (наличие у родственников бронхиальной астмы, поллиноза и др.), типичная возрастная морфология высыпаний и локализация, взаимосвязь симптомов с воздействием аллергенов, неспецифическая гиперреактивность кожи.
Клиническая картина АтД у детей характеризуется развитием трех стадий, которые могут быть разделены периодами ремиссии или непрерывно переходить одна в другую [2, 10].
Младенческая стадия АтД развивается у детей в возрасте до 2 лет и в 70% случаев характеризуется наличием выраженной экссудации и мокнутия с проявлениями острого воспаления кожи в виде эритемы, отека, высыпаний в виде папул и микровезикул (так называемая экссудативная форма). Эти проявления локализованы чаще всего на лице или имеют распространенный характер. У 30% детей характерны гиперемия, инфильтрация и легкое шелушение кожи без экссудации (эритемато-сквамозная форма).
Детская стадия АтД формируется у детей от 2 до 13 лет и проявляется складчатым характером поражений, утолщением кожи, гиперкератозом, наличием эритематозных папул. Затем появляются лихеноидные папулы и очаги лихенификации с типичной локализацией в складках кожи (лихеноидная форма). У 52% детей с этой стадией АтД характерно поражение лица (атопическое лицо) с гиперпигментацией и шелушением кожи век, вычесыванием бровей, явлениями хейлита.
Подростковая стадия АтД выявляется преимущественно у детей старше 13 лет и характеризуется резко выраженной лихенизацией, сухостью и шелушением эпидермиса, преимущественными поражениями кожи лица и верхней части туловища и непрерывно рецидивирующим течением [2, 10].
По распространенности различают ограниченный (локализация на коже лица, площадь поражения не более 5%), распространенный (площадь поражения 5—50%) и диффузный АтД (обширное поражение кожи — более 50% площади) [2].
По степени тяжести выделяют легкое, среднетяжелое и тяжелое течение АтД.
Лечение АтД у детей должно быть патогенетическим, комплексным, направленным на купирование аллергического воспаления в коже и сохранение длительной ремиссии [2, 10].
Основными направлениями лечения АтД являются элиминация причинно-значимых аллергенов с назначением диетотерапии, контролем неблагоприятных факторов внешней среды и созданием гипоаллергенного режима; системная фармакотерапия антигистаминными препаратами нового поколения и блокаторами медиаторов аллергии; дифференцированная коррекция сопутствующей патологии (лечение болезней системы пищеварения, метаболитная и антиоксидантная терапия, нормализация функционального состояния нервной системы, санация очагов хронической инфекции); иммунотерапия и наружная терапия [2, 10, 13].
Иммунотерапия АтД включает аллергенспецифическую иммунотерапию, использование иммуномодуляторов, иммуносупрессантов и эфферентных методов лечения [2, 14, 15].
Наружная терапия является обязательной и важнейшей частью комплексного лечения АтД у детей. Она должна быть патогенетической и дифференцированной, ее следует проводить с учетом патологических изменений кожи на основе рационального использования разных форм топических лекарственных средств [1, 2, 16].
Целями наружной терапии АтД у детей являются:
— купирование воспаления и зуда путем назначения противовоспалительных средств;
— повышение барьерной функции кожи и восстановление ее водно-липидного слоя с использованием питательных и увлажняющих средств;
— обеспечение правильного ежедневного ухода за кожей с помощью очищающих и увлажняющих средств.
Для проведения рациональной наружной терапии АтД необходимо оценить характер морфологических изменений кожи и выбрать лекарственное средство с учетом механизма действия, правильно подобрать оптимальную лекарственную форму в зависимости от активности воспаления кожи, провести фармакологическую пробу с выбранным лекарственным средством с оценкой реакции через 20 мин, 3—6 и 12—24 ч [2].
Купирование воспаления и зуда кожи проводят наружными противовоспалительными средствами, содержащими топические глюкокортикостероиды (ТГКС) или нестероидные противовоспалительные препараты (табл. 1).
ТГКС имеют выраженное противовоспалительное действие и являются современным стандартом противовоспалительной терапии, так как воздействуют на все клетки воспаления. Главными мишенями ТГКС в эпидермисе являются кератиноциты и клетки Лангерганса, экспрессирующие на своей поверхности глюкокортикостероидные рецепторы (ГКС). ТГКС связываются с цитозольными ГКС-рецепторами с образованием комплекса липофильного гормона и транслокацией его в ядро клетки (геномный эффект).
Внегеномный эффект ТГКС определяется взаимодействием гормон-рецепторного комплекса с цитозольными факторами транскрипции — ядерным фактором каппа В (NF-kB) и активирующим протеином (АР-1). В результате этого происходит супрессия транскрипции генов, контролирующих продукцию провоспалительных цитокинов, что сопровождается значимым уменьшением частоты побочных эффектов лечения. Именно поэтому использование ТГКС с внегеномным механизмом действия при АтД — один из главных способов повышения эффективности и безопасности терапии ТГКС [15].
Показаниями к назначению ТГКС являются тяжелое течение АтД или выраженное его обострение и отсутствие эффекта от топической нестероидной терапии в течение 3—5 сут. В острый период АтД назначают ТГКС короткими курсами (5—7 сут), при хроническом течении — по интермиттирующей методике через день или 2 раза в неделю на фоне обязательного назначения питательных средств для кожи [2]. Однако при длительном, нерациональном применении ТГКС (особенно фторсодержащих с выраженным геномным эффектом) или при неправильной методике их нанесения на кожу возможно развитие побочных эффектов. Среди них выделяют местные реакции (атрофия кожи, стрии, телеангиэктазии, нарушения пигментации, развитие инфекционных осложнений, привыкание, тахифилаксия), а также системные проявления (угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, развитие синдрома Кушинга). При выборе ТГКС для местного лечения АтД следует учитывать их химическую структуру, механизм действия, скорость всасывания и особенности выведения. Кроме того, при использовании современных безопасных ТГКС необходимы взвешенный подход к их назначению и соблюдение принципов их применения [2]:
— не использовать ТГКС (особенно фторсодержащие) у детей в возрасте до 6 мес;
— назначать ТГКС с учетом суточного ритма гормональной секреции — 1 раз в сутки в утренние часы;
— применять ТГКС только короткими курсами (5—7 сут) или по интермиттирующей методике, на поверхности, не превышающей 20% общей площади кожных покровов;
— не применять ТГКС под окклюзионную повязку и на чувствительные участки кожи (лицо, шея, естественные складки);
— при распространенном кожном процессе использовать разные методы нанесения препаратов ТГКС на кожу (ступенчатый, штриховой, тандем-терапия);
— не применять метод разведения.
В связи с этим при легком и среднетяжелом течении АтД, особенно у маленьких детей наружную терапию следует начинать с применения противовоспалительных средств, не содержащих ТГКС, среди которых выделяют традиционные и современные (табл. 2).
Топические ингибиторы кальциневрина включают пимекролимус (элидел 1% крем) и такролимус (протопик 0,1 и 0,03% мазь) [17, 18]. Пимекролимус — селективный ингибитор синтеза провоспалительных цитокинов, действует на Т-лимфоциты и тучные клетки, но не влияет на клетки Лангерганса, на образование коллагена и пролиферацию кератиноцитов. Препарат не вызывает атрофии кожи даже при длительном применении и может наноситься на любые участки кожи. По сути, пимекролимус является средством первой линии для лечения АтД у детей на чувствительных участках кожи (лицо, шея, складки) [19]. Такролимус также является ингибитором кальциневрина, угнетает повышенную продукцию провоспалительных цитокинов и используется при тяжелом и торпидном течении АтД или при отсутствии эффекта от лечения ТГКС [16].
Вместе с тем в современных условиях, особенно для лечения детей раннего возраста, все шире для противовоспалительной наружной терапии АтД используются средства лечебной дерматологической косметики [2, 18]. Разработан широкий спектр таких средств. Особое признание и распространение среди врачей получила линия лаборатории Урьяж, разработанная на основе термальной воды Урьяж, которая представляет собой природный изотонический раствор, имеет нейтральный рН и не содержит ароматизаторов и парабенов. Благодаря уникальному составу и наличию комплекса микроэлементов средства этой линии обладают противовоспалительным и асептическим действием, снимают раздражение кожи, способствуют заживлению поверхностных повреждений эпидермиса, успокаивают и увлажняют кожу.
При АтД у маленьких детей, особенно при наличии риска вторичного инфицирования кожи, в качестве противовоспалительного средства, не содержащего ТГКС, целесообразно использовать новую гамму средств лаборатории Урьяж: крем Cu-Zn+, спрей Cu-Zn+ (при экссудации и мокнутии) и гель Cu-Zn+ (для очищения кожи).
Крем Cu-Zn+ – эмульсия с пролонгированной масляной фазой «вода в масле» содержит термальную воду Урьяж, инновационный противовоспалительный комплекс TLR2-Regul, глюконаты меди и цинка. Оказывает антисептическое действие за счет влияния меди и цинка на эпидермальную флору, в частности на Staphylococcus aureus и Pityrosporum ovale, подавляя их рост, поддерживает физиологический баланс рН на поверхности кожи, восстанавливает дефицитный гидролипидный слой, усиливая барьерную функцию кожи и оказывая успокаивающее действие. Регулирующий комплекс TLR2-Regul, благодаря запатентованной разработке лаборатории Урьяж, уменьшает выброс медиаторов воспаления, особенно ИЛ-8, и подавляет воспаление, вызванное микроорганизмами путем блокирования TLR2-рецепторов. Силикаты и гидрогенизированный полидецен, способствующие легкому распределению косметических средств на коже, формируют защитную олеоминеральную оболочку, что усиливает барьерную функцию кожи.
Спрей Cu-Zn+ со смектином специально разработан для зон мокнутия. Он обладает подсушивающим действием за счет смектина, противовоспалительным эффектом благодаря наличию TLR2-Regul-регулирующего комплекса и асептическим действием за счет глюконата меди и цинка.
Гель Cu-Zn+ наносили на поврежденные участки кожи как очищающее средство ежедневно с последующим применением ванны с температурой воды 37 оС.
Крем Cu-Zn+ использовали в качестве монотерапии для определения эффективности и переносимости при наружном лечении АиД у 26 детей в возрасте от 2 мес до 14 лет в период острых проявлений. Крем наносили на очищенные участки кожи 2 раза в сутки курсом длительностью 3—4 нед. Оценку эффективности наружной терапии кремом проводили в начале, а также через 1, 2 и 4 нед лечения по шкале интенсивности симптомов (от 0 до 3 баллов).
Результаты проведенных нами исследований свидетельствуют о высокой эффективности этого крема, применение которого способствует уменьшению воспаления и предупреждает вторичное инфицирование кожи (см. рисунок).
Спрей Cu-Zn+ был высокоэффективным (82%) у детей с АтД, протекавшим с экссудацией. Спрей распыляли на мокнущие зоны и участки мацерации. Он оказывал абсорбирующее, подсушивающее действие, а также проявлял антисептический и противовоспалительный эффекты. Важный и обязательный этап наружной терапии АтД — восстановление целостности рогового и водно-липидного слоев кожи с помощью питательных и увлажняющих средств [2, 20]. Этот этап наружной терапии АтД определяется как корнеотерапия — лечение, направленное на гидратацию и питание кожи с использованием увлажняющих и питательных средств (эмольянтов) [18, 20]. Эти средства наносятся на кожу регулярно, ежедневно, не реже 2 раз в сутки, как на фоне применения топических противовоспалительных средств, так (что особенно важно) и в период, когда симптомы АтД отсутствуют [2, 18]. К таким питательным средствам относятся традиционные (индифферентные) и современные средства лечебной дерматологической косметики (см. табл. 2).
Однако следует отметить, что в современных условиях традиционные средства (особенно на основе ланолина или растительных масел) лучше не использовать при наружной терапии АтД у детей, так как они, имея сложный состав, создают водонепроницаемую пленку на поверхности кожи, ухудшают питание и увлажнение кожи, часто вызывают аллергические реакции, пачкают одежду и имеют запах. Перспективнее современные средства лечебной дерматологической косметики, широкий спектр которых рекомендуется для постоянного ухода за кожей.
Среди средств дерматологической косметики особый интерес заслуживают эмольянты лаборатории Урьяж. Они способствуют восстановлению водно-липидного слоя, успокаивают и увлажняют кожу. К новейшему поколению таких эмольянтов относится универсальный крем Ксемоз, а для очень сухой кожи — Ксемоз церат. Они представляют собой запатентованный комплекс церастерола-2F и термальной воды Урьяж (30%). Церастерол 2F - оригинальная комбинация липидов, состоящая из ω-жирных кислот — ω-3-церамиды, ω-6-церамиды и фитостерола, которые встраиваются в структуру биомембран клеток кожного барьера, действуют патогенетически, восстанавливая и усиливая гидролипидный слой кожи, обеспечивая ее питание. Наличие термальной воды Урьяж в составе крема создает интенсивное увлажнение кожи, что способствует усилению ее барьерной функции и продлению ремиссии АтД [18].
Обязательное звено наружной терапии АтД — правильный ежедневный уход за кожей больных детей (ежедневное очищение с использованием мягкой моющей основы), что уменьшает патологические изменения в эпидермисе, восстанавливает его функции и предупреждает обострение болезни. Такой уход повышает эффективность лечения АтД и способствует увеличению продолжительности его ремиссии [2, 18].
Прежняя установка дерматологов, согласно которой запрещалось купать детей при АтД (особенно при обострении заболевания), является устаревшей и неправильной по существу. Лучше использовать ванну, чем душ. Для очищения кожи целесообразно принимать непродолжительные (10 мин) прохладные (температура воды 36 °С; горячие вызывают обострение) ванны с мягкой моющей основой (рН 5,5), не содержащей щелочи. Мы рекомендуем такие средства дерматологической косметики, как мыла, гели, муссы, специально разработанные для очищения атопической кожи.
Особенно хороший эффект получен нами при использовании дерматологических очищающих средств лаборатории Урьяж. Для очищения очень сухой, гиперреактивной кожи с явлениями гиперкератоза мы рекомендуем мягкий очищающий крем-гель без мыла Ксемоз синдет, содержащий липидный комплекс церастерол-2F и термальную воду Урьяж (30%), с очень нежной текстурой. Он легко смывается, очищает кожу без пересушивания, не разрушает гидролипидный слой, смягчает, релипидирует и пролонгированно увлажняет кожу.
После ванны нужно только промокнуть поверхность кожи, не вытирая ее досуха и обязательно нанести увлажняющий крем из средств дерматологической косметики (кремы Ксемоз, Ксемоз церат, гидрабис). Эти средства наносятся на кожу непосредственно после ванны (в первые минуты) [18].
Правильный уход за кожей детей, страдающих АтД, включает очищение, питание и увлажнение, позволяет защитить ее от воздействия вредных факторов, оптимизировать водно-липидный баланс эпидермиса, улучшить состояние кожных покровов, существенно увеличить продолжительность ремиссии и улучшить психосоматическое состояние больных.
Таким образом, оптимальный выбор фармакотерапии и адекватное использование наружного лечения с применением современных дерматологических технологий обеспечивают стойкую ремиссию заболевания и предупреждают его рецидивирование, что значительно улучшает качество жизни больных АтД.