Оксидантная токсемия, гипоксия и интраабдоминальная гипертензия при остром панкреатите

Клиническое течение острого панкреатита (ОП) имеет многообразный, а в ряде случаев непредсказуемый характер начиная от интерстициального отека до панкреонекроза [1]. Среди всех хирургических больных на долю ОП приходится 10—12% случаев [2, 3]. Летальность при ОП варьирует от 4,5 до 15%, а среди пациентов с деструктивными формами заболевания возрастает до 35—80% несмотря на использование новых технологий и лекарственных препаратов [4, 5].

Измерение внутрибрюшного давления (ВБД) и его динамический контроль играют важную роль в определении клинической формы ОП. Кроме того, эти процедуры позволяют оценить степень распространения гнойно-деструктивного процесса в тканях поджелудочной железы, ретроперитонеальной клетчатки и абдоминальной брюшной полости [6—9]. Тем не менее на практике хирурги не всегда прибегают к использованию этого относительно простого, но весьма информативного метода исследования для выявления синдрома полиорганной недостаточности у больных с ОП [10].

В механизме развития токсемии у пациентов с ОП ключевую роль играют панкреатические ферменты, такие как трипсин, липаза, фосфолипаза А2, а также ферменты лизосом. Эти вещества способствуют формированию оксидативного стресса, липидного дистресс-синдрома, окклюзии капилляров тромбами, гипоксического состояния, ацидоза, чрезмерной активности обменных процессов, что в конечном итоге приводит к повреждению клеточных мембран и эндотелиальных тканей [11—14]. Тем не менее существующие исследования не предоставляют подробных данных о степени выраженности изменений в параметрах оксидативной токсемии и гипоксии при ОП. Эти аспекты играют важную роль в диагностике различных форм заболевания и являются ключевыми для проведения своевременного и патогенетически обоснованного комплексного лечения пациентов данной группы.

Цель исследования — изучить выраженность изменения показателей оксидантной токсемии, гипоксии и интраабдоминальной гипертензии (ИАГ) при различных формах ОП.

Проведен анализ результатов комплексной диагностики 62 пациентов с ОП с изучением показателей оксидантного статуса, гипоксии и ИАГ.

Для диагностики и дифференциальной диагностики различных клинических форм заболевания в соответствии с клиническим протоколом обследования пациентов с ОП использованы как лабораторные, так и инструментальные методы исследования. В числе лабораторных методов применялись биохимический анализ крови, исследование свертывающей системы крови и определение уровня диастазы в моче. Инструментальные методы включали ультразвуковое исследование и компьютерную томографию органов гепатопанкреатобилиарной зоны.

Кроме того, в рамках данного исследования изучалась степень изменений в показателях оксидативного статуса, уровня гипоксии и ВБД. С целью оценки состояния гипоксии исследованы показатели пировиноградной кислоты (пируват) и молочной кислоты (лактат). Уровень пирувата в крови определялся при помощи реакции с 2,4-динитрофенилгидронизом. Для определения лактата в плазме крови применялась реакция с параоксидифенилом. Для оценки перекисного окисления липидов использовались показатели малонового диальдегида (МДА), определяемые посредством реакции с 2-тиобарбитуровой кислотой [15], а также уровень диенового конъюгата (ДК) [16].

Статистическая обработка данных проводилась в программе Statistica 10.0 (StatSoft, США). При оценке нормальности распределения выборки использовался критерий Шапиро—Уилка. При сравнении количественных показателей между двумя независимыми группами применялся U-критерий Манна—Уитни, при множественных сравнениях — Н-критерий Краскела—Уоллиса. Анализ корреляционных связей проводился по методу Спирмена. Различия считались статистически значимыми при уровне p<0,05.

Этиологическими факторами в развитии ОП явились: билиарный генез — у 41 (66,1%) пациента, алкогольный генез — у 16 (25,8%), посттравматический (в том числе послеоперационный) генез — у 5 (8,1%) пациентов.

Согласно международной классификации ОП («Атланта 2012») [13], все больные с ОП были распределены в зависимости от клинической формы заболевания (табл. 1). Так, у 35 (56,5%) больных установлен отечный (интерстициальный) панкреатит; деструктивные формы (некротический панкреатит) ОП установлены у 27 (43,5%) больных, их них у 14 (22,6%) пациентов диагностирован стерильный (асептический) панкреонекроз, а у 13 (20,9%) — инфицированный панкреонекроз.

Таблица 1. Характеристика распределения пациентов с острым панкреатитом по клинической форме заболевания

Распределение пациентов с различными клиническими формами ОП по гендерно-возрастным характеристикам приведено в табл. 2. Из нее следует, что наблюдаемые группы больных были сопоставимы между собой по полу, возрасту и этиологическому фактору развития заболевания.

Таблица 2. Распределение пациентов с различными клиническими формами ОП в зависимости от пола и возраста (n=62)

Примечание. р — статистическая значимость различия между группами. М — мужчины; Ж — женщины.

У пациентов с ОП, особенно при средней и тяжелой степени, наблюдаются нарушения практически всех важнейших функций поджелудочной железы. При отечном панкреатите фиксируемые нарушения имеют менее выраженный характер, в то время как при стерильном и инфицированном панкреонекрозе они проявляются более ярко. Кроме того, у пациентов отмечается значительное количество системных и местных осложнений. Развившиеся при ОП воспалительные и деструктивные процессы в железе, ферментная токсемия и острая эндотоксиновая агрессия способствуют стимуляции процессов липопероксидации и гипоксии тканей, что в значительной степени усугубляет течение заболевания (табл. 3).

Таблица 3. Показатели процессов липопероксидации в сыворотке крови у пациентов с различными клиническими формами острого панкреатита (n=62)

Примечание. Здесь и в табл. 4: р — статистическая значимость различия показателей между клиническими формами ОП (по Н-критерию Краскела—Уоллиса), *p<0,05, **p<0,01 — при сравнении с группой здоровых лиц (по U-критерию Манна—Уитни).

Как видно, по мере прогрессирования заболевания, обусловленной аутолизом тканей поджелудочной железы и ферментной токсемией, наблюдаются сдвиги показателей продуктов перекисного окисления липидов. При отечной форме ОП отмечается относительное повышение показателей ДК и МДА до 1,72±0,11 ммоль/мл и 3,5±0,13 нмоль/л соответственно. При стерильном панкреонекрозе данные значения составляют 1,97±0,16 ммоль/мл и 4,7±0,18 нмоль/л соответственно. При инфицированном панкреонекрозе уровень ДК возрастает до 2,25±0,14 ммоль/мл, а содержание МДА — до 5,9±0,16 нмоль/л.

Наряду с этим у наблюдаемых больных отмечались значительные изменения в показателях гипоксии (табл. 4).

Таблица 4. Показатели гипоксии в сыворотке крови у пациентов с различными клиническими формами ОП (n=62)

Примечание. RU — коэффициент гипоксии; КГ — коэффициент гипоксии.

При исследовании показателей гипоксии у наблюдаемых пациентов в зависимости от клинической формы ОП выявлено усугубление гипоксии по мере прогрессирования воспалительно-деструктивных процессов как в паренхиме железы, так и в парапанкреатических тканях. Содержание лактата в плазме крови у больных отечной формой ОП было умеренно повышенным (1,87±0,12 ммоль/л) по сравнению с референсными значениями. У больных со стерильным панкреонекрозом уровень лактата крови достигал 2,25±0,18 ммоль/л. Значительное повышение уровня лактата обнаружено в группе пациентов с инфицированным панкреонекрозом, у которых этот показатель был равен 2,79±0,23 ммоль/л (p<0,05).

При исследовании содержания пирувата его уровень у больных острым отечным панкреатитом составил 0,149±0,15 ммоль/л. При стерильном панкреонекрозе этот показатель составил 0,176±0,17 ммоль/л, а при инфицированном — 0,211±0,21 ммоль/л (p<0,05).

Показатели коэффициента гипоксии при остром отечном панкреатите составляли в среднем 12,56±0,53 усл. ед., при стерильном панкреонекрозе — 12,78±0,47 усл. ед., при инфицированном — 13,22±0,61 усл. ед. (p<0,05), что указывало на выраженное гипоксическое состояние при воспалительно-деструктивных процессах в поджелудочной железе, окружающих тканях и брюшной полости.

При ОП и прежде всего при деструктивных формах возникают все условия для развития ИАГ (табл. 5). Немаловажное значение при этом имеют выраженность воспалительного процесса в поджелудочной железе и ретроперитонеальном пространстве, отечности местных тканей, степень увеличения экссудации в брюшной полости, выраженность кишечного пареза, применение инфузионной терапии, формирование генерализованного висцерального отека вследствие развития синдрома системного воспалительного ответа.

Таблица 5. Распределение пациентов в зависимости от степени интраабдоминальной гипертензии и соотношение ее с различными клиническими формами острого панкреатита (n=62)

В среднем уровень ВБД в группе пациентов с I степенью ИАГ составил 13,7±0,36 мм рт. ст., при II степени — 19,2±0,27 мм рт. ст., при III степени — 23,8±0,29 мм рт. ст. и при IV степени ИАГ — 28,9±0,18 мм рт. ст.

Согласно полученным результатам, по мере прогрессирования заболевания и развития деструктивных процессов наблюдается повышение показателей ВБД (табл. 5). Так, I степень ИАГ отмечена у 24 (38,7%) больных с отечной формой ОП. У 17 (27,4%) пациентов установлена II степень ИАГ, среди которых было 11 больных с отечной формой ОП, 4 со стерильным панкреонекрозом и 2 пациентов — с инфицированной формой панкреонекроза. ИАГ III и IV степени выявлена только при деструктивных формах ОП, при этом III степень отмечена в 12 (19,4%) случаях: у 8 больных со стерильным панкреонекрозом и у 4 — с инфицированным панкреонекрозом. IV степень ИАГ зафиксирована у 2 пациентов со стерильным и у 7 больных с инфицированным панкреонекрозом. При анализе корреляционных связей между показателями ВБД и клинической формой ОП установлено наличие прямой корреляционной связи (рис. 1).

Рис. 1. Корреляция показателей уровня внутрибрюшного давления с клиническими формами острого панкреатита.

Кроме того, на основе полученных данных изучены корреляционные связи между выраженностью изменений параметра ВБД и показателями процессов липопероксидации и гипоксии (рис. 2). Более значительные изменения в показателях оксидантной токсемии и гипоксии выявлены у пациентов с ОП при III—IV степени повышения ВБД. Уровень ДК достигал 2,08±0,16 и 2,25±0,14 ммоль/мл, МДА — 4,8±0,19 и 5,9±0,15 нмоль/л, содержание лактата в крови — 2,24±0,21 и 2,78±0,24 ммоль/л, пирувата — 0,175±0,18 и 0,210±0,22 ммоль/л, а коэффициент гипоксии — 12,84±0,49 и 13,26±0,55 усл. ед. соответственно. Эти показатели были выше по сравнению с пациентами с I и II степенью повышения ВБД. Полученные данные подтверждают наличие прямой корреляционной связи между выраженностью изменений параметра ВБД и показателями оксидантной токсемии и гипоксии.

Рис. 2. Корреляция между показателями оксидантной токсемии и гипоксии с уровнем повышения ИАГ у больных с ОП.

Эти результаты свидетельствуют о необходимости применения комплексного подхода в лечении больных ОП, который помимо мини-инвазивных и хирургических методов включает также своевременную коррекцию процессов оксидантного стресса и гипоксии, в т.ч. с применением антиоксидантных и антигипоксантных средств.

Среди всех форм ОП на долю его интерстициальной формы приходится 80—85%. Как правило, эта форма заболевания имеет легкое течение без фазовых периодов и с редкими случаями развития местных либо системных осложнений. Остальные 15—20% случаев составляет некротический панкреатит (или панкреонекроз), который характеризуется среднетяжелым и тяжелым течением. Для данной формы ОП характерно фазовое течение [17, 18].

Эффективность лечения пациентов с ОП во многом зависит от информативной точности применяемых методов исследования. Большинство специалистов отмечают важность точного и своевременного выявления нарушений функций поджелудочной железы с их обязательным динамическим мониторингом [19, 20]. Это позволяет провести дифференциацию между отечной и деструктивными формами заболевания, от чего зависит тактика ведения больного.

Установлено наличие прямой корреляционной связи между показателями ВБД и клинической формой ОП, а также повышение показателей ВБД по мере прогрессирования заболевания и развития деструктивных процессов.

В исследовании, проведенном Б.М. Беликом и соавт. (2020), изучены важность и клиническая релевантность мониторинга ВБД у 92 пациентов с тяжелым ОП. Целью мониторинга было получение объективных данных о тяжести заболевания и прогнозирование его течения. В ходе лечебных мероприятий помимо наблюдения за ВБД осуществлялось исследование индекса тяжести состояния пациентов с использованием шкалы APACHE II. Авторы установили, что комплексный подход к мониторингу ВБД в сочетании с анализом состояния больных по шкале APACHE II способствует более точному определению степени тяжести и прогноза течения ОП уже на ранних стадиях заболевания. Они обнаружили, что у пациентов с тяжелым ОП и обширным поражением ретроперитонеального пространства показатели ВБД и оценки по шкале APACHE II были существенно выше, чем у больных с ограниченным ретроперитонеонекрозом, что подтверждено статистической значимостью (p<0,05) [21].

Согласно исследованию, проведенному Т.Г. Дюжевой и соавт. (2014), выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь умеренной силы (r=0,57; p<0,01) между уровнем ВБД и показателями по шкале APACHE II. В частности, у больных с распространенным парапанкреатитом (n=39) значения ВБД и APACHE II оказались заметно выше, чем у пациентов с локальными формами этого заболевания (n=24; p<0,01). Также отмечено, что обширное поражение забрюшинной клетчатки в значительно большей степени способствует стойкому увеличению ВБД, чем наличие выпота в брюшной полости [22].

В своем исследовании мы на основе полученных данных изучали корреляционные связи между выраженностью изменений параметра ВБД и показателями процессов липопероксидации и гипоксии. В ходе прогрессирования заболевания отмечается увеличение показателей МДА и ДК.

Исследование, проведенное С.С. Мосояном и соавт. (2013), посвящено анализу динамических изменений МДА у пациентов с ОП в зависимости от степени тяжести заболевания. Авторы обнаружили, что уже в первые сутки болезни показатели процесса перекисного окисления липидов возрастают в 2,5—3 раза по отношению к значениям нормы и с этим увеличением коррелирует уровень МДА, свидетельствуя о связи между его концентрацией и тяжестью ОП. В период ферментативной фазы заболевания данная корреляция становится еще более выраженной. Различия между уровнями МДА в разных группах пациентов, разделенных по тяжести заболевания, оказались статистически значимыми (p<0,05) [23].

А.П. Власов и соавт. (2018) [24] в ходе клинического исследования, включавшего 150 пациентов с ОП, выявили, что значительную роль в патогенезе данного заболевания играют повышенные показатели оксидативной активности. Особенно важными параметрами в этом процессе являются МДА и ДК, а также фосфолипазы. Эти вещества способствуют дестабилизации клеточных мембран, включая мембраны эндотелиальных клеток. Исследование показало, что у больных с тяжелым ОП уровень ДК значительно превышал нормативные показатели на протяжении всех этапов исследования. При этом увеличение уровня ДК составляло 142,85, 128,57, 114,28, 85,71, 61,90 и 38,09 соответственно, что демонстрирует статистическую значимость (p<0,05). Кроме того, у пациентов 1-й группы с легкой формой ОП уровень МДА (ТБК-активные продукты) (ТБК — тиобарбитуровая кислота) также повышался в первые 4 сут наблюдения на 81,81, 63,60, 27,20 и 13,63% соответственно; данные показатели также имели статистическую значимость (p<0,05). Однако к 5 и 6 сут уровень МДА возвращался к норме. Во 2-й группе пациентов показатели ТБК-активных продуктов в первые 3 сут превышали нормальные значения на 115, 85 и 65,5% соответственно (p<0,05). К 4 и 5 сут наблюдения эти показатели у пациентов снизились по сравнению с первоначальными значениями, но все еще оставались выше нормы на 45 и 15% соответственно (p<0,05). К 6 сут данные величины приблизились к нормальным значениям.

В 3-й группе пациентов концентрация ТБК-активных продуктов на всех этапах периода исследования значительно превышала нормальные значения. Увеличение составило 145, 120, 90, 60, 45 и 25% соответственно, что также подтверждено статистически (p<0,05).

С другой стороны, очевидно, что применение шкал по оценке степени тяжести ОП с учетом классификации «Atlanta 2012» позволяет в некоторой степени улучшить результаты диагностики заболевания на ранних стадиях, предупредить развитие грозных осложнений и снизить риск неблагоприятного исхода [25].

Таким образом, можно сделать заключение о существовании значительного арсенала доступных методик диагностики ОП и его осложнений. Комбинация лабораторных и инструментальных методов позволяет с большой точностью и в максимально сжатые сроки верифицировать диагноз и начать необходимое лечение.

1. Диагностика ОП должна быть комплексной и включать исследование показателей оксидантной токсемии, гипоксии и ВБД. Это позволяет выявить степень выраженности оксидантного стресса, гипоксии и ИАГ.

2. По мере прогрессирования ОП (от отечного до деструктивного панкреатита) наблюдаются выраженные изменения в показателях оксидантной токсемии, гипоксии и ВБД. Эти изменения прямо коррелируют с выраженностью воспалительно-деструктивных процессов в поджелудочной железе и парапанкреатических тканях.

3. Для коррекции процессов оксидантного стресса и гипоксии, а также для повышения эффективности комплексного патогенетически обоснованного лечения больных с ОП целесообразно включение антиоксидантов и антигипоксантов наряду с проведением мини-инвазивных или хирургических методов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.