Введение

Общепризнанным вариантом радикального лечения больных со злокачественными опухолями гепатобилиарной системы является хирургическое резекционное вмешательство [1]. При множественных, билобарных внутрипеченочных метастазах или массивных опухолях центральной локализации хирурги сталкиваются с проблемой малого объема остающейся паренхимы печени (Future Remnant Liver, FRL), что связано с крайне высоким риском развития острой печеночной недостаточности и летального исхода в послеоперационном периоде. В рекомендациях американской национальной сети по борьбе с раком (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) сказано, что адекватный объем паренхимы печени, остающейся после резекции, должен составлять не менее 30% у пациентов без цирроза печени и не менее 40% у пациентов с сопутствующим циррозом печени Child—Pugh в стадии A [2]. Одним из наиболее серьезных осложнений хирургии печени является массивное кровотечение [3].

Миниинвазивные и рентгенэндоваскулярные методы приобретают ключевое значение в лечении пациентов онкологического профиля и рассматриваются как одно из основных направлений наряду с химиотерапией, хирургией и радиотерапией [4]. Применение методов изолированной перфузии печени сопряжено с осложнениями, обусловленными утечкой химиопрепарата в системный кровоток. Особую актуальность приобретает изучение сосудистой архитектоники печени с позиций современных требований гепатобилиарной хирургии [5]. Применение химиоэмболизации печеночной артерии (ХЭПА) у пациентов с нерезектабельными метастазами печени показало хорошие результаты — медиана выживаемости достигает 25 мес, а безрецидивная выживаемость — 8,1 мес [6].

Цель исследования — анализ результатов научных исследований по рентгенэндоваскулярной эмболизации злокачественных опухолей и метастазов печени.

Материал и методы

В статье представлен обзор международных исследований, оценивающих эффективность рентгенконтролируемых методов лечения пациентов с опухолевыми образованиями печени и осложнениями, возникшими после выполнения регионарной эндоваскулярной эмболизации с использованием химиопрепаратов, связанных с их утечкой из сосудистого русла целевого органа или отрицательным системным воздействием. Также проанализированы результаты эмболизации артерий печени без применения химиопрепаратов. Поиск источников литературы произведен за последние 5 лет по базам данных PubMed, The Cochrane Library, Web of Science, российских научно-практических журналов: «Анналы хирургической гепатологии», «Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова», «Оперативная хирургия и клиническая анатомия», «Онкология. Журнал им. П.А. Герцена», «Медицинские технологии. Оценка и выбор», «Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия», «Архив патологии». Нами применялась комплексная тактика поиска без предварительного исключения научных исследований, затем из 235 было отобрано 22 научные статьи, 3 гайдлайна, которые отвечали теме исследования и методам применявшегося подхода в курации пациентов. Проверен каждый заголовок и аннотация на потенциальную актуальность публикаций, проанализировано содержание статей, которые соответствовали теме исследования, после чего был сформирован обзор литературы.

Ввиду малого числа мультицентровых рандомизированных исследований, обладающих наиболее высокой степенью доказательности, также производили анализ научных статей, опубликованных по результатам исследования баз данных пациентов.

Критериями включения являлись публикации о применении малоинвазивных интервенционных рентгенэндоваскулярных вмешательств при злокачественных новообразованиях и метастатическом поражением печени. Произведена сравнительная выборка научных работ на предмет возможности выполнения как рентгенэндоваскулярного, так и традиционного хирургического пособия с определением наиболее эффективного и безопасного подхода к курации.

Были исключены статьи, не полностью соответствующие теме обзора, а также публикации, выпущенные более 5 лет назад, систематические обзоры, в которых отсутствовало описание хирургических методов лечения и минимально инвазивных вмешательств. Исследования, включенные в статью, проанализированы на предмет числа пациентов, клинических данных, результатов лечения.

Результаты

Осуществлен обзор литературы, в ходе которого определена клиническая значимость и эффективность интервенционных методов лечения пациентов онкологического профиля. Анализ доступной литературы показал, что трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) считается вариантом лечения, применяемым в основном при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) или при метастатическом поражении печени при злокачественных новообразованиях других органов.

Валидизированной и широко распространенной классификацией, позволяющей стратифицировать пациентов, определять стратегию лечения и прогнозировать результаты, является Барселонская система стадирования рака печени (Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC) 2020 г. Она основана на оценке распространенности опухолевого процесса, функционального состояния печени, объективного состояния больного и признана Европейской ассоциацией по изучению печени (European Association for the Study of the Liver, EASL), Американской ассоциацией по изучению болезней печени (American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD) и Российским обществом клинической онкологии. Согласно классификации BCLC, больным с ГЦК при промежуточной стадии (BCLC-B) рекомендована исключительно ТАХЭ. Пациентам с распространенной стадией (BCLC-C) показана паллиативная лекарственная терапия мультикиназными ингибиторами (сорафениб, ленватиниб, регорафениб). В терминальной стадии (BCLC-D) необходимо проводить только симптоматическое лечение [7]. Согласно рекомендациям AASLD от 2018 г., ТАХЭ и трансартериальная эмболизация (ТАЭ) широко используются у пациентов с неоперабельной ГЦК в качестве планируемого переходного «моста» к трансплантации печени либо для увеличения срока выживаемости при отсутствии возможности выполнить хирургическое вмешательство [8].

Российским обществом клинической онкологии выделены абсолютные и относительные противопоказания к выполнению ТАХЭ пациентам с ГЦК. К абсолютным противопоказаниям относят: декомпенсированный цирроз (Child—Pugh C), поражение более 75% объема ткани печени, тромбоз ствола воротной вены, наличие артерио-венозной печеночной фистулы, не подлежащей окклюзии, почечная недостаточность (креатинин 2 мг/дл, или клиренс креатинина <30 мл/мин).

К относительным противопоказаниям относят: размер опухоли >10 см, некомпенсированные сопутствующие заболевания, включая нарушения функций органов сердечно-сосудистой и легочной системы, острые инфекционные заболевания, состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение в срок до 3 мес, варикозное расширение вен пищевода/желудка III степени с высоким риском кровотечения, желчную гипертензию [9].

В рекомендациях Европейского общества сердечно-сосудистой и интервенционной радиологии (Cardiovascular and Interventional Radiological Society of Europe, CIRSE) 2021 г. определены показания для ТАХЭ. При ГЦК показания к ТАХЭ соответствуют рекомендациям BCLC, в которые недавно были внесены поправки, включающие стадии 0—A, а также стадию B с учетом возможной трансплантации печени, с классом рекомендаций IB и IA соответственно. Целями ТАХЭ в этих ситуациях являются: уменьшение объема опухолевого поражения до размера, соответствующего критериям трансплантации (снижение стадии), контроль роста опухоли у пациентов, включенных в список для трансплантации, увеличение срока выживаемости у паллиативной группы пациентов, которым выполнение трансплантации печени невозможно.

Показаниями к ТАХЭ при внутрипеченочной холангиокарциноме выступают хирургически нерезектабельные или неоперабельные опухоли печени с поражением только этого органа. При метастазах колоректального рака в печени и отсутствии возможности проведения системной химиотерапии ТАХЭ также может рассматриваться в качестве варианта лечения. При поражении печени нейроэндокринным опухолевым процессом в качестве альтернативы хирургической резекции метастазов и системному химиотерапевтическому лечению допустима ТАХЭ [10].

В исследовании A.M. Quinto и соавт. проанализированы 196 пациентов, которым было выполнено 322 ТАХЭ по поводу злокачественных новообразований печени, а средний возраст составил 66,5 года. Авторами представлены осложнения после ТАХЭ в сравнительной характеристике с другими исследованиями. При многофакторном анализе было отмечено, что сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания являются фактором риска развития осложнений. В исследовании подтверждена безопасность и эффективность ТАХЭ как процедуры для лечения опухолей печени [11].

В исследовании J. Tu и соавт. произведена оценка результатов ТАЭ и ТАХЭ при ГЦК у 1120 пациентов. В отличие от исследования A.M. Quinto и соавт., наряду с ранее упомянутыми, были диагностированы такие осложнения, как псевдоаневризма бедренной артерии (n=3), билома (n=2), тромбоэмболия легочной артерии (n=2) и по 1 — церебральная эмболия липиодолом, синдром лизиса опухоли, острая кишечная непроходимость, перфорация желчного пузыря. Купирование осложнений было достигнуто консервативным лечением (n=12), которое дополнялось чрескожным дренированием при развитии биломы/абсцесса печени (n=3), инъекцией тромбина под контролем ультразвукового исследования с целью лечения псевдоаневризмы бедренной артерии (n=3), ТАЭ при разрыве печени (n=2) и хирургическим лечением при перфорации желчного пузыря (n=2). Из 24 пациентов с осложнениями после ТАЭ/ТАХЭ 20 выздоровели, 4 умерли [12].

Согласно исследованию M. Kudo и соавт., выполнение повторных ТАХЭ при высокой активности злокачественного процесса может индуцировать ухудшение функции печени, что ведет к плохому прогнозу заболевания [13]. По мнению Z. Shi и соавт., ТАХЭ способствует увеличению локальной концентрации химиопрепарата, блокируя кровоснабжение и уничтожая раковые клетки, что увеличивает срок выживаемости пациентов с прогрессирующей ГЦК, на долю которой приходится 70—80% всех случаев первичного рака печени [14].

С позиции улучшения выживаемости пациентов с нерезектабельными большими ГЦК (наибольший размер > 8 см по данным статьи) и минимизации развития таких послеоперационных осложнений, как абсцесс печени, разрыв опухоли, нарушение функции печени, W.L. Tsai и соавт. в сравнительном анализе с ТАХЭ также активно изучили инфузионную химиотерапию печеночных артерий (ХИПА). После этой процедуры летальных исходов не было, только у 1 пациента выявлена бактериемия, успешно купированная посредством антибиотикотерапии. После ТАХЭ зарегистрировано 3 летальных случая, наступивших в результате разрыва опухоли (n=1) и развившейся печеночной недостаточности (n=2) [15].

Недостаточное количество отечественных мультицентровых рандомизированных исследований не позволяет сделать вывод о применяемой технологии по избежанию развития печеночной недостаточности, что в значительной степени влияет на «компенсаторную» способность пациентов выдерживать последующие этапы специального лечения.

В исследовании J. Hu и соавт. проведен сравнительный анализ эффективности и безопасности ХИПА с ТАХЭ/ТАЭ при лечении прогрессирующей ГЦК с опухолевым тромбозом большой воротной вены. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 20,8 мес в группе ХИПА по сравнению с 4,0 мес в группе ТАХЭ/ТАЭ (p<0,001). Помимо этого, при ХИПА выявлены показатели опухолевого ответа согласно модифицированным критериям оценки ответа солидных опухолей на лечение (mRECIST) выше, чем при ТАХЭ/ТАЭ (59,1% [13/22] против 22,7% [5/22]; p=0,014), а также более удлиненная медиана выживаемости без прогрессирования (9,6 против 1,5 мес; p<0,001) [16].

Ретроспективный анализ лечения пациентов с ГЦР, которым производились ТАХЭ, проведен N. Tartaglia и соавт. За 10 лет 257 пациентам было выполнено 499 ТАХЭ с локальной трансартериальной и системной антибиотикотерапией. Средняя продолжительность наблюдения в исследовании составила 18,2 мес. Был зарегистрирован 1 случай формирования биломы в послеоперационном периоде как следствие субсегментарного инфаркта печени, идентифицированного через 8 дней после эмболизации на фоне субсегментарного тромбоза воротной вены. Стриктур желчных протоков в эмболизированной части печени после лечения не выявлено. У 1 пациента через 10 дней после ТАХЭ зафиксировано развитие острого гангренозного холецистита. Авторами исследования доказано, что ТАЭ с локальной трансартериальной антибиотикотерапией не приводит к появлению абсцессов печени. Выполнение ТАЭ при ГЦК, осложненной гемоперитонеумом, представляется авторами как «предварительное» лечение для оптимальной стабилизации общего состояния пациента. Отсроченная или этапная гепатэктомия после ТАЭ рассматривается как «окончательное» лечение [17].

В исследовании K. Gala и соавт. утверждается, что разрыв ГЦК с кровоизлиянием после ТАХЭ является серьезным осложнением. Согласно приведенной в статье информации, ТАХЭ включает в себя введение химиотерапевтического агента в печеночную артерию с липиодолом и прокоагулянтным материалом или без них. Разрыв опухоли после ТАХЭ констатирован в 0,4—0,68%, а летальные исходы — в 50% случаев. Наличие таких заболеваний, как гепатит B и C, цирроз печени играют большую роль в развитии руптуры ГЦК. ТАХЭ при ГЦК может вызывать стеноз или окклюзию питающей опухоль артерии, что не позволяет выполнить повторную ТАХЭ. Актуальным остается вопрос изучения «конечных точек» эндоваскулярной эмболизации у пациентов с крупными злокачественными новообразованиями печени, получавших ТАХЭ [18].

В ретроспективном исследовании H. Zhang и соавт. проанализированы следующие параметры: послеоперационная функция печени и почек, осложнения при «полной» эмболизации с тотальной окклюзией, кровоснабжающей опухоль артерии, и при «неполной» эмболизации любых артерий печени с ограниченным остаточным, ангиографически определяемым, кровотоком, прогноз и выживаемость 32 пациентов, которым выполнена ТАХЭ. После лечения показатели аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и лейкоцитов в экспериментальной группе, в которой применялась «полная» эмболизация питающих артерий, были значительно выше, чем в контрольной группе, где отслеживался остаточный кровоток (p=0,031, p=0,038, p=0,034 соответственно). Также авторы наблюдали увеличение количества асептического некроза печени и острого нарушения ее функции в экспериментальной группе по сравнению с контрольной (p=0,015, p=0,023 соответственно). К безопасному и эффективному методу коррекции постэмболизационных абсцессов печени авторы относят чрескожное эхоконтролируемое дренирование [19].

В научной работе S. Lee и соавт. ретроспективно проанализированы 54 пациента с ГЦК, которым в качестве начального лечения была проведена ТАХЭ микросферами с лекарственным покрытием (DEB-ТАХЭ) с последующей ангиографией, и 54 пациента, которым выполнили стандартную ТАХЭ (Conv-ТАХЭ) с использованием смеси доксорубицин-липиодол и частиц гель-пены. Частота повреждения печеночной артерии была выше в группе DEB-ТАХЭ, чем в группе Conv-ТАХЭ (отношение шансов (ОШ) 6,36; p<0,001). В многофакторном анализе риска повреждения печеночной артерии учитывалась средняя доза доксорубицина и селективность эмболизации в группе Conv-ТАХЭ, а также средняя доза доксорубицина в группе DEB-ТАХЭ. Более высокая частота и степень повреждения печеночной артерии были после DEB-ТАХЭ по сравнению с Conv-ТАХЭ с доксорубицином (ОШ 6,36; p< 0,001), определенным как фактор риска [20].

В одноцентровом ретроспективном исследовании Y. Patidar и соавт. проанализированы результаты стандартной ТАХЭ при лечении руптурированной ГЦК и факторы, влияющие на исход процедуры. Доказано, что ТАХЭ безопасна для пациентов с руптурой ГЦК и приводит к немедленному гемостазу, что является ключом к лучшему клиническому результату. Показатели выживаемости через 30 и 180 дней, а также 1 год составили 87,5, 72,2 и 54,1% соответственно [21].

Рентгенэндоваскулярная интервенция с целью быстрого и эффективного гемостаза применима к пациентам с нестабильной гемодинамикой и признаками активного кровотечения. Селективная ТАЭ кровоточащей артерии, выявленной с помощью компьютерной томографии или ангиографии, связана с меньшим риском развития печеночной недостаточности, особенно при мультифокальной ГЦК. Эта интервенционная методика характеризуется минимально инвазивным подходом к остановке кровотечения из разрыва ГЦК в острой фазе с высокой вероятностью успеха — 53—100%. По сравнению с открытыми хирургическими методами ТАЭ имеет более низкий 30-дневный уровень смертности (37 против 75%), а также не исключает возможность выполнения резекции печени [22]. Согласно исследованию P.Z. Wu и соавт., у пациентов с острым разрывом ГЦК и кровотечением со стабильными жизненными показателями, стадией BCLCB и степенью Child—Pugh A—B возможна ТАХЭ как первая линия лечения [23]. В исследовании Y. Chang и соавт. доказано, что при наличии сегментарного тромбоза портальной вены, но с условием сохраненной функции печени можно рассматривать ТАХЭ в качестве лечебной опции [24]. С данным выводом согласны и B. Yang и соавт. В исследовании доказано, что этот подход в лечении ГЦК является безопасным и хорошо переносимым пациентами с тромбозом портальной вены, однако необходимо более масштабное рандомизированное клиническое исследование [25].

Заключение

Таким образом, исходя из анализа мировой научной литературы, следует вывод об актуальности, практикоприменимости, эффективности и, как следствие, высокой клинической значимости современного малоинвазивного рентгенэндоваскулярного подхода в лечении первичных злокачественных новообразований и метастатического поражения печени, и значимости как метода курации пациентов с развившимся локализованным кровотечением. Подготовительный этап перед малоинвазивным интервенционным рентгенхирургическим вмешательством на органах гепатопанкреатодуоденальной зоны с критериями селекции пациентов согласно американским, европейским и Российским рекомендациям, а также изучением архитектоники сосудов целевой области позволяет не только успешно производить суперселективную эмболизацию печеночной артерии, но и сводить к минимуму риск развития послеоперационных осложнений. Помимо этого, ТАХЭ и ТАЭ могут являться этапным методом лечения перед осуществлением трансплантации или резекции печени. Несмотря на единый подход к курации онкологических пациентов, отмечается различие в зарегистрированных осложнениях в научных работах. В исследованиях отечественных ученых печеночная недостаточность занимает первое место по количеству выявленных осложнений без данных за разрыв печени и острый холецистит.

Минимизация и превенция осложнений при внутрисосудистых вмешательствах на органах гепатопанкреатобилиарной области в контексте комбинированного подхода в лечении онкологических заболеваний может улучшить прогноз выживаемости, поскольку не будет удлинения сроков лечения, связанных с затратой времени на купирование послеоперационных осложнений.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Коваленко Н.В., Раделефф Б.

Сбор и обработка материала — Ягупов Р.П.

Написание текста — Ягупов Р.П., Воронцов О.Ф.

Редактирование — Мозговой П.В., Михин И.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.