Введение

Посттромботическая болезнь (ПТБ) представляет собой отдаленное последствие тромбоза глубоких вен (ТГВ) в виде первичного появления или прогрессирования симптомов и признаков хронического заболевания вен (ХЗВ) и хронической венозной недостаточности (ХВН). Через 2 года после перенесенного ТГВ симптомы ПТБ могут быть обнаружены у 20—50% больных, при этом первые признаки заболевания выявляются уже через 6 мес [1—3]. Истинная заболеваемость ПТБ достоверно неизвестна. Согласно данным единственного российского популяционного исследования, ПТБ может быть выявлена у 1,3% населения [4]. Исходя из заболеваемости ТГВ на уровне 1,5—1,6 случая на 1000 населения в год, расчетная заболеваемость ПТБ может достигать 0,3—0,8 случая на 1000 населения в год [5, 6].

Известно, что к факторам риска развития ПТБ относятся ипсилатеральный рецидив тромбоза, активная воспалительная реакция в венозной стенке и клапане, проксимальная локализация первичного ТГВ, возраст, ожирение, наличие предсуществующего ХЗВ, неадекватная по режиму и длительности антикоагулянтная терапия, сохранение резидуальной венозной обструкции [7, 8]. Большинство из названных факторов имеет отношение к длительной терапии ТГВ с помощью антагонистов витамина K (АВК). В то же время использование низкомолекулярных гепаринов (НМГ) вместо АВК ассоциируется со снижением риска формирования ПТБ на 23% и уменьшением вероятности возникновения венозной трофической язвы на 87% [9]. Это может быть связано как с достижением более стабильной антикоагуляции, так и с наличием у НМГ противовоспалительного эффекта, оказывающего позитивное влияние на процесс реканализации сосуда и ремоделирование его стенки [10]. Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) по сравнению с АВК демонстрируют не меньшую эффективность с точки зрения профилактики повторного тромбоза наряду с улучшенным профилем безопасности при лечении венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) в общей популяции [11], а также повышенную эффективность у пациентов с онко-ассоциированным тромбозом [12]. При сравнении НМГ и ПОАК последние обладают большей эффективностью, однако повышают риск развития небольших, но клинически значимых кровотечений у пациентов со злокачественными новообразованиями [13]. Это может быть связано как с достижением более стабильного антикоагулянтного эффекта, так и с наличием у ПОАК специфических неантикоагулянтных свойств, в частности противовоспалительной активности, которые реализуются за счет воздействия на рецепторы, активируемые протеазами [14]. Так, для оральных ингибиторов Ха-фактора свертывания (в большей степени для ривароксабана) в рамках экспериментальных исследований продемонстрировано влияние на процессы воспаления, ангиогенеза, агрегацию тромбоцитов, атерогенез [15]. Названные механизмы могут оказать потенциальное влияние на процесс реканализации сосуда и вероятность формирования ПТБ.

Цель исследования — изучение влияния ПОАК на риск развития ПТБ. Проведены систематический обзор и метаанализ доступных сравнительных исследований, оценивающих частоту регистрации ПТБ на фоне применения ,ПОАК и альтернативной антикоагулянтной терапии.

Материал и методы

Систематический обзор и метаанализ выполнены и оформлены в соответствии с рекомендациями PRISMA [16]. Предварительную регистрацию протокола не осуществляли.

Поиск релевантных работ производили по базе данных PubMed. Для поиска использовали следующие ключевые слова: «DOAC», или «NOAC», или «direct oral anticoagulants», или «new oral anticoagulants», или «novel oral anticoagulants», или «rivaroxaban», или «apixaban», или «dabigatran», или «edoxaban», и «post thrombotic syndrome», или «post-thrombotic syndrome», или «post thrombotic disease», или «post-thrombotic disease», или «PTS», или «residual thrombosis», или «vein recanalization». Ограничений по давности или типу публикаций не устанавливали. Дополнительно изучены списки литературы наиболее релевантных публикаций, а также собственные архивы авторов.

В анализ включали только полнотекстовые статьи, сообщающие о результатах сравнительных исследований, которые отвечали следующим характеристикам: участвовали пациенты с инструментально подтвержденным ТГВ; ПОАК использовались для лечения ТГВ в одной из групп; длительность наблюдения не менее 6 мес; наличие ПТБ верифицировано с помощью шкалы Villalta; результаты представлены в виде абсолютных или относительных величин, которые могут быть использованы для расчета отношения шансов (ОШ). Из анализа исключали тезисы конференций, статьи с дублирующимися и перекрывающимися данными, работы с недоступными полнотекстовыми версиями.

Основной конечной точкой анализа служила частота развития любой формы ПТБ, оцененная по шкале Villalta (5 баллов и более). Дополнительно изучали частоту развития тяжелой формы ПТБ (15 баллов и более или наличие венозной трофической язвы).

Статьи для анализа отбирали независимым образом 2 автора (ИС и АБ), извлечение и анализ данных осуществляли также 2 автора (КЛ и ИС). Оценку риска методологических ошибок выполняли независимым образом 2 автора (КЛ и ИС). Для оценки когортных и поперечных исследований использовали рекомендации Quality Assessment Tool for Observational Cohort and Cross-Sectional Studies [17], а для оценки рандомизированных клинических исследований — инструмент RoB 2 tool авторства Cochrane Collaboration [18, 19].

Для оценки риска развития ПТБ при использовании ПОАК или альтернативной терапии антикоагулянтами рассчитано ОШ с 95% доверительным интервалом (ДИ). Гетерогенность данных оценивали с помощью Q-теста (статистически значимая гетерогенность при p<0,1) и теста I² (статистически значимая гетерогенность при значении >50%). При выявлении значимой гетерогенности величины рассчитывали с использованием модели случайных эффектов методом Дер-Симонян—Лэрд. При отсутствии значимой гетерогенности использовали модель фиксированного эффекта и статистику Мантеля—Хензеля. Анализ произведен при помощи программного обеспечения OpenMeta[Analyst], находящегося в свободном доступе (https://www.cebm.brown.edu/openmeta/).

Результаты

Поиск литературы произведен в марте 2021 г., результаты представлены на рис. 1. В соответствии с заданными критериями обнаружены ссылки на 24 666 публикаций, из которых только 23 оказались релевантными на основании анализа названия и тезисов. Дополнительно 2 публикации добавлены из собственного архива авторов. Среди 25 статей, отобранных для анализа полнотекстовых версий, 15 не соответствовали критериям включения: 8 статей представляли собой обзоры литературы, в 2 — отсутствовали данные по применению ПОАК, в 3 — анализировали реканализацию вен, но не приводили частоту развития ПТБ, в 2 — ПТБ оценивали альтернативным способом без использования шкалы Villalta. Таким образом, только 10 публикаций попали в финальный анализ.

Рис. 1. Диаграмма поиска и анализа источников литературы.

Все статьи были опубликованы в течение последних 5 лет (2016—2021 гг.) и в общем счете содержат информацию о результатах лечения 3161 пациента (1310 больных принимали ПОАК и 1853 — использовали НМГ/АВК). По дизайну 4 работы представляют собой рандомизированные клинические исследования (РКИ) [20—23], 3 — выполнены по типу проспективного когортного исследования [24—26], 3 — имеют вид поперечного анализа [27—29]. Среди всех РКИ исследование Y. Cheung и соавт. [20] представляет собой запланированный анализ данных в отдельных центрах, которые собирали информацию о частоте развития ПТБ в рамках глобального исследования EINSTEIN DVT, изучавшего эффективность и безопасность применения ривароксабана по сравнению с АВК при лечении венозного тромбоза. При этом сбор информации осуществлялся поперечным образом в различные сроки после перенесенного ТГВ. Среди проспективных исследований 2 работы имеют отношение к специфической популяции пациентов. Исследование E. Campello и соавт. [24] посвящено оценке результатов применения ПОАК у пациентов с верифицированной наследственной тромбофилией, включая тяжелые формы (дефицит естественных антикоагулянтов, гомозиготное носительство фактора свертывания V типа Лейден, гомозиготнная мутация G20210A в гене протромбина). Работа T. Sebastian и соавт. [26] включает больных после выполнения хирургического лечения ТГВ (катетер-управляемый тромболизис, фармако-механическая тромбэктомия). В большинстве исследований в качестве ПОАК использовали только ривароксабан, но в 2 работах анализировали результаты применения разнообразных ПОАК, среди которых доминировал ривароксабан [24, 25]. Во всех работах, за исключением одной, верификацию ПТБ осуществляли врачи по шкале Villalta. K. Utne и соавт. [28] использовали специальную адаптацию шкалы для самостоятельной оценки пациентами, которая ранее продемонстрировала свою валидность [30]. По характеристикам исходного ТГВ большинство исследований включало пациентов с проксимальным поражением (60—100%), удельный вес клинически неспровоцированного тромбоза варьировал в пределах 30—70%, эластичную компрессию (медицинский компрессионный трикотаж) в дополнение к антикоагулянтам использовали у большинства (55—100%) пациентов, а срок наблюдения варьировал от 6 до 64 мес. Подробная характеристика исследований приведена в табл. 1.

Таблица 1. Общая характеристика включенных в анализ исследований

Примечание. АВК — антагонисты витамина K, КУТ — катетер-управляемый тромболизис, МКЧ — медицинский компрессионный трикотаж, МОФФ — микронизированная очищенная фракция флавоноидов, НМГ — низкомолекулярные гепарины, ПОАК — прямые оральные антикоагулянты, ПТБ — посттромботическая болезнь, РКИ — рандомизированное клиническое исследование, ТГВ — тромбоз глубоких вен, ФМТ — фармако-механическая тромбэктомия.

Результаты оценки включенных в анализ исследований на предмет методологической ошибки приведены в табл. 2 и на рис. 2. Ни одно из 4 РКИ и только 3 из 6 проспективных и поперечных исследований оценены как имеющие низкий риск методологической ошибки (высокое качество). Оставшиеся когортные и поперечные исследования, а также 1 РКИ оценены как имеющие умеренный риск методологической ошибки (среднее качество). Оставшиеся 3 РКИ охарактеризованы как имеющие высокий риск методологической ошибки (низкое качество).

Таблица 2. Результаты оценки риска методологической ошибки в когортных и поперечных исследованиях

Примечание. НП — неприменимо, НД — нет данных. Трактовка результатов: Хор — исследования с низким риском методологической ошибки (хорошее качество), Сред — исследования с умеренным риском методологической ошибки (среднее качество).

Рис. 2. Результаты оценки риска методологической ошибки в рандомизированных клинических исследованиях.

Частота регистрации ПТБ на фоне применения ПОАК варьировала от 9 до 57%. По результатам метаанализа, ее средняя величина составила 30,8% (95% ДИ 22,2—39,3%) с признаками значительной гетерогенности (I²=92%; p<0,001). Средняя частота регистрации тяжелой формы ПТБ оказалась более низкой — 2,2% (95% ДИ 1,0—3,4%) и также характеризовалась значительной гетерогенностью (I²=41%; p<0,1). Диаграммы разброса данных в отдельных исследованиях представлены на рис. 3.

Рис. 3. Частота регистрации посттромботической болезни (ПТБ) при использовании прямых оральных антикоагулянтов. Результаты метаанализа.

а — частота регистрации любой формы ПТБ (модель случайных эффектов); б — частота регистрации тяжелой ПТБ (модель случайных эффектов).

Применение ПОАК по сравнению с АВК ассоциировалось с достоверным снижением риска развития любой (ОШ 0,57, 95% ДИ 0,48—0,68; I²=21%; p<0,001) и тяжелой (ОШ 0,56, 95% ДИ 0,36—0,87; I²=0%; p=0,010) форм ПТБ. Диаграммы разброса данных в отдельных исследованиях представлены на рис. 4.

Рис. 4. Риск развития посттромботической болезни (ПТБ) при использовании прямых оральных антикоагулянтов по сравнению со стандартной терапией низкомолекулярным гепарином/антагонистами витамина K.

а — любая форма ПТБ (модель фиксированного эффекта; p<0,001), б — тяжелая форма ПТБ (модель фиксированного эффекта; p=0,010).

Изучение индивидуального влияния различных ПОАК на риск развития ПТБ было возможно только для ривароксабана. Для этого из анализа исключены 2 работы, в которых применяли различных представителей группы ПОАК [24, 25]. Результаты представлены на рис. 5. Использование ривароксабана по сравнению с АВК ассоциировалось с достоверным снижением риска развития любой (ОШ 0,54, 95% ДИ 0,42—0,71; I²=10%; p<0,001) и тяжелой (ОШ, 0,49; 95% ДИ, 0,27—0,89; I²=0%; p=0,019) форм ПТБ. При этом степень снижения риска несколько возрастала по сравнению с результатами анализа общей выборки исследований. В рамках анализа чувствительности дополнительно исключена работа, оценивающая риск развития ПТБ после эндоваскулярной дезобструкции [26]. В результате отмечено сохранение ранее выявленных закономерностей и дальнейшее улучшение показателей в контексте снижения риска и гетерогенности. Применение ривароксабана ассоциировалось со снижением риска развития любой (ОШ 0,52, 95% ДИ 0,40—0,68; I²=0%; p<0,001) и тяжелой (ОШ 0,49, 95% ДИ 0,27—0,89; I²=0%; p=0,019) форм ПТБ.

Рис. 5. Риск развития ПТБ при использовании ривароксабана в сравнении со стандартной терапией НМГ/АВК.

а — любая форма ПТБ (модель фиксированного эффекта; p<0,001); б — любая форма ПТБ при исключении исследования с хирургическим лечением (модель фиксированного эффекта; p<0,001); в — тяжелая форма ПТБ (модель фиксированного эффекта; p=0,019); г — тяжелая форма ПТБ при исключении исследования с хирургическим лечением (модель фиксированного эффекта; p=0,019).

В рамках двух РКИ оценен эффект применения флавоноидов (диосмин 600 и микронизированная очищенная фракция флавоноидов) в дополнение к базовой терапии ривароксабаном у пациентов с подколенно-бедренным тромбозом [21, 22]. Эти работы оценены в рамках отдельного анализа, результаты которого приведены на рис. 6. Использование флавоноидов в дополнение к ривароксабану позволило достоверно снизить риск развития любой формы ПТБ (ОШ 0,14, 95% ДИ 0,06—0,31; I²=0%; p<0,001), но не тяжелой (метаанализ невозможен, так как ни одного случая не зарегистрировано в обоих исследованиях).

Рис. 6. Риск развития любой посттромботической болезни при комбинации ривароксабана с флавоноидом по сравнению с изолированным применением ривароксабана (модель фиксированного эффекта; p<0,001).

Обсуждение

По-видимому, настоящая работа является вторым метаанализом, оценивающим влияние ПОАК на риск развития ПТБ. Первый метаанализ опубликован R. Li и соавт. в 2020 г. и ограничен только исследованиями с применением ривароксабана [31]. Показано, что использование ривароксабана по сравнению с АВК ассоциируется со снижением риска развития ПТБ на 47%. Текущий метаанализ отличается более широкими критериями включения, что позволило расширить список анализируемых работ и добавить 3 новых релевантных исследования. Полученные результаты подтверждают опубликованные ранее сведения: по сравнению с АВК применение ПОАК ассоциируется с достоверным снижением риска развития любой формы ПТБ на 43% и тяжелой формы ПТБ на 44%. Этот эффект обусловлен в основном влиянием ривароксабана и сохраняется после исключения из анализа работ, оценивающих применение прочих представителей группы ПОАК. Более того, выявленный эффект сохраняется и усиливается при исключении из анализа исследований, оценивающих эффективность эндоваскулярной тромбэктомии. Таким образом, влияние ривароксабана на риск развития ПТБ после перенесенного ТГВ носит стабильный характер и, вероятнее всего, обусловлено терапевтическими особенностями препарата.

К возможным механизмам протективного влияния ПОАК на риск развития ПТБ можно отнести стабильный антикоагулянтный эффект, позволяющий надежно предотвращать рецидив ТГВ, а также наличие противовоспалительной активности, которая положительным образом сказывается на процессе реканализации пораженного сосуда.

Известно, что ипсилатеральный рецидив ТГВ является одним из самых важных факторов риска развития ПТБ [8]. При этом повторный тромбоз не всегда имеет ясную клиническую симптоматику и легко диагностируется [32]. При проведении рутинного ультразвукового исследования после завершения антикоагулянтной терапии частота регистрации повторных ТГВ без явных клинических проявлений может достигать 13—23%, из которых около ¹/₂ представляют собой бессимптомные реокклюзии ранее реканализованных венозных сегментов [21, 33]. Можно предположить, что на фоне терапии АВК, характеризуемой высокой лабильностью МНО [34], бессимптомные рецидивы ТГВ могут встречаться довольно часто и определять повышенный риск развития ПТБ.

В то же время процесс реканализации тромбированной вены представляет собой сложный иммунологический процесс, вовлекающий большое количество релевантных клеток и сопровождающийся воспалительным ответом как в самом тромбе, так и в прилежащей венозной стенке [35—37]. Длительная персистенция тромба и ассоциированного с ним воспаления может приводить к ремоделированию венозной стенки, повреждению клапанного аппарата и возникновению типичных для ПТБ морфологических изменений [38, 39]. Традиционно субстратом для формирования ПТБ считается наличие клапанной недостаточности (рефлюкс) на пораженных венозных сегментах, сохранение резидуального тромба (резидуальная венозная обструкция), а также утрата сосудистой стенкой тонических свойств в результате ультраструктурной перестройки. Таким образом, потенциальная способность ПОАК модулировать воспалительный ответ может лежать в основе улучшения реканализации сосуда и снижения риска развития ПТБ [15, 40]. Так, в некоторых исследованиях изучали не только частоту регистрации ПТБ, но и скорость реканализации вен, которая оказалась существенно выше при использовании ПОАК по сравнению с АВК [23, 27, 41, 42]. Кроме того, дополнительное назначение флавоноидов, известных своим противовоспалительным эффектом и способностью модулировать лейкоцитарную инфильтрацию венозной стенки, ассоциировалось с дополнительным ускорением реканализации и снижением риска развития ПТБ [21, 22].

Следовательно, результаты выполненного метаанализа свидетельствуют о наличии у ПОАК достоверного протективного эффекта в отношении развития ПТБ, который может быть обусловлен их противовоспалительной активностью и ускорением реканализации вен. Между тем подобные предположения требуют подтверждения в рамках специально спланированных РКИ. Более того, выявленные тенденции не могут быть экстраполированы на всю группу ПОАК, так как наиболее убедительные сведения были получены только при использовании ривароксабана.

Ограничения исследования

В связи с ограничением доступа к другим международным базам медицинской литературы систематический поиск выполнен только по базе PubMed, что может повлиять на объективность оценки и воспроизводимость результатов анализа. При поиске литературы не использовали терминологию MeSH. Большинство включенных работ представляет собой проспективные или поперечные исследования умеренного качества или РКИ низкого качества, что определяет невысокий совокупный уровень достоверности полученных результатов и сделанных выводов. Все отобранные для анализа исследования использовали шкалу Villalta для верификации ПТБ. Между тем последняя обладает низкой специфичностью в отношении искомого исхода [43], что может нести серьезную угрозу возникновения систематической ошибки в рамках когортных и поперечных исследований. Несмотря на то что максимальная заболеваемость ПТБ регистрируется в течение первых 6—24 мес от момента развития ТГВ, кумулятивная частота продолжает увеличиваться на протяжении последующих 10—15 лет [3, 44]. Поэтому лимитированный срок наблюдения за пациентами в проанализированных работах может ограничивать выявление заболевания в более позднем периоде. Таким образом, общий методологический уровень включенных в анализ исследований, равно как и глобальный результат метаанализа, следует признать средним.

Заключение

У пациентов с тромбозом глубоких вен применение ПОАК вместо АВК ассоциируется со снижением риска развития любой (в том числе тяжелой) формы ПТБ. Среди всех ПОАК только ривароксабан имеет индивидуальные данные, подтверждающие снижение риска ПТБ. Сочетание ривароксабана с флавоноидами может дополнительно улучшить результаты лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.