Введение

Гистиоцитоз из клеток Лангерганса представляет собой редкое, малоизученное заболевание, в основе которого лежат аномальная пролиферация и аккумуляция в органах и тканях патологических клеток Лангерганса, ведущие к локальному повреждению и нарушению функций пораженных органов. Данная патология подразделяется на унисистемную и мультисистемную формы. Мультисистемная форма, в свою очередь, характеризуется поражением органов риска — печени, кроветворной системы и селезенки [1].

Известно, что тяжесть течения заболевания и прогноз определяются не только числом пораженных органов и степенью повреждения их функций, но и возрастом больного. Наиболее неблагоприятный прогноз — у детей первых лет жизни и пожилых больных [2—4]. По данным разных авторов, заболеваемость составляет от 0,5 до 6 случаев на 1 млн детского населения с преобладанием у лиц мужского пола [5]. Одним из наиболее неблагоприятных вариантов заболевания является мультисистемный гистиоцитоз из клеток Лангерганса с поражением печени, который встречается у 10—15% пациентов раннего детского возраста [1]. В случаях тяжелого течения помимо назначения специфической терапии (глюкокортикостероидов и противоопухолевых препаратов) могут потребоваться лучевая терапия и хирургическое лечение [2].

Мы приводим собственное наблюдение клинических, морфологических и иммуногистохимических проявлений заболевания у пациента с гистиоцитозом из клеток Лангерганса.

Клинический случай

Ребенок 11 месяцев заболел остро в декабре 2018 г. Клинически заболевание проявлялось фебрильной температурой, сухим кашлем с одышкой, увеличением шейных лимфоузлов, желтушностью склер и кожи, петехиальной сыпью в паховой области, увеличением размеров живота, слабостью, вялостью.

При исследовании биоптата лимфатического узла даны следующие заключения: в краевых и межфолликулярных синусах ткани лимфоузла определяется гиперплазия гистиоцитарных клеток типа Лангерганса со светлой, хорошо развитой цитоплазмой и ядрами типа «кофейных зерен». Клетки местами вытесняют лимфоидные фолликулы, а также формируют гранулемоподобные структуры. Проведено иммуногистохимическое исследование данного материала: реакции с выявлением S100-протеина и анти-CD1α — положительные.

Таким образом, анализ клинической картины и морфологического исследования биоптата лимфоузла позволил установить диагноз: гистиоцитоз из клеток Лангерганса.

В дальнейшем проведены два курса медикаментозного лечения, после чего ребенок направлен на госпитализацию в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России с клиникой анемии и тромбоцитопении. Миелограмма показала скудную клеточность пунктата с наличием клеток Лангерганса. Методом ddPCR выявлена мутация в гене BRAF. По результатам ультразвукового исследования обнаружены органомегалия и лимфаденопатия. Магнитно-резонансная томография выявила картину цирроза печени с изменениями внутрипеченочных и внепеченочных желчных протоков по типу первичного склерозирующего холангита, гепатоз печени, спленомегалию, асцит.

Специфическая медикаментозная терапия не привела к выраженной клинической и лабораторной динамике основного заболевания, в связи с чем проведено несколько сеансов полихимиотерапии. Принимая во внимание сохранение органомегалии, неполное восстановление гемопоэза, с целью установления степени активности заболевания выполнили биопсию печени: при гистологическом исследовании выявлены признаки умеренно выраженного хронического гепатита. Индекс по Кноделю — 6 баллов. Степень фиброза по METAVIR — 2. Гемосидероз печени, grade 0—1. Внеклеточный холестаз.

Учитывая активность основного заболевания, усиление трехростковой цитопении, нарастание органомегалии, перманентность осложнений в отношении поражения печени, приняли решение готовить пациента к трансплантации печени в отделении пересадки печени ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского».

20.11.19 проведена трансплантация бисегмента печени от родственного донора (матери пациента).

При ревизии брюшной полости выявлены гепатоспленомегалия, спаечный процесс с вовлечением поперечной ободочной кишки, печени, селезенки, большого сальника (рис. 1). Выраженное увеличение и темная окраска абдоминальных лимфатических узлов. Общий желчный проток диаметром до 2,5 мм. Учитывая поражение печени по типу первичного склерозирующего холангита, выполнили билиарную реконструкцию в объеме билиодигестивного анастомоза. Проведена гепатэктомия с сохранением нижней полой вены. Трансплантат весом 308 г помещен в рану. Наложены гепатикокавальный анастомоз, портопортальный анастомоз между воротной веной трансплантата и воротной веной реципиента в области ее бифуркации. Время тепловой ишемии — 65 мин. Собственная печеночная артерия реципиента анастомозирована с левой долевой артерией трансплантата. Контрольное ультразвуковое исследование показало хорошие характеристики кровоснабжения и венозного оттока трансплантата. Сформированы выключенная по Ру петля тонкой кишки, два холангиоеюноанастомоза на расстоянии с дренированием протоковой системы трансплантата. Длительность операции составила 14 ч 45 мин.

Рис. 1. Гепатоспленомегалия, спаечный процесс в брюшной полости.

На гистологическое исследование отправлены лимфоузлы печеночно-дуоденальной связки и удаленная печень. Для гистологического исследования использованы способы окраски гематоксилином и эозином, а также по Ван Гизону.

Исследование биоптата лимфоузлов показало наличие признаков гиперплазии. В синусах лимфоузлов определялось большое количество макрофагов с буровато-коричневым пигментом, строма синусов склерозирована, лимфоидные фолликулы относительно небольшие с реактивными центрами. Заключение: гистиоцитоз лимфоузлов как проявление гистиоцитоза из клеток Лангерганса (см. рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. Биопсия лимфоузлов, клетки Лангерганса. Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Исследование биоптата печени показало, что размеры печени 19×13,5×7 см, поверхность гладкая. На разрезе печень пестрая, зеленовато серые участки чередуются с мелким желтоватым крапом, ткань плотная. По ходу сосудов желчных протоков — тяжистая белая ткань. В паренхиме встречаются сероватые фрагменты диаметром до 2 см (рис. 3а на цв. вклейке). При микроскопическом исследовании наблюдалась диффузная перестройка структуры ткани печени: паренхима представлена мелкими ложными дольками, разграниченными широкими портопортальными, портоцентральными септами, а также полусептами. В фиброзной ткани портальных трактов почти везде отсутствовали междольковые желчные протоки, что сопровождалось холестазом с образованием холестатических пробок в протоках различного калибра, пролиферацией желчных протоков в септах, гистиоцитарно-макрофагальной пролиферацией, наличием в макрофагах массы бурого пигмента, а также реактивной, слабо выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией. Стенки желчного пузыря без патологических изменений. Заключение: мелкоузловой цирроз печени в исходе гистиоцитоза из клеток Лангерганса (рис. 3б на цв. вклейке).

Рис. 3. Изменения печени при гистиоцитозе из клеток Лангерганса.

а — макроскопическая картина печени: явления холестаза, склероз желчных протоков; б — микроскопическая картина печени: мелкоузловой цирроз с выраженными септами и формированием ложных долек.

Обсуждение

Приведенный клинический пример демонстрирует редкий случай установления у ребенка младшего возраста диагноза гистиоцитоза из клеток Лангерганса, обусловленного многокомпонентной клинической картиной в начале заболевания, сопровождавшегося разнообразными проявлениями поражения нескольких систем органов [6].

Классификация данного заболевания неоднократно пересматривалась. На данный момент наиболее применима следующая:

А. Поражение только костной ткани (возможно поражение лимфатических узлов 1-го порядка и прилежащих мягких тканей):

А1. монооссальный характер поражения;

А2. + с поражением лимфоузлов 1-го порядка;

А3. + с поражением прилежащих мягких тканей;

А4. полиоссальный характер поражения;

А5. + с поражением лимфоузлов 1-го порядка;

А6. + с поражением прилежащих мягких тканей.

В. Поражение кожи или слизистых, выстланных многослойным плоским эпителием (возможно поражение регионарных лимфатических узлов).

С. Поражение мягких тканей или внутренних органов (легких, лимфоузлов, головного мозга).

D. Мультисистемное поражение в любой комбинации из перечисленного выше [3].

Наше наблюдение представлено следующим вариантом: гистиоцитоз из клеток Лангерганса, диссеминированная форма, гранулематозная стадия, группа C с поражением печени с исходом в мелкоузловой цирроз, селезенки, костного мозга, парааортальных и загрудинных лимфоузлов.

По данным литературы, поражение кожи наблюдается у 40—50% пациентов [1]. В приведенном случае у пациента отмечалась характерная картина пятнисто-папулезной сыпи с геморрагическим компонентом и типичной локализацией в области паховых складок и на коже груди.

Важную роль сыграло вовлечение органов кроветворения и иммуногенеза. Поражение костного мозга, которое встречается в 10% случаев, увеличивает риск развития жизнеугрожающих инфекций за счет явления цитопении. В данном наблюдении имеется трехростковая цитопения, которая послужила причиной возникновения бактериальных и вирусных осложнений. Из характерных изменений отмечались спленомегалия и генерализованная лимфаденопатия.

Поражение печени было ведущим проявлением заболевания у нашего пациента и сопровождалось гепатомегалией, желтухой и широким спектром изменений, обусловленных печеночно-клеточной недостаточностью (холестазом, повышением показателей щелочной фосфатазы и трансаминаз, нарушениями в системе свертываемости крови).

Кроме этого, у пациента отмечен длительно текущий наружный и средний отит, что также согласуется с картиной мультисистемной формы гистиоцитоза из клеток Лангерганса.

Данный вариант заболевания представляет большой интерес для описания в связи со сложностью диагностики. Висцеральная патология очень вариабельная, может включать как бессимптомные поражения одного или более органов, так и грубые нарушения их функций. Поэтому применение таких методов диагностики, как ультразвуковое исследование и компьютерная томография, проводимых на первых этапах диагностического поиска, недостаточно. Все пациенты с подозрением на гистиоцитоз из клеток Лангерганса должны подвергаться более глубокому, широкопрофильному обследованию.

Генетическое исследование с выявлением мутаций V600E в гене BRAF облегчает установление диагноза, позволяя проводить дифференциальную диагностику с болезнью Розаи—Дорфмана и ювенильным ксантогранулематозом. Мутация встречается в 50—57% случаев, не ассоциирована со стадией заболевания, но имеет отрицательную корреляцию с возрастом [7]. Однако, несмотря на высокую диагностическую ценность полимеразной цепной реакции, однозначная связь генетических изменений с развитием заболевания не установлена [1].

Диагноз гистиоцитоза из клеток Лангерганса должен быть подтвержден наличием характерной морфологической картины. Помимо этого, необходимо проведение иммуногистохимического исследования, которое позволяет наиболее точно верифицировать патологические клетки Лангерганса. Патогномоничным признаком является экспрессия клетками белков CD1α, S-100 и Langerin (CD207) [8].

Таким образом, биопсия является ключевым этапом в данном комплексе исследований, позволяющим выяснить конкретный тип нозологии среди многообразия вариантов.

Заключение

Сложность диагностики данного заболевания диктует необходимость слаженного взаимодействия со стороны врача-педиатра, хирургов, морфологов, врачей-генетиков. Благодаря высокотехнологичной и многоуровневой диагностике можно установить достоверный диагноз гистиоцитоза из клеток Лангерганса с уточнением стадии и формы заболевания даже в отсутствие типичной клинической картины. Своевременное выявление заболевания позволяет назначить необходимое терапевтическое и хирургическое лечение и многократно повысить выживаемость пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.