Лечение венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) — одна из важных задач современного здравоохранения [1, 2]. Особую актуальность она имеет у ослабленных пациентов. К ним относятся лица пожилого и старческого возраста, больные с почечной недостаточностью, а также «хрупкие» пациенты, которые характеризуются наличием названных критериев наряду с низкой массой тела в различных комбинациях. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения, к пожилому возрасту относятся лица от 60 до 74 лет, к старческому — лица от 75 до 90 лет. Основные факторы, отягощающие течение ВТЭО у пациентов старческого возраста, — это повышенный риск развития фатальной легочной эмболии и большого, в том числе летального, кровотечения, высокая вероятность нарушения функции почек и наличия сопутствующей артериальной патологии, прием конкурирующих медикаментов, когнитивные нарушения [3—10].

Большой удельный вес в возрастной структуре пациентов с ВТЭО занимают лица пожилого и старческого возраста. Показатели заболеваемости заметно возрастают с возрастом как для мужчин, так и для женщин [3]. Возраст является не только фактором риска ВТЭО, но также увеличивает опасность кровотечений. Согласно открытому когортному исследованию, включившему пациентов от 21 до 99 лет (565 общих практик в Великобритании, 4,4 млн участников), возраст является фактором риска желудочно-кишечного кровотечения и внутричерепного кровоизлияния. [4]. У пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, с возрастом увеличивается риск развития больших, в том числе фатальных, кровотечений: в возрастной группе до 80 лет он составляет 0,9% в год и возрастает до 2,5% в год у лиц старше 80 лет [5—7].

В Балтиморском продольном исследовании старения, которое проводилось в период с 1958 по 1981 г., у 446 здоровых добровольцев многократно определяли клиренс креатинина (от 5 до 14 исследований). Когда из исследования были исключены субъекты с возможным заболеванием почек или мочевыводящих путей, а также пациенты, принимающие диуретики и гипотензивные препараты, сформировалась группа из 254 здоровых участников, в которой среднее снижение клиренса креатинина составило 0,75 мл/мин/год [8].

По данным отчета Американской кардиологической ассоциации (American Heart Association — AHA), распространенность патологии сердца и сосудов увеличивается с возрастом. У лиц 75—84 лет частота таких сердечно-сосудистых заболеваний, как ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, инсульт, хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей, достигает 59,2% у мужчин и 40,2% у женщин, а в возрасте 85—94 года увеличивается до 74,4 и 65,2% соответственно [9]. Закономерно, что наличие сопутствующей патологии сердца и сосудов определяет потребность в постоянном приеме медикаментов, в том числе влияющих на свертывающую систему крови и взаимодействующих с антикоагулянтами, что необходимо принимать во внимание при лечении ВТЭО.

Количество регулярно принимаемых лекарственных препаратов увеличивается с возрастом. В группе лиц от 20 до 59 лет 1 препарат принимают 19,6% пациентов, 2 препарата — 11,4%, 3—4 препарата — 9,4%, 5 и более — 7,9% пациентов. Тогда как в группе 60 лет и старше: 12,0, 12,4, 27,3 и 36,7% больных соответственно [10].

Согласно современным рекомендациям для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) необходимо назначение антикоагулянтной терапии на срок не менее 3 мес [11, 12]. Столь длительное лечение определяет предпочтения врачей и пациентов в пользу выбора оральных антикоагулянтов. Последние годы ознаменовались появлением прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК). Среди них различают две основные группы активных веществ: прямые оральные ингибиторы Ха-фактора свертывания крови, к которым относятся ривароксабан, апиксабан и эдоксабан (не зарегистрирован на территории Российской Федерации на момент подготовки статьи), и прямой оральный ингибитор IIa-фактора (тромбина) — дабигатрана этексилат. Следует иметь в виду, что все названные лекарственные вещества характеризуются частично или преимущественно почечным путем выведения, что накладывает ограничение на их использование у пациентов с почечной недостаточностью (табл. 1).

Таблица 1. Особенности почечной экскреции ПОАК и связанные с ней ограничения по использованию препаратов при нарушенной клубочковой фильтрации

Table 1. The characteristics of DOACs’ renal excretion and related restrictions on the use in patients with impaired glomerular filtration

Примечание. Информация основана на официальных инструкциях применения препаратов для лечения тромбоза глубоких вен и ТЭЛА. *— у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пожилых пациентов; ** — с осторожностью рассмотреть 15 мг, если риск возникновения кровотечения выше риска рецидивов.

Note. Information is based on official instructions for the use of drugs for the treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. LMWH — low molecular weight heparins; DOAC — direct oral anticoagulant; GFR — glomerular filtration rate (Cockcroft-Gault calculation by default). * — in young patients and from 11 to 13 hours in older patients, ** — with caution consider 15 mg if the risk of bleeding is higher than the risk of relapses

Эффективность и безопасность ПОАК для лечения ВТЭО была оценена в рамках регистрационных исследований III фазы, где они сопоставлялись с традиционной терапией низкомолекулярными гепаринами (НМГ) с последующим переходом на длительный прием антагонистов витамина К (АВК): ривароксабан — EINSTEIN DVT и PE [13—17], апиксабан — AMPLIFY [18], эдоксабан — HOKUSAI-VTE [19] и дабигатран — RE-COVER I и II [20—22]. Все исследования продемонстрировали показатели не меньшой эффективности ПОАК при улучшенном профиле безопасности. Среди пациентов, вошедших в эти исследования, были представители группы пожилого и старческого возраста, а также больные с почечной недостаточностью и низкой массой тела. Наибольшее число ослабленных больных оказались включены в исследование по изучению ривароксабана. Общая популяция в исследованиях EINSTEIN DVT и PE насчитывала 8281 пациента, из которых 1283 (18%) были старше 75 лет, а 664 (8%) имели скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 50 мл/мин и менее. В исследование HOKUSAI-VTE были включены 1004 (12%) пациента старческого возраста и 541 (6,6%) больной с нарушением почечной экскреции (СКФ≤50 мл/мин). В исследовании AMLIFY число ослабленных пациентов оказалось ниже: старше 75 лет — 768 (14%), со СКФ ≤50 мл/мин — 327 (6,2%) больных. Еще меньше ослабленных пациентов принимали участие в исследовании RE-COVER I и II: старше 75 лет — 259 (12%), со СКФ ≤50 мл/мин — 167 (5,2%) больных. Полученные результаты позволяют сопоставить эффективность и безопасность применения ПОАК в подгруппах ослабленных пациентов (старческий возраст, сниженная СКФ, «хрупкость») и в общей выборке, а также сравнить результаты использования ПОАК и АВК в специфических подгруппах больных (табл. 2). Необходимо учитывать, что во всех регистрационных исследованиях ПОАК использовались расчетные показатели СКФ на основе сывороточного креатинина по формуле Кокрофта—Голта [23]. Несмотря на наличие более точных моделей для оценки почечной функции, именно этот показатель следует использовать для определения возможности назначения ПОАК. На сегодняшний день имеется большой перечень интернет-калькуляторов и мобильных приложений, позволяющих рассчитать показатель за считанные минуты.

Таблица 2. Эффективность и безопасность применения ПОАК у ослабленных пациентов

Table 2. Efficacy and safety of DOACs in challenging patients

Примечание. Информация основана на результатах регистрационных исследования, ссылки приведены в основном тексте. ^† — результат применения ПОАК в подгруппе, имеющей или не имеющей искомый признак (подгруппа старшего возраста против подгруппы молодого возраста; подгруппа со сниженной клубочковой фильтрацией против подгруппы с сохраненной клубочковой фильтрацией; подгруппа «хрупких» против подгруппы «нехрупких»); ^‡ — результат применения ПОАК в сравнении с АВК в искомой подгруппе; ^§ — наличие одного или нескольких признаков: СКФ <50 мл/мин, массы тела до 50 кг и возраста более 75 лет. * — статистически достоверные различия; Н/д — данные отсутствуют.

Note. Information is based on the results of registration studies; references are given in the main text. ^† — the result of the DOAC using in the subgroup with or without the desired attribute (older vs. younger; reduced GFR vs. normal GFR; the fragile vs. non-fragile); ^{‡ —} the result of DOAC using in comparison with VKA in the desired subgroup; ^§ — the presence of one or more characteristics: GFR <50 ml/min, body weight ≤50 kg and age >75 years. GFR — glomerular filtration rate (Cockcroft-Gault calculation by default); VKA — vitamin K antagonist; DOACs — direct oral anticoagulants; RR — relative risk; CI — confidence interval; N/a — non-availible. Statistically significant differences are highlighted in bold.

Дизайн исследований EINSTEIN DVT и PE исходно предполагал анализ подгрупп ослабленных пациентов: возраст 75 лет и старше, СКФ≤50 мл/мин, масса тела менее 50 кг и наличие критериев «хрупкости». Анализ по возрасту показал снижение эффективности терапии АВК в старшей возрастной группе: риск рецидива ВТЭО увеличился до 3,7% у пациентов старше 75 лет по сравнению с 2,1% у более молодых больных: относительный риск (ОР) 1,79; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,13—2,83. В то же время в группе пациентов, принимавших ривароксабан, аналогичной тенденции не наблюдалось: частота рецидива ВТЭО составила 2,3% у возрастной группы 75 лет и старше против 2,0% в возрасте менее 75 лет (ОР 1,13; 95% ДИ 0,65—1,95). При сравнении эффективности ПОАК и АВК в возрастной подгруппе пациентов старческого возраста была выявлена четкая тенденция в пользу ривароксабана (ОР 0,62; 95% ДИ 0,33—1,17), которая не достигла достоверных различий. У пациентов со сниженной СКФ (≤50 мл/мин) наблюдалась тенденция к увеличению частоты рецидива ВТЭО как на фоне приема АВК (3,4% против 2,2%; ОР 1,57; 95% ДИ 0,85—2,92), так и ривароксабана (3,3% против 1,9%; ОР 1,71; 95% ДИ, 0,92—3,20), которая не достигла уровня статистической значимости. При сравнении эффективности ПОАК и АВК в подгруппе больных со сниженной функцией почек (СКФ ≤50 мл/мин) достоверных различий не было обнаружено (ОР 0,96; 95% ДИ 0,43—2,21) [15—17].

С точки зрения безопасности назначение ривароксабана в общей выборке сопровождалось снижением риска развития большого кровотечения на 45% по сравнению с АВК. При этом возраст не оказал существенного влияния на искомый показатель. Частота регистрации больших кровотечений на фоне применения ривароксабана достоверно не отличалось у больных старше и моложе 75 лет: 1,2% против 0,9% (ОР 1,33; 95% ДИ 0,61—2,87). Напротив, при использовании АВК частота больших геморрагий была в 3,6 раза выше у пациентов старческого возраста: 4,5% против 1,3% (ОР 3,68; 95% ДИ 2,27—5,96). Таким образом, в подгруппе пациентов 75 лет и старше ривароксабан демонстрировал достоверные преимущества перед АВК, позволяя снизить риск развития больших кровотечений на 73% (ОР=0,27; 95% ДИ 0,13—0,59). Аналогичная тенденция была отмечена среди пациентов со сниженной клубочковой фильтрацией. Частота развития больших кровотечений на фоне приема ривороксабана при СКФ ≤50 мл/мин составила всего 0,9% в сравнении с 1,0% при СКФ>50 мл/мин (ОР 0,93; 95% ДИ 0,29—2,98). Противоположные результаты были получены в группе АВК: число больших кровотечений при СКФ ≤50 мл/мин составило 4,1% против 1,6% при СКФ >50 мл/мин (ОР 2,6; 95% ДИ 1,44—4,68). Анализ безопасности по подгруппам показал снижение риска больших кровотечений при использовании ривароксабана в сравнении с АВК у больных с нарушенной клубочковой фильтрацией (ОР 0,22; 95% ДИ 0,06—0,73) [15—17]. Более того, была выявлена отчетливая тенденция к увеличению различий в частоте больших кровотечений между ривароксабаном и АВК по мере ухудшения функции почек: при СКФ более 80 мл/мин она отсутствовала, при СКФ от 79 до 50 мл/мин уменьшалась на 56%, а при СКФ от 30 до 49 мл/мин уменьшалась на 77%. Это связано с прогрессивным увеличением частоты регистрации больших геморрагических осложнений при использовании АВК (1,0, 3,0 и 3,9% для СКФ ≥80, 50—79 и 30—39 мл/мин соответственно), чего не наблюдалось на фоне применения ривароксабана (0,8, 1,4, 0,9%) [24].

В исследовании AMPLIFY специализированный анализ подгрупп пациентов планировался по возрасту (75 лет и старше), массе тела (≤60 кг) и СКФ (≤50 мл/мин) [18]. С точки зрения эффективности в группе АВК риск рецидива ВТЭО имел тенденцию к увеличению с 2,5% у более молодых больных до 3,6% у лиц старческого возраста (ОР 1,42; 95% ДИ 0,78—2,56), чего не наблюдалось в группе апиксабана: 2,3 и 1,8% соответственно (ОР 0,77; 95% ДИ 0,35—1,68). При этом в старческой возрастной группе эффективность применения апиксабана оказалась сопоставима с АВК (ОР 0,50; 95% ДИ 0,21—1,20). У пациентов с нарушением клубочковой фильтрации было обнаружено увеличение частоты рецидивов ВТЭО более чем на 76% в обеих группах. При назначении апиксабана была отмечена тенденция к увеличению частоты рецидива ВТЭО с 2,4 до 4,1% (ОР 1,76; 95% ДИ 0,81—3,81), а при использовании АВК: с 2,4 до 4,4% (ОР 1,85; 95% ДИ 0,85—3,99). При этом достоверных различий между апиксабаном и АВК при СКФ ≤50 мл/мин установлено не было (ОР 0,93; 95% ДИ 0,34—2,50) [18].

С точки зрения безопасности использование апиксабана позволило уменьшить риск развития большого кровотечения на 70% по сравнению с АВК как в общей выборке, так и у лиц старческого возраста. На фоне традиционной терапии частота большого кровотечения у пациентов старческого возраста увеличилась в 3,1 раза (от 1,4 до 4,3%) в сравнении с более молодыми лицами (ОР 3,13; 95% ДИ 1,71—5,76). На фоне применения апиксабана она достоверно не зависела от возраста и составляла 1,0% у лиц старше 75 лет и 0,5% у пациентов моложе 75 лет (ОР 2,08; 95% ДИ 0,67—6,5). Таким образом, в подгруппе больных 75 лет и старше апиксабан демонстрировал улучшенный профиль безопасности по сравнению с АВК (ОР 0,23; 95% ДИ 0,08—0,65). Что касается функции почек, то частота регистрации больших кровотечений на фоне использования апиксабана достоверно возрастала от 0,4% при СКФ >50 мл/мин до 2,9% при СКФ ≤50 мл/мин (ОР 6,49; 95% ДИ 2,24—18,77). Аналогичная тенденция наблюдалась для АВК: от 1,8 до 5,5% (ОР 3,15; 95% ДИ 1,54—6,44). Анализ безопасности по подгруппам показал, что при снижении скорости клубочковой фильтрации до 50 мл/мин и ниже апиксабан не имеет достоверных преимуществ перед АВК (ОР 0,51; 95% ДИ 0,18—1,44) [18].

Препарат эдоксабан на момент написания статьи не зарегистрирован на территории Российской Федерации. В исследовании HOKUSAI-VTE был запланирован анализ подгрупп по возрасту (≥75 лет), массе тела (≤60 кг) и СКФ (≤50 мл/мин) [19]. Необходимо отметить, что первичная конечная точка безопасности, в соответствии с которой проводился анализ подгрупп, представляла собой комбинацию большого и не большого, но клинически значимого кровотечения. В связи с этим данные по распространенности больших кровотечений у отдельных категорий пациентов отсутствуют. Анализ в подгруппах показал статистически значимое 50% снижение риска рецидива ВТЭО у пациентов старческого возраста, получавших эдоксабан, по сравнению с группой АВК (ОР 0,50; 95% ДИ 0,26—0,95), тогда как различий среди более молодых участников не было выявлено (ОР 0,98; 95% ДИ 0,76—1,26). Режим использования эдоксабана подразумевает снижение дозы препарата с 60 до 30 мг 1 раз в сутки при значениях СКФ от 50 до 30 мл/мин (противопоказан при СКФ <15 мл/мин), массе тела менее 60 кг или совместном применении ингибиторов гликопротеина Р. У пациентов со сниженной функцией почек наблюдалось достоверное увеличение риска рецидива ВТЭО при использовании АВК (5,9% против 3,4%; ОР 1,74; 95% ДИ 1,05—2,87), но не эдоксабана (3,0% против 3,2%; ОР 0,94; 95% ДИ 0,47—1,91). Между тем достоверных различий между действием эдоксабана и АВК при СКФ ≤50 мл/мин выявлено не было (ОР 0,51; 95% ДИ 0,22—1,14). Что касается безопасности, то по комбинации больших и не больших, но клинически значимых кровотечений достоверных различий между эдоксабаном и АВК в искомых подгруппах пациентов старческого возраста (ОР 0,83; 95% ДИ 0,62—1,12) и при нарушенной почечной фильтрации (ОР 0,73; 95% ДИ 0,46—1,15) отмечено не было [19].

В исследованиях RE-COVER I и II был запланирован анализ подгрупп по возрасту (≥75 лет), массе тела (≤50 кг) и почечной функции (СКФ менее 50 мл/мин, но более 30 мл/мин) [20, 21]. Следует иметь в виду, что применение дабигатрана противопоказано при СКФ <30 мл/мин, что отличает его от прочих ПОАК (см. табл. 1). При анализе эффективности было установлено отсутствие различий по частоте регистрации рецидива ВТЭО у пациентов 75 лет и старше в сравнении с более молодыми участниками как на фоне приема АВК (1,8% против 2,2%; ОР 0,83; 95% ДИ 0,33—2,05), так и дабигатрана (1,2% против 2,5%; ОР 0,48; 95% ДИ 0,15—1,52). При этом достоверных различий по эффективности применения дабигатрана и АВК у названной подгруппы пациентов обнаружено не было (ОР 0,65; 95% ДИ 0,17—2,45). В случае снижения СКФ≤50 мл/мин частота рецидива ВТЭО также не отличалась на фоне приема АВК (3,6% против 2,1%; ОР 1,74; 95% ДИ 0,70—4,28) и дабигатрана (0,0% против 2,1%; ОР 0,19; 95% ДИ 0,01—2,99). Достоверных различий по эффективности применения препарата у искомой подгруппы пациентов не было зафиксировано (ОР 0,10; 95% ДИ 0,01—1,74) [20, 21].

Применение дабигатрана в общей выборке ассоциировалось с 31% снижением риска развития большого кровотечения в сравнении с АВК [20, 21]. Между тем в подгруппе пациентов 75 лет и старше по сравнению с лицами более молодого возраста частота регистрации больших геморрагических осложнений достоверно увеличивалась как на фоне приема АВК (3,8% против 1,4%; ОР 2,87; 95% ДИ 1,39—5,94), так и дабигатрана (3,5% против 0,7%; ОР 4,82; 95% ДИ 2,08—11,13). Таким образом, в искомой популяции лиц старческого возраста дабигатран не смог продемонстрировать преимуществ по безопасности (ОР 0,91; 95% ДИ 0,37—2,19). Аналогичная тенденция была выявлена среди больных с нарушенной функцией почек. При уменьшении СКФ ≤50 мл/мин частота большого кровотечения увеличивалась на фоне приема АВК (4,4% против 1,5%; ОР 2,91; 95% ДИ 1,16—7,28) и дабигатрана (5,7% против 0,8%; ОР 7,28; 95% ДИ 2,95—17,96), а профиль безопасности названных препаратов достоверно не отличался (ОР 1,29; 95% ДИ 0,43—3,89). Важно отметить, что в отчетах по анализам подгрупп была исключена оценка начальной фазы введения гепарина, которая накладывает определенные ограничения на оценку безопасности [20, 21].

Результаты по эффективности и безопасности применения ПОАК в подгруппах ослабленных пациентов были проанализированы в рамках метаанализа, опубликованного 2014 г. V. Geldhof и соавт., где были обобщены данные всех вышеназванных регистрационных исследований [25]. Следует учитывать, что отличия в дизайне, критериях включения и исключения, формулировках конечных точек, длительности наблюдения и характеристиках пациентов не позволяют проводить прямое сравнение антикоагулянтов друг с другом. Общей чертой всех анализируемых исследований была контрольная группа пациентов, получавших АВК с целью лечения ВТЭО. Но и тут есть нюансы: время, в течение которого показатель МНО находился в терапевтическом диапазоне (TTR), что отражает качество и стабильность антикоагулянтной терапии с помощью АВК, существенно отличалось. Показатель варьировал от 57% в EINSTEIN DVT до 64% в HOKUSAI. В то время как в условиях реальной клинической практики он обычно не превышает 40% [26]. В то же время анализ дает ценные сведения о преимуществах ПОАК перед АВК в отдельных подгруппах и позволяет обоснованно походить к выбору антикоагулянтной терапии для ослабленных больных.

Было показано, что у пациентов старческого возраста применение АВК ассоциируется с 1,5-кратным увеличением риска развития рецидива ВТЭО (ОР 1,49; 95% ДИ 1,15—1,93) и 3,3-кратным повышением опасности большого кровотечения (ОР 3,33; 95% ДИ 2,38—4,65). Применение ПОАК, в свою очередь, не влияло на риск рецидива ВТЭО (ОР 0,85; 95% ДИ 0,61—1,18), но увеличивало угрозу больших геморрагических осложнений в 2,4 раза (ОР 2,37; 95% ДИ 1,03—5,44). Последняя тенденция была обусловлена сильным влиянием дабигатрана (увеличение риска в 5,8 раза), при отсутствии достоверного влияния ривароксабана и апиксабана. Ингибиторы Ха-фактора демонстрировали улучшенный профиль безопасности в подгруппе пациентов 75 лет и старше, обеспечивая уменьшение угрозы больших кровотечений на 73—77% в сравнении с АВК (см. табл. 2). У лиц с нарушенной клубочковой фильтрацией использование АВК обуславливало 1,7-кратное повышение риска рецидива ВТЭО (ОР 1,71; 95% ДИ 1,23—2,36) и 2,8-кратное увеличение угрозы большого кровотечения (ОР 2,82; 95% ДИ 1,88—4,25). Применение ПОАК отличалось отсутствием достоверных изменений по показателям эффективности (ОР 1,20; 95% ДИ 0,811—1,79) и безопасности (ОР 3,94; 95% ДИ 0,96—13,77). В отношении риска развития большого кровотечения при СКФ ≤50 мл/мин была отмечена высокая гетерогенность данных: апиксабан и дабигатран достоверно увеличивали угрозу больших кровотечений в 6,5—7,3 раза, и только ривароксабан не влиял на нее. В сравнении с АВК риск развития осложнений был уменьшен на 78% при использовании ривароксабана (см. табл. 2).

Таким образом, для пациентов старческого возраста препаратами выбора могут являться ривароксабан и апиксабан, которые сохраняют свой улучшенный профиль безопасности в сравнении с АВК. Дабигатран, в свою очередь, теряет преимущества перед АВК и увеличивает риска развития больших кровотечений у пациентов 75 лет и старше.

Для больных с нарушенной функцией почек препаратом выбора может являться ривароксабан, который сохраняется свой улучшенный профиль безопасности в сравнении с АВК. Апиксабан и дабигатран теряют свои преимущества перед традиционной терапией, а их использование ассоциируется со значительным увеличением риска кровотечений. Важно отметить, что применение ривароксабана не требует коррекции дозы при сниженных показателях СКФ. Наоборот, как было указано ранее, более глубокие нарушения функции почек определяют дополнительные преимущества прямого орального антикоагулянта перед традиционной терапией [24].

У пациентов, имеющих показания к долгосрочной антикоагулянтной терапии, применение ривароксабана представляется привлекательным, поскольку может предложить широкое окно безопасности при потенциальном ухудшении функции почек, которое не охватывается регулярным мониторингом СКФ. Особый подход необходим к пациентам с тяжелой почечной недостаточностью ввиду того, что в настоящее время они недостаточно изучены. Ривароксабан не рекомендуется у пациентов с СКФ <15 мл/мин, и его следует использовать с осторожностью при значениях СКФ от 15 до 29 мл/мин.

Отдельный интерес представляют показатели эффективности и безопасности ПОАК в рамках терапии ВТЭО у «хрупких» пациентов. Последний термин нашел отражение в группе исследований EINSTEIN, где под «хрупкостью» понимали наличие одного или нескольких критериев: возраст более 75 лет, СКФ <50 мл/мин, массы тела до 50 кг. В общей сложности 1573 (19,0%) пациентов, принимавших участие в исследованиях EINSTEIN DVT и PE, были классифицированы как «хрупкие»: 1279 — из-за возраста, 649 — из-за умеренной или тяжелой почечной недостаточности, 107 — из-за низкой массы тела [15].

Проведенный субанализ эффективности и безопасности ривароксабана у «хрупких» пациентов выявил важные закономерности. Применение АВК ассоциировалось с 2-кратным увеличением риска рецидива ВТЭО (ОР 1,98; 95% ДИ 1,29—3,03) и 4-кратным повышением угрозы большого кровотечения (ОР 4,1; 95% ДИ 2,57—9,39). Использование ривароксабана у «хрупких» больных, в свою очередь, не отличалось по эффективности (ОР 1,37; 95% ДИ 0,84—2,23) и безопасности (ОР 1,41; 95% ДИ 0,69—2,88) от общей выборки. При сравнении с АВК ривароксабан демонстрировал не меньшую эффективность (ОР 0,69; 95% ДИ 0,40—1,20) и большую безопасность в виде снижения риска больших кровотечений на 73% (ОР 0,27; 95% ДИ 0,13—0,54) в популяции «хрупких» пациентов. Более того, наблюдались достоверные различия по критерию чистой клинической выгоды, объединившему рецидив ВТЭО и большое кровотечение (ОР 0,51; 95% ДИ 0,34—0,77) [15].

Кровотечение является наиболее распространенным последствием антикоагулянтной терапии. В проведенном исследовании большое кровотечение — наиболее тревожное состояние, требующее внимание клинициста и экстренной медицинской помощи, развивалось статистически реже у пациентов, получавших ривароксабан. Это снижение наблюдалось главным образом за счет фатальных и нефатальных кровотечений в критически важные анатомические области, например, внутричерепные и забрюшинные кровоизлияния. Адекватная терапия с применением АВК представляет собой непростую задачу для лиц старческого возраста, имеющих нарушения функции почек. Именно у этих сложных пациентов ривароксабан продемонстрировал наиболее благоприятные клинические результаты: частота регистрации больших кровотечений была снижена с 4,5% при терапии АВК до 1,3% при использовании ривароксабана, что соответствует 31 «хрупкому» больному, которого нужно пролечить ривароксабаном вместо АВК для предотвращения одного большого геморрагического события [15]. Анализ эффективности и безопасности ПОАК в подгруппе «хрупких» пациентов был проведен только для ривароксабана. В настоящее время для других ПОАК подобные данные отсутствуют.

Проведенные исследования демонстрируют высокий профиль эффективности и безопасности доступных прямых оральных антикоагулянтов для лечения ВТЭО. Отсутствие прямых сравнений препаратов между собой не позволяет сделать заключения о превосходстве одних над другими. В то же время проведенные вторичные анализы позволяют обнаружить преимущества отдельных ПОАК перед АВК в специфических подгруппах пациентов. В отношении ослабленных больных можно заключить, что у лиц старческого возраста (≥75 лет) ривароксабан и апиксабан демонстрируют превосходство над АВК с точки зрения безопасности, а у лиц с нарушенной функцией почек (СКФ≤50 мл/мин) и «хрупких» пациентов только ривароксабан имеет преимущество перед АВК по риску больших кровотечений. Эти данные могут быть использованы с целью обеспечения рационального подхода к выбору препарата для антикоагулянтной терапии ВТЭО у ослабленных пациентов.

Статья подготовлена к публикации при участии фармацевтической компании «Байер». MA-XAR-RU-0180-1, что никоим образом не повлияло на собственное мнение авторов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.