Большинство неоплазий поджелудочной железы (ПЖ) являются первичными. Метастазы опухолей других локализаций встречаются редко, составляя по клиническим данным около 2—5% всех опухолевых заболеваний [1, 2]. Наиболее частым источником метастазирования в данный орган является рак почки (РП) [1]. Кроме того, в ПЖ выявляются метастазы рака легкого, толстой кишки, молочной железы, меланомы. Но если при перечисленных заболеваниях поражение ПЖ, как правило, является одним из проявлений обширной опухолевой диссеминации, исключающей возможность оперативного вмешательства [3], то при РП оно нередко носит изолированный характер или сочетается с единичными метастазами в других органах. Вопрос о роли хирургического метода в этой ситуации остается открытым.

Цель исследования — анализ исходов хирургического лечения больных с метастазами РП в ПЖ.

В ретроспективное исследование включены пациенты, прошедшие хирургическое лечение по поводу метастазов РП в ПЖ с 1995 по 2017 г. в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина и НМИЦ хирургии им. А.В. Вишневского. Выполнен анализ клинико-демографических данных, патоморфологических характеристик первичной опухоли и метастазов в ПЖ, характера оперативных вмешательств, непосредственных и отдаленных результатов хирургического лечения, состояния больных в отдаленные сроки после операции (табл. 1 и 2).

У 54 больных, вошедших в исследование, прогноз в соответствии с критериями MSKCC/IMDC в большинстве случаев был благоприятным. Метахронное поражение ПЖ — 48 (89%) наблюдений — преобладало над синхронным — 6 (11%) случаев. Хотя сроки обнаружения метахронных метастазов варьировали от 1 года до 19 лет, преимущественно они выявлялись спустя многие годы после удаления первичной опухоли: медиана времени составила 10 лет (межквартильный интервал (МКИ) 6—12 лет). При этом поражение ПЖ было первым клинико-инструментальным проявлением прогрессирования после нефрэктомии/резекции почки у 32 (60%) больных, из них у 9 в сочетании с очагами в других органах. Медиана времени до первого проявления прогрессирования составила 7,5 года (МКИ 5—12 лет), поскольку у 6 пациентов в сроки от 1 года и менее поражению ПЖ предшествовали метастазы иных локализаций.

Изолированное поражение ПЖ выявлено в 30 (56%) наблюдениях, сочетанное — в 24 (44%). Метастазы в ПЖ расценивались как сочетанные при наличии поражения других органов при условии, что временной интервал между их выявлением составлял не более 12 мес. Время от удаления первичной опухоли до выявления как изолированных, так и сочетанных метастазов в ПЖ достоверно не различалось.

Характер вмешательств на ПЖ определялся количеством, размерами и локализацией метастазов. При синхронном поражении преобладали солитарные метастазы в теле и хвосте ПЖ. У 5 (9%) больных в этой группе дистальная резекция (ДР) ПЖ сочеталась с нефрэктомией, включая 2 тромбэктомии из нижней полой вены (в одном наблюдении опухолевый тромб распространялся на 3 см от устья почечных вен, в другом доходил до устья печеночных вен). У 2 (4%) больных одномоментно удалены метастазы в контралатеральном надпочечнике, паранефральной клетчатке и клетчатке ворот селезенки. В 1 (2%) наблюдении выполнена дуоденумсохраняющая резекция головки ПЖ по поводу синхронного метастаза, диагностированного спустя 3 мес после нефрэктомии.

В группе метахронного поражения также преобладали стандартные операции: ДРПЖ, включая 2 спленосохраняющих, у 25 (46%), панкреатодуоденальная резекция (ПДР), включая 2 привратникосохраняющих, у 12 (22%), панкреатэктомия (ПЭ) у 6 (11%). У 1 больного в группе ПЭ выполнена ДРПЖ спустя 3 года после нефрэктомии, а через 9 лет — экстирпация культи ПЖ в связи с повторным развитием метастазов. В отдельных случаях выполнены такие атипичные вмешательства, как ПДР и дистальная резекция с сохранением тела железы у 1 (2%), срединная резекция у 1 (2%), плоскостная резекция головки у 2 (4%), энуклеация метастазов из головки у 2 (в сочетании с ДРПЖ), криодеструкция опухоли у 1 (2%). Операции, выполненные в связи с метастатическим поражением других органов, указаны в табл. 3.

При всех вмешательствах на ПЖ медиана объема интраоперационной кровопотери составила 950 мл, медиана времени операции — 195 мин.

Радикальные операции выполнены у 48 (89%) больных. Адъювантную терапию в таких случаях не назначали, что соответствует современным рекомендациям [4, 5]. Циторедуктивный характер вмешательств у 6 больных обусловлен отказом от ПЭ в пользу ДРПЖ, в том числе при наличии 2 метастазов в головке ПЖ размером 4 и 8 мм у 1 больного, метастазами в легких у 4, множественным опухолевым поражением единственной почки у 1.

Гистологическое исследование операционного материала показало, что во всех случаях метастазы в ПЖ представлены светлоклеточным вариантом почечно-клеточного рака без микроскопических элементов опухоли в крае резекции. В отдельных случаях с целью дифференциальной диагностики в первую очередь с нейроэндокринными опухолям проводили иммуногистохимическое исследование. Среднее расстояние до края резекции составило 1,5±1,2 см. Как правило, опухолевые узлы имели округлую форму и были окружены псевдокапсулой. Они располагались в основном в толще ткани ПЖ, иногда поверхностно с пролабированием капсулы органа, но без истинной инвазии парапанкреатической клетчатки. В 2 наблюдениях интрапаренхиматозные узлы сочетались с метастазами, расположенными по капсуле органа. Солитарные метастазы в ПЖ отмечены в 34 (65%) случаях, единичные (2—3 узла) — в 13 (25%), множественные (включая 1 случай тотального замещения ткани ПЖ опухолью) — в 5 (10%). Частота поражения отделов ПЖ: головка — 25 (46%) случаев, тело — 26 (48%), хвост — 20 (37%). Средний размер метастазов в ПЖ в целом составил 3,3±1,9 см, локализованных в головке — 3,8±2 см (от 7 мм при множественном до 8 см при солитарном поражении головки). Несмотря на большие размеры опухолевых узлов (от 4 до 8 см в 33% случаев) и в ряде случаев интимное прилежание к магистральным сосудам, истинной их инвазии не установлено, в том числе у больного с метастатическим поражением головки и перешейка ПЖ с компрессией мезентерикопортального сегмента вен и регионарной портальной гипертензией. Лишь в 1 случае выполнена пристеночная резекция верхней брыжеечной/воротной вены при подозрении на ее вовлечение, что не нашло подтверждения при гистологическом исследовании. Прорастание в двенадцатиперстную кишку установлено у 2 больных, в общий желчный проток — у 1, кроме того, желчная гипертензия обнаружена у 1 больного.

Частота послеоперационных осложнений представлена в табл. 4.

Девяностодневная послеоперационная летальность, составившая 6% (3 больных), была обусловлена панкреонекрозом после ПДР у 2 пациентов и поздними инфекционными осложнениями на фоне панкреатического свища после комбинированной ДРПЖ, нефрэктомии, резекции контралатерального надпочечника. Выраженное снижение качества жизни отмечено в группе ПЭ вследствие развития сахарного диабета и синдрома мальдигестии.

Медиана времени наблюдения после резекции ПЖ составила 73 мес (МКИ 30—125 мес). Спустя 44±32 мес после операции умерли 23 (43%) больных, 31 (57%) больной жив на протяжении 65±46 мес. Общая выживаемость (ОВ) рассчитана методом Каплана—Майера от даты операции на ПЖ без учета послеоперационной летальности. Однолетняя О.В. составила 96±3%, 3-летняя — 85±5%, 5-летняя — 74±7%, 8-летняя — 40±9%, медиана — 84 мес. При межгрупповом сравнении с использованием лог-ранк теста установлено, что предикторами, негативно влияющими на ОВ (p<0,05), являются наличие послеоперационных осложнений, кровопотеря более 2000 мл, отсутствие хирургического метода для устранения последующего прогрессирования.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) однолетняя составила 80±7%, 3-летняя — 42±8%, 5-летняя — 31±9%, медиана — 24 мес (МКИ 12—61 мес). Получена статистически достоверная разница (p<0,01) в показателях ВБП между больными с изолированными (5-летняя ВБП 53±12%, медиана 53 мес, МКИ 15—74 мес) и сочетанными (5-летняя ВБП не достигнута, медиана 16 мес, МКИ 8—24 мес) метастазами в П.Ж. При контрольном обследовании метастазы в оставшейся части ПЖ вновь обнаружены в 6 случаях в сроки от 3 до 79 мес (медиана времени 34 мес, МКИ 8—79 мес). Из них в 3 (6%) случаях в группе стандартных операций — в головке после ДРПЖ и в 3 (38%) случаях в группе атипичных операций — в головке и хвосте после 2 плоскостных резекций головки, а также в хвосте после срединной резекции. Прогрессирования в виде метастазов в парапанкреатических лимфатических узлах не отмечено.

При первичном обследовании метастазы РП обнаруживают в 25% случаев. После хирургического лечения по поводу локализованных форм они выявляются еще у 30—50% больных в различные сроки, преимущественно (в 85% наблюдений) в ближайшие 3 года [6, 7]. Но в отдельных случаях дистантные метастазы реализуются спустя многие годы и десятилетия после удаления первичной опухоли [8]. ПЖ является специфичной локализацией для этого варианта метастазирования. Ее поражение может стать первым и единственным клинико-инструментальным проявлением прогрессирования, что свидетельствует о неагрессивном, индолентном течении опухолевого процесса [9, 10]. Наиболее обоснованным объяснением патогенеза представляется концепция «семян и почвы», согласно которой данный орган представляет собой благоприятную среду для развития в нем отдаленных гематогенных метастазов РП [11]. Однако конкретные молекулярно-биологические механизмы пока не выяснены. При этом возможность лимфогенного и локального гематогенного метастазирования полностью не исключается [11].

Системная таргетная терапия в лечении диссеминированного РП в настоящее время занимает ведущее место. Хирургический метод, согласно современным рекомендациям NCCN [12], ESMO [4], RUSSCO [5], рассматривается в качестве возможного лечебного подхода у отдельных больных РП с солитарными или единичными метастазами [12]. Однако резекция ПЖ в такой клинической ситуации остается предметом дискуссий [13].

В клинической практике мы отдаем предпочтение хирургическому методу лечения, задачей которого является полное удаление всех макроскопических проявлений опухолевого процесса. При изолированном поражении ПЖ это позволяет достичь 5-летней ВБП примерно у половины больных. После операций, включающих удаление сочетанных метастазов в других органах, 5-летняя ВБП не достигнута. Тем не менее достоверных различий в ОВ между двумя этими группами не получено.

Наш опыт представлен по большей части стандартными операциями на П.Ж. Наличие единичных и множественных узлов может затруднить выбор оптимального объема вмешательства. При поражении перешейка в проекции верхней брыжеечной вены предпочтение отдано ДРПЖ как менее травматичной и сопровождающейся меньшими осложнениями и функциональными последствиями по сравнению с ПДР. По тем же причинам мы старались избегать ПЭ. В 1 случае решили отказаться от нее в пользу таргетной терапии. Другой путь — комбинирование стандартных операций (ДРПЖ, ПДР) с энуклеацией очагов из оставшейся части органа. Их выполнение возможно при поверхностно расположенных опухолевых узлах, отграниченных хорошо выраженной псевдокапсулой. Следует отметить, что с онкологических позиций проведение таких органосохраняющих операций оправдано. Это справедливо также в отношении спленосохраняющей ДРПЖ и привратникосохраняющей ПДР. Наш опыт подтверждает сообщения о более высокой частоте повторного развития метастазов в ПЖ после атипичных вмешательств [14] по сравнению со стандартными, а также о высоком риске панкреатических свищей. С другой стороны, отсутствие осложнений Clavien IIIb—V позволяет считать их достаточно безопасными.

Резектабельность опухолей ПЖ определяется главным образом степенью вовлечения магистральных сосудов. В противоположность протоковому раку метастазы РП отличает высокий уровень резектабельности, что объясняется редким прорастанием магистральных сосудов даже при крупных размерах опухолевых очагов.

Для метастатического поражения ПЖ при РП в целом характерно неосложненное течение, обусловленное неинвазивным характером опухолевого роста. Однако описаны случаи механической желтухи, дуоденального кровотечения и др. У отдельных больных мы также наблюдали механическую желтуху, декомпенсированный дуоденальный стеноз (на фоне метастаза в головке ПЖ размером до 8 см), тонкокишечную непроходимость. Не все из них были радикально оперированы вследствие распространенности заболевания и тяжести состояния.

Несмотря на высокий уровень осложнений, в 86% случаев они соответствовали I—III степени по классификации Clavien—Dindo. Наш опыт свидетельствует о том, что в целом уровень послеоперационных осложнений сопоставим при резекциях ПЖ по поводу метастазов РП, протокового рака [15], нейроэндокринных опухолей [16]. Однако в структуре осложнений большую долю занимают панкреатические свищи, что, по-видимому, обусловлено присутствием в 92% случаев при панкреатических метастазах таких факторов риска, как «мягкая» ПЖ и узкий вирсунгов проток. Это согласуется и с данными других авторов [17].

Редкость выявления метастазов в парапанкреатических лимфатических узлах на момент резекции и, что не менее важно, отсутствие прогрессирования в виде появления в них метастазов в отдаленные сроки ставит под сомнение необходимость лимфодиссекции. Однако с учетом того, что на предоперационном этапе бывает сложно провести дифференциальную диагностику с нейроэндокринными опухолями, отказ от лимфодиссекции возможен только при наличии убедительной морфологической/иммуноморфологической верификации диагноза и отсутствии признаков вовлечения парапанкреатических лимфатических узлов по инструментальным данным.

Таким образом, достигнутые приемлемые непосредственные и отдаленные результаты позволяют рассматривать хирургический метод в качестве возможного лечебного подхода при метастазах РП в П.Ж. Решение о выборе лечебной тактики в каждом случае должно приниматься мультидисциплинарной командой с обязательным участием онкохирурга. Наличие резектабельных солитарных, единичных метастазов иных локализаций, множественное поражение самой ПЖ не ухудшает результаты и не должно являться противопоказанием к хирургическому лечению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Патютко Ю.И. — https://orcid.org/0000-0001-9254-1346

Котельников А.Г. — https://orcid.org/0000-0002-2811-0549

Кригер А.Г. — e-mail: kriger@ixv.ru; https://orcid.org/0000-0003-4539-9943

Проскуряков И.С. — e-mail: ilya19g@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-4863-0832

Галкин Г.В. — https://orcid.org/0000-0001-71473-4894

Поляков А.Н. — e-mail: Dr.alexp@gmail.com; https://orcid.org/0000-0003-3647-9626

Файнштейн И.А. — https://orcid.org/0000-0002-1647-9234

Автор, ответственный за переписку: Проскуряков И.С. — e-mail: ilya19g@gmail.com

Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Кригер А.Г., Проскуряков И.С., Галкин Г.В., Поляков А.Н., Файнштейн И.А. Метастазы рака почки в поджелудочную железу: опыт хирургического лечения. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2019;9:25-31.