Введение

Инновационные подходы оперативных вмешательств при колоректальном раке заключаются не только в применении современных электрохирургических инструментов, сшивающих аппаратов и малоинвазивных методик. Изменились подходы и к самой методике оперирования: оптимальной считается мобилизация препарата в эмбриональном аваскулярном слое с сохранением целостности фасции брыжейки и заключенными в ней регионарным лимфоколлектором, сосудами, нервами [1]. Так появились методики сначала тотальной мезоректумэктомии (TME), а затем — тотальной мезоколонэктомии (CME) [2].

Если TME при раке прямой кишки уже признана оптимальной операцией с низкой частотой местных рецидивов и высокой безрецидивной и общей выживаемостью больных [3] и включена в Клинические рекомендации по лечению рака прямой кишки, то в отношение преимуществ тотальной мезоколонэктомии с лимфодиссекцией D3 в литературе еще нет результатов исследований с высоким уровнем доказательности.

Тотальная мезоколонэктомия включает 3 основные компонента.

1. Диссекция между фасцией брыжейки и париетальной фасцией в пространстве Тольдта с удалением брыжейки в пределах целой оболочки фасции и висцеральной брюшины со всем лимфоколлектором.

2. Высокая перевязка сосудов с полным удалением лимфатических узлов в центральном направлении (то есть лимфодиссекция D3).

3. Резекция адекватной длины кишки с удалением параколических лимфатических узлов в продольном направлении [4].

Как видно, лимфодиссекция D3/CME представляется теоретически обоснованной, а результаты некоторых исследований показывают ее преимущество. Также имеются и работы, указывающие на техническую сложность лимфодиссекции D3/CME, более высокие риски осложнений, неопределенные онкологические преимущества [5, 6]. Таким образом, широкое внедрение лимфодиссекции D3/CME до сих пор является предметом дискуссии. Это обусловило актуальность проведения исследования по изучению результатов лимфодиссекции D3 и D2 при раке ободочной кишки.

Материал и методы

Нами проанализированы результаты лечения 74 больных раком ободочной кишки, включенных в исследование с 2017 по 2020 г. и проходивших лечение в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России.

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: возраст больных более 18 лет, статус ECOG — 0—2, морфологически подтвержденная аденокарцинома ободочной кишки cT1-4aN0-2M0. Критерии невключения больных были следующие: проведенная неоадъювантная терапия, наличие прорастания опухоли кишки в соседние органы, отдаленные метастазы, планируемая резекция поперечно-ободочной кишки, осложненный характер опухоли.

Пациенты рандомизировались в две группы, которым подлежало выполнение D2- или D3-лимфодиссекции (соотношение 1:1). Рандомизация выполнялась по следующим параметрам: возраст, пол, стадия опухоли, характер планируемого хирургического вмешательства.

Больные находились в возрасте от 27 лет до 81 года (средний возраст больных составил 63,3 года). Всего в исследовании участвовали 45 женщин и 29 мужчин. Морфологически у всех пациентов была аденокарцинома с преобладанием аденокарциномы G2 (75,7%). Средний диаметр опухоли ободочной кишки составил 5,7 см. Опухоль локализовалась одинаково часто в правой и левой половине ободочной кишки (52,7 и 47,3% соответственно). Чаще всего опухоль была в сигмовидной (28 больных, 37,8%) и восходящей ободочной кишке (23 больных, 31,1%). По классификации TNM преобладали опухоли T3 (63 больных, 85,1%), без поражения регионарных лимфатических узлов N0 (49 больных, 66,2%). Все рассмотренные показатели в нашем исследовании имели распределение, отличное от нормального распределения (критерий Шапиро—Уилка).

Большинству пациентов выполнены лапароскопические оперативные вмешательства (58 больных, 78%). Объем операции, в основном, заключался в правосторонней гемиколэктомии (54% случаев) и резекции сигмовидной кишки (36,5% случаев). Одинаково часто выполнена лимфодиссекция D2 и D3 (38 и 36 больных соответственно).

При правосторонней гемиколэктомии лимфодиссекция D2 включала удаление 202 и 212 групп лимфатических узлов (рис. 1), лимфодиссекция D3 — удаление 202, 203, 212, 213 групп лимфатических узлов (рис. 2). Расширенная правосторонняя гемиколэктомия с лимфодиссекцией D2 включала удаление 202, 212, 222 групп лимфатических узлов, с лимфодиссекцией D3 — удаление 202, 203, 212, 213, 222, 223 групп лимфатических узлов.

Рис. 1. Лимфодиссекция D2 при правосторонней гемиколэктомии.

Рис. 2. Лимфодиссекция D3 при правосторонней гемиколэктомии.

Резекция сигмовидной кишки с лимфодиссекцией D2 включала удаление 242, 252 групп лимфатических узлов (рис. 3), с лимфодиссекцией D3 — удаление 242, 252, 253 групп лимфатических узлов (рис. 4).

Рис. 3. Лимфодиссекция D2 при резекции сигмовидной кишки.

Рис. 4. Лимфодиссекция D3 при резекции сигмовидной кишки.

Левосторонняя гемиколэктомия с лимфодиссекцией D2 включала удаление 232, 242, 252 групп лимфатических узлов, с лимфодиссекцией D3 — удаление 232, 242, 252 и 253 групп лимфатических узлов при обработке нижней брыжеечной артерии. Расширенная левосторонняя гемиколэктомия с лимфодиссекцией D2 включала удаление 232, 242, 252 и 222 групп лимфатических узлов, с лимфодиссекцией D3 — удаление 232, 242, 252, 222, 253, 223 групп лимфатических узлов при обработке нижней брыжеечной артерии.

На удаленном препарате производилась маркировка удаленных групп лимфатических узлов (рис. 5, 6).

Рис. 5. Маркировка групп лимфатических узлов при правосторонней гемиколэктомии.

Рис. 6. Маркировка групп лимфатических узлов при резекции сигмовидной кишки.

Клиническая характеристика больных раком ободочной кишки, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Адъювантная химиотерапия проведена 37 (50%) больным. У всех пациентов, включенных в исследование, проводилась оценка особенностей течения послеоперационного периода и метастазирования опухоли в лимфатические узлы, прогрессирования заболевания после лечения, выживаемости больных.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных раком ободочной кишки

Статистическая обработка производилась с применением статистического пакета Statistica 12.0 (StatSoft Inc., США). Количественные данные в нашем исследовании представлены медианой (Me), значения квартилей Q₁ и Q₃ в формате Me (Q₁—Q₃). Категориальные данные описывали в виде абсолютной и относительной частоты (%). Сравнение непрерывных показателей выполнялось с использованием критерия Манна—Уитни. Для сопоставления частот признаков применяли точный двусторонний критерий Фишера, критический уровень значимости p считали равным 0,05. Оценка выживаемости пациентов проводилась методом Каплан—Майера. Оценка прогностической значимости показателей на выживаемость пациентов и прогрессирование заболевания производилась с использованием модели пропорциональных интенсивностей или рисков Кокса.

Результаты

Результаты нашего исследования показали (табл. 2), что среднее время хирургического вмешательства при опухолях ободочной кишки составило 219,1 мин, средняя кровопотеря во время операции — 114,3 мл, средний койко-день — 15,7. Интраоперационные осложнения в исследовании не наблюдались. Следовательно, оперативный доступ и уровень лимфодиссекции D3 не влияли на частоту интраоперационных осложнений.

Таблица 2. Характеристика оперативных вмешательств и послеоперационного периода у больных раком ободочной кишки

В послеоперационном периоде у пациентов газы начинали отходить в среднем на 2,2-е сутки, первый стул был на 4,4-е сутки. Послеоперационные осложнения развились у 11 (14,9%) больных (табл. 3) и не носили фатального характера. Кровотечение из механического шва анастомоза наблюдалось у 1 больного на 2-е сутки, проведена консервативная терапия. Несостоятельности анастомоза, послеоперационной летальности в нашем исследовании не было.

Таблица 3. Структура послеоперационных осложнений у больных раком ободочной кишки

Примечание. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.

При сравнении групп пациентов с лапароскопическим и открытым доступом установлено, что лапароскопические оперативные вмешательства статистически значимо отличались меньшей интраоперационной кровопотерей и более ранним началом отхождения газов. При этом лапароскопический доступ не увеличивал продолжительность операции (табл. 4). После лапароскопических оперативных вмешательств осложнения наблюдались у 10 (17,2%) больных, после открытых — у 1 (6,2%) больного (p=0,44, точный двусторонний критерий Фишера).

Таблица 4. Характеристика оперативных вмешательств и послеоперационного периода в зависимости от оперативного доступа у больных раком ободочной кишки

Примечание. p — значимость различий показателей при различном доступе, критерий Манна—Уитни.

При сравнении групп больных с лимфодиссекцией D2 и D3 мы не выявили статистически значимых различий относительно интраоперационной кровопотери, продолжительности оперативного вмешательства, осложнений, характеристик послеоперационного периода. Следовательно, лимфодиссекция D3 не ухудшила характеристики хирургического вмешательства и течения послеоперационного периода.

Патоморфологическое исследование удаленного препарата показало, что у половины (43,2%) больных наблюдалась лейкоцитарная инфильтрация опухоли, у четверти (24,3%) больных — сосудистая инвазия опухоли, у пятой части (18,9%) больных — сосудистая и периневральная инвазия (табл. 5). У большинства пациентов установлена стадия опухоли pT3 (79,7%) без поражения регионарных лимфатических узлов (71,6%) (табл. 6).

Таблица 5. Морфологические особенности опухолей ободочной кишки

Таблица 6. Патоморфологическая стадия pTNM у больных раком ободочной кишки

Метастатическое поражение апикальных лимфатических узлов наблюдалось у 5 из 36 больных, которым выполнена лимфодиссекция D3 (13,8%), и у всех этих больных обнаружены также и метастазы в регионарных лимфатических узлах pN1-2. Таким образом, из 14 больных стадии pN1-2, которым выполнена лимфодиссекция D3, метастазы в апикальных лимфатических узлах были обнаружены у 5 (35,7%) больных. На настоящий период из этих 5 пациентов умер один (20%) больной. Остальные пациенты наблюдаются без признаков прогрессирования.

За время наблюдения рецидив опухоли выявлен у одной (1,4%) больной через 5 мес после лапароскопической резекции сигмовидной кишки. Отдаленные метастазы выявлены у 8 (10,8%) больных в течение первых трех лет после лечения, чаще всего это было метастатическое поражение (4 больных). За время наблюдения умерли 9 (12,2%) больных. Пятилетняя общая выживаемость всех пациентов, включенных в исследование, составила 86% (рис. 7).

Рис. 7. Пятилетняя общая выживаемость больных раком ободочной кишки.

Пятилетняя безрецидивная и общая выживаемость больных в зависимости от уровня лимфодиссекции (D2/D3) статистически значимо не отличалась (рис. 8). Кроме того, статистически значимо не отличалась и 5-летняя общая выживаемость больных раком ободочной кишки в зависимости от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (N0/N1-2) (рис. 9), оперативного доступа. Однако разница в 5-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов (N0/N1-2) была статистически значима (рис. 10). Пятилетняя общая выживаемость значимо выше в случаях локализации опухоли в правой половине ободочной кишки (95%), чем в левой (76%) (рис. 11). Разница в 5-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от локализации опухоли была близка к достоверным различиям, однако пороговых значений не достигла.

Рис. 8. Пятилетняя общая выживаемость больных раком ободочной кишки в зависимости от уровня лимфодиссекции (D2/D3), p=0,067, логранговый критерий.

Рис. 9. Пятилетняя общая выживаемость больных раком ободочной кишки в зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов (N0/N1-2), p=0,7, логранговый критерий.

Рис. 10. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных в зависимости от поражения регионарных лимфатических узлов (N0/N1-2), p=0,017, логранговый критерий.

Рис. 11. Пятилетняя общая выживаемость больных в зависимости от локализации опухоли в ободочной кишке, p=0,011, логранговый критерий.

При оценке выживаемости в зависимости от различных факторов установлено, что при локализации опухоли в левой половине ободочной кишки шансы умереть в 9,1 раза выше, чем при правосторонней, шансы смерти мужчин выше в 5,6 раза (p<0,05). Увеличение размера опухоли на 1 см повышает шансы летального исхода в 1,2 раза, отношение шансов смерти за произвольный период времени увеличивается в 1,12 раза на 1 год возраста пациента (p>0,05) (табл. 7).

Таблица 7. Показатели модели пропорциональных интенсивностей или рисков Кокса у больных раком ободочной кишки

Такие показатели, как уровень лимфодиссекции (D2/D3), периневральная и периваскулярная инвазия, оперативный доступ, не обладали статистической значимостью при оценке их влияния на выживаемость с использованием модели пропорциональных интенсивностей или рисков Кокса, но достаточно близки к ней. Возможно это связано с малым числом умерших пациентов в данной выборке. Тем не менее тенденция воздействия на выживаемость больных есть: периневральная инвазия и периваскулярная инвазия увеличивают шансы неблагоприятного исхода в 3,3 и 5,4 раза соответственно, при открытой операции шансы летального исхода почти в 3 раза выше по сравнению с лапароскопией. При оценке шансов метастазирования в зависимости от различных факторов с использованием модели пропорциональных интенсивностей или рисков Кокса нами не было выявлено статистически значимых данных. Из тенденций можно отметить, что при левосторонней локализации опухоли есть тенденция к увеличению шансов появления метастазов (в 4 раза) (p=0,104).

Обсуждение

При анализе результатов нашей работы необходимо учитывать ограничения, которые имеет исследование. Во-первых, мы изучали результаты оперативного лечения достаточно однородной группы больных с нераспространенной стадией опухоли. Исключены случаи с неоадъювантной терапией, прорастанием опухоли кишки в соседние органы, наличием отдаленных метастазов, планируемой резекции поперечно-ободочной кишки, осложненного характера опухоли. Во-вторых, исследование характеризуется малым объемом выборки (74 больных). Поэтому экстраполирование полученных нами данных на всю выборку больных раком ободочной кишки лимитировано.

Лимфодиссекция D3 разработана и внедрена с хорошими онкологическими результатами в качестве стандарта лечения рака ободочной кишки II и III стадии в Японии. Параллельно этому в Европе была разработана CME (Complete Mesocolon Excision) [1, 10]. Оба эти метода принципиально не различаются, хотя некоторые отличия существуют [11]. В США NCCN (National Comprehensive Cancer Network) с 2011 г. рекомендовала CME с лимфодиссекцией D3 в качестве стандарта оперативного вмешательства при злокачественных опухолях ободочной кишки [12]. Некоторый диссонанс в терминологии и выполнении CME и лимфодиссекции D3 нуждается в стандартизации метода по аналогии с TME. Первый шаг в этом направлении сделан в 2021 г., когда был проведен консенсус по стандартизации выполнения CME при правосторонней локализации рака ободочной кишки [13] и установлены основные составляющие CME: центральная перевязка сосудов, обнажение верхней брыжеечной вены и удаление всей брыжейки толстой кишки. В нашем исследовании пациентам, которые были рандомизированы в группу D3-лимфодиссекции, выполнялась D3-лимфодиссекция с CME.

При обсуждении результатов D2- и D3-лимфодиссекции основными вопросами являются ее безопасность и онкологические результаты. Что касается безопасности выполнения лимфодиссекция D3/CME при раке ободочной кишки, то в литературе имеются результаты исследований, хотя в большей части нерандомизированных. Так, метаанализ J. Crane и соавт. (2021) продемонстрировал увеличение продолжительности операции на 28 мин при выполнении лимфодиссекции D3, а вот статистически значимых различий в интраоперационной кровопотере, частоте осложнений и несостоятельности анастомоза между группами пациентов не было выявлено [14]. В проспективном рандомизированном исследовании по изучению непосредственных результатов CME при лапароскопической правосторонней гемиколэктомии установлено, что выполнение CME увеличивает продолжительность операции на 24,8 мин без увеличения интра- и послеоперационных осложнений [15].

Метаанализ, проведенный T. Díaz-Vico и соавт. (2021), включающий 18 989 пациентов из 27 исследований, показал, что послеоперационные осложнения были выше в группе CME, однако частота несостоятельности анастомоза и летальность статистически значимо не отличались [12]. В систематическом обзоре G. Mazzarella и соавт. (2021) указывается на низкую частоту развития послеоперационных осложнений после CME (1,88% в 28 исследованиях), несостоятельности анастомоза (0,92% в 27 исследованиях) [16]. В некоторых же исследованиях указывается на большую интраоперационную кровопотерю и большую частоту осложнений при выполнении лимфодиссекции D3 [5].

В опубликованных результатах рандомизированного контролируемого исследования RELARC, сравнивающего результаты CME и D2-лимфодиссекции при правосторонней лапароскопической гемиколэктомии, проводимого в Китае и включающего 995 пациентов, частота послеоперационных осложнений была 20 и 22% соответственно; интраоперационное повреждение сосудов значительно чаще встречалось в группе CME (3 и 1% соответственно) [17].

В нашем исследовании лимфодиссекция D3 статистически значимо не увеличивала интраоперационную кровопотерю, продолжительность оперативного вмешательства, число осложнений и не ухудшала характеристики послеоперационного периода. Иными словами, на нашем материале лимфодиссекция D3 является безопасным оперативным вмешательством при лапароскопическом и открытом доступе.

В литературе имеется много работ, доказывающих преимущества лапароскопических вмешательств. Так, известно, что лапароскопический доступ способствует снижению интраоперационной кровопотери, числа послеоперационных осложнений, ускоряет реабилитацию больных и уменьшает время пребывания пациентов в стационаре [7, 8]. При этом онкологические результаты лечения больных не ухудшаются, отсутствует разница в отдаленных результатах лечения при лапароскопических и открытых оперативных вмешательствах при колоректальном раке [9]. В нашем исследовании выявлены следующие преимущества лапароскопических оперативных вмешательств: меньшая интраоперационная кровопотеря, раннее начало отхождения газов, отсутствие увеличения продолжительности операции, а также отсутствие разницы в 5-летней общей выживаемости больных при лапароскопических и открытых оперативных вмешательствах.

Основное значение при оценке выполнения лимфодиссекции D3/CME при раке ободочной кишки имеют онкологические результаты. В систематическом обзоре, проведенном G. Mazzarella и соавт. (2021), оценивалась результаты CME и лимфодиссекции D3 в лечении злокачественных опухолей правой половины ободочной кишки [16]. Было показано, что после выполнения CME 5-летняя общая выживаемость составила 93,05% при I стадии, 89,76% при II стадии, 79,65% при III стадии заболевания, что соответствует результатам нашего исследования.

Данные литературы о преимуществах в выживаемости пациентов с раком ободочной кишки при CME и лимфодиссекции D3 противоречивы. Систематический обзор и метаанализ, сравнивающий D3 и D1—2 лимфодиссекцию на 26 640 больных раком ободочной кишки, показал, что общая 3- и 5-летняя выживаемость, а также безрецидивная 1- и 3-летняя выживаемость была выше в группе D3 по сравнению с D1—2 лимфодиссекцией, однако уровень доказательности был невысоким [14]. В другом метаанализе, включающем 18 989 пациентов из 27 исследований, было показано, что CME улучшает 3- и 5-летнюю общую и безрецидивную выживаемость больных раком ободочной кишки, снижает частоту рецидивов и отдаленных метастазов.

Результаты проспективного многоцентрового исследования, включающего 1004 больных раком правой половины ободочной кишки и оценивающего влияние CME на отдаленную выживаемость в 53 центрах колоректального рака в Германии (исследование RESECTAT), показали, что общая выживаемость была одинаковой в группах с CME и без CME. Анализ с использованием регрессии Кокса выявил возможную пользу для общей выживаемости при выполнении CME при III стадии опухоли (отношение риска 0,52, p=0,010) [17].

При ретроспективной оценке результатов лимфодиссекции D2/D3 при правосторонней гемиколэктомии в Китае на 102 пациентах установили, что 3-летняя безрецидивная выживаемость (89,4 против 92,1%, p=0,840) и общая выживаемость (93,0 против 83,1%, p=0,273) были одинаковыми [18].

Онкологические результаты контролируемого рандомизированного исследования RELARC по изучению результатов CME и D2 при лапароскопической гемиколэктомии справа еще не опубликованы.

Что касается левосторонней локализации злокачественных опухолей, то опубликованы результаты рандомизированного исследования из 4 центров Испании, включающего 93 пациента с раком сигмовидной кишки, в котором проанализированы непосредственные результаты и 2-летняя выживаемость стандартной и расширенной СМЕ. При этом не было обнаружено различий в течение периоперационного периода, числе удаленных лимфатических узлов (20 и 21 соответственно, p=0,873), выживаемости пациентов (p=0,829). В данном исследовании было отмечено, что у мужчин после расширенной CME было хуже восстановление функции мочеиспускания (p=0,026) [19].

На нашем материале мы не получили статистически значимых различий в 5-летней безрецидивной и общей выживаемости больных в зависимости от выполнения пациентам лимфодиссекции D2 и D3.

В рандомизированном контролируемом исследовании RELARC сообщается о наличии метастазов в центральных лимфатических узлах у 13 (3%) из 394 больных, которым выполнялась CME при правосторонней локализации рака; ни у одного из пациентов, как и на нашем материале, не было изолированных метастазов в центральные лимфатические узлы [18]. В исследовании P. Planellas и соавт. (2022) ни в одном из удаленных центральных лимфатических узлов при раке сигмовидной кишки не было выявлено метастазов [20].

В нашем исследовании метастазы в апикальные лимфатические узлы были выявлены у 5 (13,9%) из 36 пациентов, при этом также, как и в исследовании RELARC, не было изолированного поражения апикальных лимфатических узлов. Если рассматривать группу больных с лимфодиссекцией D3 при наличии поражения регионарных лимфатических узлов (pN1-2), то у 35,7% из них были выявлены метастазы и в апикальных лимфатических узлах. На настоящий период времени живы 80% пациентов. Возможно, часть больных получили пользу от выполнения лимфодиссекции D3 [21].

В пользу этого мнения можно привести и данные литературы о том, что польза от лимфодиссекции D3 у больных раком ободочной кишки III стадии (то есть с поражением регионарных лимфатических узлов) может быть сопоставима с адъювантной химиотерапией [15]. Это свидетельствует о необходимости продолжения исследований в этом направлении и получении надежных данных.

Заключение

Лимфодиссекция D3 при раке ободочной кишки не увеличила частоту интра- и послеоперационных осложнений при открытом и лапароскопическом доступе оперативного вмешательства.

Метастатическое поражение апикальных лимфатических узлов при лимфодиссекции D3 выявлено только при наличии поражения регионарных лимфатических узлов (pN1-2).

Пятилетняя общая и безрецидивная выживаемость больных в зависимости от уровня лимфодиссекции (D2/D3) в нашем исследовании статистически значимо не отличалась. Пятилетняя безрецидивная выживаемость больных была статистически значимо выше при отсутствии поражения регионарных лимфатических узлов (pN0).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Карачун А.М., Кит О.И.

Сбор и обработка материала — Бондаренко О.К.

Статистический анализ данных — Колесников В.Е.

Написание текста — Солдаткина Н.В.

Редактирование — Геворкян Ю.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.