Для большинства пациентов с хронической болезнью почек V стадии (ХБП V ст.) пересадка почки является оптимальным вариантом заместительной почечной терапии (ЗПТ), обеспечивающим максимальную продолжительность и качество жизни по сравнению с другими методами лечения. Так, по данным европейского регистра ERA-EDTA за 2015 г. [1], 5-летняя выживаемость пациентов в зависимости от вида ЗПТ составила при перитонеальном или гемодиализе 41,8%, при трансплантации трупной почки 88%, при трансплантации почки от живого донора 94,1%. При этом 5-летняя выживаемость трансплантатов почки от трупного донора оценивается в 78,9%, от живого — в 87,4%. По данным того же регистра, эффективность пересадки почки максимальна у пациентов, оперированных в детском и подростковом возрасте (от 0 до 19 лет), — их прогнозируемая продолжительность жизни составляет около 60—65 лет.

По данным отчета Общероссийского регистра заместительной почечной терапии [2], на начало 2016 г. ЗПТ в России получили 626 пациентов в возрасте до 18 лет (1,4% пациентов всех возрастных групп), из них 283 (45,2%) жили с функционирующим трансплантатом почки. Сравнивая обеспеченность ЗПТ детского населения в РФ, странах Европы [3] и США [4], авторы отчета подчеркивают, что в нашей стране этот показатель почти в 2 раза ниже. Кроме того, отмечается, что в структуре видов ЗПТ, используемых у детей, в США и Европе на долю трансплантации почки приходится 71 и 77% соответственно, что в 1,5—1,7 раза больше, чем в России.

По сообщениям Российского трансплантологического общества, количество трансплантаций почки, выполненяемых детям в период с 2011 по 2016 г., составляло от 57 до 92 операций в год, при этом большинству пациентов операции произведены в одной из трех московских клиник: Российской детской клинической больнице (РДКБ), Российском научном центре хирургии им. акад. Б.В. Петровского (РНЦХ) и Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова (ФНЦТИО) [5].

Несмотря на очевидную потребность в изучении и оценке отдаленных результатов трансплантаций, выявлении причин и факторов, ограничивающих эффективность данного метода ЗПТ, публикаций по этой проблеме в отечественной научной литературе недостаточно [6—8].

Цель исследования — проанализировать непосредственные и отдаленные результаты пересадки почки детям в России, включив в исследование максимально доступное количество наблюдений.

В исследование включена информация о 1187 трансплантациях почки, выполненных 1065 пациентам в возрасте до 18 лет. Большая часть операций — 743 (63%) проведена в РДКБ в период с января 1990 г. по декабрь 2016 г. В РНЦХ с января 2001 г. по июнь 2017 г. выполнено 335 (28%) трансплантаций, в ФНЦТИО с января 1990 г. по декабрь 2015 г. — 109 (9%) операций. Данные о реципиентах и донорах, особенностях и результатах трансплантаций собраны сотрудниками этих учреждений, объединены в базу данных и проанализированы совокупно.

Перенесли 1 трансплантацию 940 пациентов, 2 трансплантации — 118, из них 8 пациентам первая операция выполнена в других центрах, 3 трансплантации — 7, из них 1 пациентке первые 2 трансплантации выполнены в других центрах. Таким образом, ретрансплантации, выполненные детям, представлены 131 (11%) наблюдением; 30 пациентов перенесли повторные трансплантации после достижения 18 лет (20 — вторую, 6 — третью, 4 — вторую и третью).

Количественные данные представлены в виде медианы с указанием интерквартильного размаха (25—75%), минимального и максимального значений (мин—макс). Для качественных переменных указана частота в процентах. Для определения различий по количественным признакам в двух независимых выборках использовали двусторонний непараметрический критерий Манна—Уитни. Для выявления различий в частоте качественных признаков в двух независимых группах применяли двусторонний точный критерий Фишера. Выживаемость реципиентов и трансплантатов рассчитывали по методу Каплана—Майера с указанием 95% доверительного интервала (95% ДИ). Расчет выживаемости трансплантатов проводили с использованием двух конечных точек: смерть реципиента с функционирующим трансплантатом и утрата трансплантата. Различия в выживаемости в двух независимых группах оценивали, используя Log-rank test; в трех независимых группах — критерий χ². При проверке всех статистических гипотез различия признавали статистически значимыми при p<0,05.

Возраст детей на момент трансплантации составлял от 0 до 17 полных лет, медиана 13 лет (рис. 1).

Девочки составили 46%, а мальчики — 54% наблюдений. Причины, приведшие к формированию ХБП V ст., представлены в табл. 1.

В 866 (73%) случаях орган для трансплантации был получен от посмертных доноров, в 321 (27%) — от родственных доноров (табл. 2).

На момент проведения статистического анализа было известно о 135 летальных исходах (13% всех оперированных детей). Медиана времени от трансплантации до наступления летального исхода составила 1,3 года (от 0 до 15,5 года). Наблюдение за остальными реципиентами продолжается, и медиана срока наблюдения составляет 3 года (от 0 до 26 лет). Показатели выживаемости реципиентов приведены на рис. 2 и в

Анализ причин (табл. 4)

В связи с тем что на протяжении рассматриваемого 25-летнего периода происходило постоянное накопление опыта, совершенствовались хирургическая техника и подходы к проведению анестезиологического пособия, внедрялись новые иммуносупрессивные препараты и протоколы их назначения, отдельно проанализированы результаты операций, выполненных в 1990—2005 и 2006—2017 гг. Одно- и 10-летняя выживаемость реципиентов во втором анализируемом периоде по сравнению с первым статистически значимо увеличилась соответственно на 5 и 8% (p=0,007) (рис. 4, табл.

За исследуемый период по разным причинам было утрачено 372 трансплантата — 31% всех пересаженных органов. Медиана времени до потери функции трансплантата составила 1,3 года (от 0 до 19,3 года), длительности наблюдения за функционирующими трансплантатами — 3,8 года (от 0 до 20,5 года). Показатели выживаемости трансплантатов приведены на рис. 5 и в

Среди причин утрат (табл. 7)

Утрата трансплантатов происходила неравномерно (рис. 6),

Чтобы определить влияние типа донора на исход операции, проведено сравнение показателей выживаемости трансплантатов после первичной родственной (РТП, n=316) и первичной трупной (ТТП, n=740) трансплантации почки (рис. 7, табл.

Отметим, что 12,5% родственных пар были несовместимы по группе крови (системе антигенов AB0) и операции выполнялись после проведения реципиентам комплекса десенсибилизирующих мероприятий, направленных на элиминацию анти-A/B антител. Результаты AB0-несовместимых трансплантаций (нAB0, n=40), оцененные по показателю выживаемости трансплантатов, не уступали результатам идентичных или совместимых по группе крови первичных РТП (n=276) и были лучше, чем при первичной ТТП (n=740) (рис. 8, табл.

Возраст реципиента почки на момент операции традиционно рассматривается как один из ключевых параметров, определяющих исход трансплантации у детей. В связи с этим рассчитаны показатели выживаемости трансплантатов при первичной пересадке в 4 возрастных группах: до 5, 6—10, 11—14 и 15—17 лет с учетом типа донора (табл. 10).

При сравнении результатов операций, выполненных в разные временные периоды, установлено, что показатели непосредственной (1 год) и отдаленной (10 лет) выживаемости трансплантатов, пересаженных в 2006—2017 гг., по сравнению с аналогичными показателями выживаемости трансплантатов, пересаженных в 1990—2005 гг., улучшились на 10 и 17% соответственно (p<0,0001) (рис. 9, табл.

В связи с тем, что время функционирования трансплантатов ограничено, для реципиентов, впервые оперированных в детском и подростковом возрасте, особенно актуален вопрос повторной пересадки почки. С целью оценки реальной потребности в ретрансплантациях проведен анализ судьбы детей после утраты функции пересаженного органа (n=372). После исключения из анализа пациентов, умерших с функционирующим трансплантатом (n=84), рассмотрено 288 наблюдений. Оказалось, что после первой трансплантации потребность в повторной пересадке возникает у 23%, после второй трансплантации — у 30% и после третьей — у 43% пациентов. Отметим, что расчет не учитывает возможные абсолютные противопоказания к ретрансплантации, возникшие после утраты функции предыдущего трансплантата, однако можно предположить, что такая ситуация будет встречаться относительно редко и реальная потребность в ретрансплантации не будет сильно отличаться от расчетной.

Сравнение результатов первичных (n=1056) и повторных (вторых) (n=124) пересадок по показателю выживаемости трансплантата не обнаружило статистически значимой разницы (рис. 10, табл.

Далее отдельно рассмотрены сведения о пациентах (n=143), которые за период исследования перенесли 2 трансплантации почки и более, в том числе пациенты, повторно оперированные после достижения 18 лет. В 8 наблюдениях информация о первых пересадках была недоступна, ввиду того что они были выполнены в других центрах, поэтому проанализированы результаты 287 трансплантаций (первых — 135, вторых — 135, третьих — 16, четвертой — 1) 135 пациентам (табл. 13).

Выживаемость трансплантатов в этой группе приведена на рис. 11 и в

Представленное исследование включает данные о результатах операций, выполненных в 3 центрах за более чем 25-летний период. Подчеркнем, что в анализ вошли не все операции, выполненные в стране, что, бесспорно, является ограничением данной работы и позволяет говорить только об оценке известных результатов трансплантаций. При этом авторы уверенно полагают, что исследованная выборка является репрезентативной, а проведенный анализ позволяет формулировать обоснованные выводы.

Наибольшую ценность, на наш взгляд, представляют полученные данные о структуре причин летальных исходов и утрат трансплантатов. Более 40% смертей реципиентов обусловлены инфекционными осложнениями. С одной стороны, общеизвестно, что пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, подвержены развитию жизнеугрожающих инфекций, однако столь высокая их частота объясняется, вероятно, не только объективно существующими рисками, но и недостаточными мерами специфической профилактики у детей.

Вакцинацию до трансплантации и в послеоперационном периоде, контроль доз иммунодепрессантов, особенно после выписки из клиники, адекватное и рациональное назначение антибиотиков, противовирусных и противогрибковых препаратов, обучение детей и их родителей, а также разъяснение им необходимости соблюдения медицинских рекомендаций и контроль этого процесса врачом следует считать важнейшими и наиболее эффективными мерами, способными улучшить ситуацию.

Причины, по которым вакцинация на этапах подготовки к трансплантации почки либо в различные сроки после нее особенно актуальна у детей по сравнению со взрослыми пациентами, следующие. Во-первых, ХБП V ст. развивается у детей, как правило, в результате длительно протекающего заболевания почек, которое педиатры рассматривают как противопоказание к вакцинации. Во-вторых, хроническая болезнь почек сопровождается более или менее выраженным иммунодефицитом, понижающим иммунный ответ на вакцинацию. Современные взгляды авторов на вакцинацию детей при трансплантации почки опубликованы в [9]. Адаптированная версия протокола приведена в табл. 15.

Озабоченность вызывают также летальные исходы, обусловленные осложнениями почечной недостаточности (13,5% всех смертей реципиентов), в большинстве своем они являются следствием прогрессивного снижения функции пересаженной почки до критических значений и несвоевременного возобновления лечения диализом. К таким ситуациям может приводить ряд обстоятельств: некомплаентность пациента, недооценка лечащим врачом степени и динамики нарушения почечной функции, недоступность диализа (в последние годы эта причина не столь актуальна, как в 90-е годы).

Следует обратить внимание, что причина 29% летальных исходов на момент проведения анализа не была известна. Высокий процент потерянных данных в этой части исследования, вероятно, связан с отсутствием полноценного контакта специалистов трансплантационных центров с педиатрами и нефрологами, наблюдающими больных по месту жительства, с родителями оперированных детей. Установление и поддержание таких контактов важно, главным образом, для улучшения качества наблюдения и лечения пациентов, оперативного решения вопросов как медицинского, так и организационного характера.

Половина всех утрат трансплантатов произошла по трем причинам: смерть реципиента с функционирующим трансплантатом (23%), хроническая трансплантационная нефропатия (19%) и первично нефункционирующий трансплантат (18%). Когда речь идет о детях, утрата трансплантата из-за смерти пациента категорически неприемлема ввиду того, что средняя ожидаемая продолжительность жизни пациента существенно выше, чем среднее время функционирования пересаженной почки. Высокая частота первично нефункционирующих трансплантатов является следствием преимущественного использования органов посмертных доноров (73% операций) и значимой доли среди них доноров с небьющимся сердцем.

В последние годы ситуация меняется, и улучшение показателей выживаемости трансплантатов, пересаженных в 2006—2017 гг., мы связываем с возросшей частотой выполнения родственных трансплантаций, а также с пересадкой органов от доноров со смертью мозга, не подвергшихся первичной тепловой ишемии. Обращает на себя внимание длительное время холодовой консервации органов посмертных доноров (медиана 17 ч, интерквартильный размах 14—22 ч), известного независимого фактора, статистически значимо влияющего на начальную функцию трансплантата. С учетом того, что донорские стационары в основном находятся в пределах московского региона, путем оптимизации организационного процесса и логистики возможно в большинстве случаев сократить этот показатель до 10—12 ч. Немаловажный аспект, определяющий качество органа и его функциональный резерв, — возраст донора. Не вызывает сомнений, что кандидаты детского возраста должны иметь приоритет при распределении органов, полученных от молодых доноров.

Важным аспектом трансплантации почки детям, требующим пристального внимания, является проблема оценки иммунологических рисков и осложнений, а также эффективности различных режимов индукционной и поддерживающей иммуносупрессии. В данной работе эта тема не затронута сознательно, потому что, с одной стороны, на протяжении 25 лет подходы к проведению иммуносупрессивной терапии претерпевали значимые эволюционные изменения, а с другой — в разных центрах арсенал используемых препаратов и протоколы иммуносупрессии в каждый момент времени значительно различались. По тем же причинам мы не анализировали динамику частоты и тяжести эпизодов отторжения и полагаем, что это должно стать предметом отдельного исследования. Обратим лишь внимание на то, что иммунологический подбор донорского органа при трансплантации у детей имеет гораздо большее значение, чем у взрослых. Это объясняется, во-первых, высокой реактивностью иммунной системы в детском и подростковом возрасте, а во-вторых — большей, чем у взрослых, потребностью в повторной трансплантации в будущем.

С учетом актуальных показателей выживаемости реципиентов, трансплантатов и уровня развития трансплантационных технологий для пациентов, оперированных в детском возрасте, ретрансплантация представляется естественным и закономерным событием. Проведенное сравнение выживаемости трансплантатов после первичной и повторной (вторая) операции не показало статистически значимых различий, хотя во многих исследованиях неоднократно отмечено, что после ретрансплантации выживаемость трансплантатов достоверно ниже. Ошибочно полагать, что отсутствие различий в обсуждаемых выборках обусловлено хорошими результатами повторных операций — истинная причина заключается в относительно высокой доле первично нефункционирующих трансплантатов и ранних потерь впервые пересаженных почек. Безусловно, планирование и выполнение повторной трансплантации, особенно если это третья или четвертая пересадка, сопряжены с необходимостью решения многих организационных и медицинских вопросов (потребность в длительной и дорогостоящей подготовке пациента, повышенные риски осложнений в послеоперационном периоде, применение специальных дорогостоящих протоколов иммуносупрессии и т. д.). Как следствие, некоторые трансплантационные центры воздерживаются от ретрансплантаций, объясняя это высокой вероятностью неудачного исхода операции. Такой подход является заблуждением, что хорошо иллюстрируют результаты первых и повторных операций у пациентов, перенесших ретрансплантацию, — выживаемость вторых трансплантатов статистически значимо выше, чем первых. Неоспоримо, что при отсутствии абсолютных противопоказаний пациенту должна быть выполнена повторная трансплантация. На вопрос, должны ли иметь кандидаты на ретрансплантацию какой-либо приоритет в распределении донорских органов, нет однозначного ответа, однако обязательно следует принимать во внимание наличие и спектр донор-специфических антител, а также анатомические характеристики трансплантата с учетом предшествующих вмешательств.

Отдельную группу составляют пациенты, оперированные в детском возрасте, утратившие функцию трансплантата после 18 лет и нуждающиеся в повторной трансплантации уже во «взрослом» трансплантационном центре. Оптимальным является вариант, когда в одном учреждении выполняются операции и взрослым, и детям, однако далеко не всегда это может быть организовано из-за административных правил и нормативов, регулирующих деятельность медицинских учреждений. В таких условиях особую важность имеет взаимодействие между специалистами разных центров. Полная информация об анамнезе, особенностях течения заболевания, доноре, операции, иммуносупрессивной терапии, осложнениях послеоперационного периода необходима для планирования ретрансплантации независимо от срока, прошедшего с момента первой операции. Большое значение также имеет эффективная коммуникация между врачами при переходе реципиента под амбулаторное наблюдение «взрослым» нефрологом или трансплантологом. Для ставшего формально взрослым пациента такой трансфер может проходить психологически очень болезненно, особенно если не удается быстро наладить должный контакт с новым врачом, и спровоцировать у больного отказ от регулярного амбулаторного контроля и соблюдения медицинских рекомендаций.

Таким образом, актуальные результаты трансплантации почки детям в России стоит оценивать как удовлетворительные, но имеющие большой потенциал для улучшения. Главными проблемами, требующими решения, следует считать высокую долю инфекционных осложнений, приводящих к летальным исходам, и утрату пересаженного органа из-за первичного отсутствия функции и смерти реципиентов с функционирующим трансплантатом. Использование для трансплантации органов родственных доноров, в том числе несовместимых по группе крови, позволяет существенно (на 15—30%) увеличить выживаемость трансплантатов. Потребность в ретрансплантации в течение 4—5 лет возникает у 23% впервые оперированных детей, а в течение 10—15 лет у 2/3 пациентов, оперированных в детском возрасте. Результаты повторных трансплантаций сопоставимы с результатами первичных операций, при этом за 25-летний период исследования доля ретрансплантаций составила 13%.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors decla re no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Александр Игоревич Сушков — e-mail: sushkov.transpl@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-1561-6268

Молчанова Елена Александровна — e-mail: molchanova_e_a@rdkb.ru, https://orcid.org/0000-0002-3496-855Х

Каабак Михаил Михайлович — e-mail: kaabak@hotmail.com, https://orcid.org/0000-0001-7566-2330

Мойсюк Ян Геннадиевич — e-mail: moysyuktrans@list.ru, https://orcid.org/0000-0002-0002-9183

Sushkov Alexander Igorevich — e-mail: sushkov.transpl@gmail.com, https://orcid.org/0000-0002-1561-6268

Molchanova Elena Aleksandrovna — e-mail: molchanova_e_a@rdkb.ru, https://orcid.org/ 0000-0002-3496-855Х

Kaabak Michael Mikhailovich — e-mail: kaabak@hotmail.com, https://orcid.org/0000-0001-7566-2330

Moysyuk Yan Gennadiyevich — e-mail: moysyuktrans@list.ru, https://orcid.org/0000-0002-0002-9183