Стандартом хирургического вмешательства при локализованных формах рака прямой кишки без вовлечения анального сфинктера является тотальная мезоректумэктомия (ТМЕ), обеспечивающая локальный контроль опухоли в 90—95% наблюдений. Вместе с тем ТМЕ связана с высоким риском развития послеоперационных осложнений и формирования постоянной стомы, мочеполовой дисфункции, а низко расположенный колоректальный анастомоз может привести к функциональным нарушениям, в значительной степени снижающим качество жизни больных [2].
Локальное удаление опухолей прямой кишки без признаков поражения регионарных лимфатических узлов: трансанальное иссечение или трансанальная эндомикрохирургия (ТЕМ) выглядит привлекательной альтернативой резекциям прямой кишки [3], однако возможности данного метода ограничены в связи с несовершенством предоперационных методов стадирования опухоли, в частности, в отношении вовлечения в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов, частота поражения которых при новообразованиях с инвазией в подслизистую основу стенки кишки может достигать 24% [1, 2], а частота местных рецидивов после ТЕМ, по данным метаанализа M. Sajid, превышает таковую после ТМЕ в 4 раза [13]. В этом контексте актуальным представляется выявление факторов риска метастазов рака прямой кишки, оценка которых позволила бы с бóльшей степенью надежности высказаться в пользу ТЕМ или ТМЕ. Одним из наиболее изученных факторов является глубина инвазии подслизистой основы (sm1, 2, 3) в соответствии с классификацией предложенной R. Kikuchi, согласно которой частота метастазов в параректальных лимфатических узлах возрастает с 3% при sm1 до 24% при sm3 [7].
Помимо глубины инвазии [9], с риском метастазирования связывают ряд других факторов: локализация опухоли и ее размер [10], ширина зоны инвазии [19], наличие лимфоваскулярной инвазии, венозной инвазии [5, 8, 15, 18], опухолевый budding [14, 17].
В данной статье предпринята попытка поиска независимых факторов риска метастазирования в мезоректальные лимфатические узлы при раке прямой кишки с инвазией, ограниченной подслизистой основой (рТ1).
Материал и методы
По данным архива ФГБУ «ГНЦ Колопроктологии им А.Н. Рыжих» Минздрава России, за период с 1 января 2012 г. по 1 марта 2018 г. в центре выполнено 1655 трансабдоминальных операций по поводу локализованного рака прямой кишки. При патоморфологическом исследовании удаленных препаратов в 43/1655 (2,6%) наблюдениях выявлены опухоли с инвазией, соответствующей рТ1. Эта группа больных (средний возраст±σ 62,3±11,3 года, женщин 34 (64%), мужчин 19 (36%)) включена в дальнейший анализ результатов.
По данным предоперационного обследования (КТ грудной клетки и брюшной полости) и интраоперационной ревизии, отдаленных метастазов не выявлено. Все больные оперированы в объеме ТМЕ 26 (60,4%) или частичной мезоректумэктомии 19 (39,6%).
Патоморфологическое исследование
При морфологическом исследовании удаленных препаратов проводили макроскопическую оценку качества мезоректумэктомии с использованием критериев, предложенных P. Quirke [20]. В соответствии с принятой методикой, маркировали циркулярный край резекции и фиксировали препарат в 10% растворе формалина в течение 48 ч. Фиксированный препарат изучали на серийных поперечных срезах для оценки распространенности опухоли, определения величины хирургического клиренса, метастазов опухоли в лимфатические узлы. Гистологически исследовали все обнаруженные лимфатические узлы в мезоректуме и в клетчатке по ходу нижней брыжеечной артерии. Гистологические препараты изготавливали с использованием стандартных протоколов и окрашивали гематоксилином и эозином.
Для стадирования опухолей применяли классификацию TNM в 7 редакции [4], для оценки глубины инвазии в подслизистый слой использовали классификацию R. Kikuchi [7].
Статистика
Статистический анализ проводили с помощью программы GraphPad 7 for Mac. При гауссовом распределении непрерывные величины описывали среднеквадратичным отклонением и амплитудой, при не-гауссовом — медианой и квартилями. Соответственно сравнение средних и медиан — с помощью непарного t-теста и теста Манна—Уитни. Дискретные величины сравнивали с помощью точного теста Фишера. Для оценки факторов риска рассчитывали отношение шансов (Оdds Ratio, OR), сравнение проводили методом log-rank, вычисляли отношение рисков (Hazard Ratio, HR).
Результаты
Медиана длительности оперативных вмешательств составила 125 (90—240) мин. Интраоперационных осложнений не отмечено ни в одном наблюдении, также не было изменения запланированного объема оперативного вмешательства. Средняя кровопотеря±σ составила 178,8±131,5 мл и была клинически незначимой.
Летальности не было. Послеоперационные осложнения в сроки до 30 дней развились у 7/43 (16,2%) больных.
По данным морфологического исследования удаленных препаратов, все оперативные вмешательства были выполнены в R0-объеме (табл. 1).

При микроскопическом исследовании операционных препаратов, согласно субклассификации R. Kikuchi [7], среди pT1 (табл. 2)

Лимфоваскулярная инвазия встречалась в операционных препаратах у каждого третьего пациента с инфильтрацией всей толщи подслизистого слоя (sm3) в отличие от инвазии sm1−2: 7/21 (33%) и 2/22 (9%) соответственно; p=0,06. Также в операционных препаратах с sm3 в 5 раз чаще встречались низкодифференцированные и слизистые аденокарциномы в сравнении с sm1−2: 5/21 (23,8%) и 1/22 (4,5%) соответственно; p=0,09.
Исследование лимфатических узлов параректальной клетчатки показало, что у 11/43 (25,5%) пациентов с pT1 выявлены метастазы аденокарциномы. Таким образом, частота поражения лимфоузлов при инвазивном раннем раке прямой кишки составила 25,5%.
Наиболее часто метастазы в параректальные лимфоузлы определялись в препаратах больных с sm3 — 8/21 (38,1%), в то время как при поверхностной инвазии sm1−2 только у трех больных выявлены метастазы опухоли 3/22 (13,6%); p=0,08.
Лимфоваскулярная инвазия была выявлена в пяти случаях с N+ в сочетании с sm3. В одном наблюдении с sm3 и метастазами в лимфоузлы выявлено сочетание венозной и лимфоваскулярной инвазии. cреди больных с N+ слизистая и низкодифференцированная аденокарцинома выявлена в трех наблюдениях с sm3 и в одном случае с sm1−2. Данные патоморфологического исследования опухолей с N+ иллюстрируют их агрессивный характер, тем не менее, статистически значимых различий между новообразованиями в зависимости от степени инвазии подслизистого слоя не получено.
Для выявления факторов, влияющих на частоту развития метастазов в параректальных лимфатических узлах у больных инвазивным ранним раком прямой кишки, был проведен унивариантный анализ (см. рисунок).

Оказалось, что наличие низкодифференцированной аденокарциномы и/или слизистой аденокарциномы (p=0,005, OR=16,67, 95%CI 1,56—177,5), а также лимфоваскулярной инвазии в опухоли (р=0,005, OR=27,0, 95%CI 2,38—306,6) являются статистически значимыми факторами риска развития метастазов в регионарных лимфоузлах вне зависимости от глубины инвазии опухоли в подслизистый слой. Мультивариантный анализ с помощью биноминальной логистической регрессии подтвердил, что слизистая и/или низкодифференцированная аденокарцинома (p=0,014) и лимфоваскулярная инвазия (p=0,005) являются независимыми факторами риска развития метастазов в параректальных лимфатических узлах (табл. 3).

Важно подчеркнуть, что, согласно проведенному анализу, инфильтрация опухолью всей толщи подслизистого слоя (pT1sm3) не является статистически значимым фактором риска метастазирования в регионарные лимфоузлы.
Таким образом, у 11/43 (25,5%) больных ранним раком прямой кишки на основании патоморфологического исследования операционного препарата выявлено метастатическое поражение параректальных лимфоузлов, т. е. III стадия заболевания. Среди них двое больных имели стадию pT1sm1N1aМ0, один пациент — pT1sm1N1bМ0, четверо больных — pT1sm3N1aM0, и четверо — pT1sm3N1bМ0. Всем пациентам была назначена адъювантная системная полихимиотерапия (ПХТ) в режиме XELOX, 6/11 больных закончили системное лечение в объеме 6 курсов, остальные 5/11 получают ПХТ. Ни в одном случае токсических реакций отмечено не было.
Прослежено 38 из 43 (88,4%) больных в сроки от 2 до 52 мес, медиана наблюдения — 24 мес. У одного больного через 14 мес после брюшно-анальной резекции прямой кишки с формированием одноствольной забрюшинной сигмостомы по поводу pT1sm1N0М0 развился локорегионарный рецидив в области культи анального канала. Таким образом, частота местных рецидивов раннего рака прямой кишки после резекций составила 1/38 (2,6%).
Отдаленные метастазы рака прямой кишки в печень возникли у 1/38 (2,6%) пациентки и были диагностированы через 14 мес после низкой передней резекции прямой кишки. При патоморфологическом исследовании операционного препарата была выявлена слизистая аденокарцинома, стадия pT1sm3N1b (2/10)M0. Больной была назначена системная полихимиотерапия, однако через 8 мес она погибла от прогрессирования заболевания.
До настоящего времени остается открытым вопрос о возможности органосохраняющего лечения больных ранним раком прямой кишки. Локальное иссечение — ТЭМ может являться основным методом лечения у представленной категории пациентов, так как возможность прецизионного и полностенного удаления опухоли создает условия для достижения локального контроля заболевания с частотой местных рецидивов, не превышающей 4% [1, 2]. Тем не менее результаты представленного исследования иллюстрируют, что у каждого четвертого больного инвазивным ранним раком прямой кишки (25,5%) выявляется метастатическое поражение параректальных лимфатических узлов, особенно при опухолях, с инвазией всей толщи подслизистой основы (sm3). В этих ситуациях местное иссечение опухоли заведомо неадекватно, так как не может быть достигнут контроль заболевания. В этом контексте актуальным является исследование факторов риска регионарного метастазирования раннего рака прямой кишки, наличие или отсутствие которых может повлиять на решение о выполнении местного иссечения опухоли или резекции прямой кишки.
В соответствии с рекомендациями NCCN (National Comprehensive Cancer Network, NCCN Guidelines Version 3.2017, Rectal Cancer) [12], рекомендациями европейской ассоциации клинических онкологов (ESMO Clinical Practice Guidelines) [6] — локальное удаление рака прямой кишки как самостоятельный радикальный метод лечения — возможен только у больных с инвазией опухоли соответствующей сТ1Nх. Вместе с тем при выявлении в операционном препарате раннего рака прямой кишки с высоким риском метастазирования — лимфоваскулярной инвазии, G3 опухоли с глубиной инвазии pT1sm3 — местное иссечение является нерадикальным методом лечения, что требует выполнения резекции прямой кишки с тотальной мезоректумэктомией.
В подтверждение этому R. Naschimbeni и соавт. [10], анализируя патоморфологические результаты радикальных резекций, выявили ранний колоректальный рак (рТ1) в 8,6% наблюдений, из которых в 13% обнаружено поражение регионарных лимфоузлов (pT1N+). Авторы отмечают, что только совокупность нескольких факторов: инвазия опухолью всей толщи подслизистой основы (sm3), лимфоваскулярная инвазия, локализация новообразования в нижнеампулярном отделе прямой кишки и G3 дифференцировка опухоли увеличивает частоту поражения параректальных лимфатических узлов до 34%.
Y. Tateishi и соавт. [17] исследовали 322 операционных препарата после вмешательств по поводу колоректального рака с инвазией сТ1 и обнаружили метастазы в регионарных лимфоузлах в 14,3% случаев. Проведенный статистический анализ выявил несколько независимых факторов риска метастатического поражения лимфоузлов: лимфоваскулярная инвазия (OR=3,19; p=0,01), G3 опухоли (OR=3,02; p=0,01) и наличие Tumor budding (OR=2,59; p=0,01). Напротив, Т1sm3 — инвазия всей толщи подслизистой основы — не оказывала влияния на частоту регионарного метастазирования по результатам данного исследования.
Несколько японских авторов [8, 18] выявили в качестве основного независимого фактора регионарного метастазирования наличие лимфоваскулярной инвазии в опухоли, в то время как К. Sugimoto и соавт. [15] и Y. Egashira и соавт. [5] высказывались, что не последнюю роль в появлении метастазов в регионарных лимфоузлах играет венозная инвазия. Таким образом, результаты существующих исследований разнородны и зачастую не представляется возможным однозначно принять решение о том, является ли инвазия всей толщи подслизистого слоя (sm3) показанием для тотальной мезоректумэктомии.
В нашем исследовании частота регионарного метастазирования достаточно высока и превышает представленные данные практически в два раза. Возможно, это является следствием недостаточного количества клинического материала. Тем не менее среднее количество исследованных лимфоузлов параректальной клетчатки составляет 14,3±7,2 (7—46). При этом в большей части анализированных работ [5, 8, 10, 11, 16, 18, 21] среднее количество исследованных лимфоузлов не достигает 12 — количества, рекомендуемого AJCC «Anatomic Stages/Prognostic Groups» [4] для установления стадии N. Так, в исследовании из Нидерландов [10] среднее число исследованных лимфузлов составило всего лишь 7,3; в работе S. Okabe и соавт. [11] фигурируют данные о среднем количестве лимфоузлов, равном 10, в то время как K. Kitajima и соавт. [8], Y. Egashira и соавт. [5] и H. Wang и соавт. [21] вообще не упоминают о числе изученных лимфатических узлов. Лишь в работах K. Tominaga и соавт. [18] и H. Sung и соавт. [16] в удаленных препаратах после радикальных резекций среднее число найденных и исследованных лимфоузлов составляло 14,1 и 12 соответственно.
На основании проведенного унивариантного и мультивариантного анализа методом логистической регрессии мы выявили только два независимых фактора риска регионарного метастазирования раннего рака прямой кишки: слизистая и/или низкодифференцированная аденокарцинома (OR 24,5; 95%CI 1,92—312,4; p=0,014) и лимфоваскулярная инвазия (OR 74,3; 95%CI 3,73—1478,4; p=0,005). При этом инвазия всей толщи подслизистого слоя, как и в исследовании Y. Tateishi и соавт. [17], не оказывала статистически значимого влияния на частоту метастазирования в регионарные лимфоузлы (OR 0,24; 95%CI 0,04—1,43; p=0,22).
Таким образом, решение о возможности применения органосохраняющего лечения раннего рака прямой кишки должно приниматься мультидисциплинарной командой специалистов. Однако с нашей точки зрения адекватный выбор возможен лишь при наличии в клинике хорошо оснащенной лаборатории патоморфологии и мотивированных врачей-патоморфологов, способных предоставить исчерпывающую информацию об удаленной опухоли. При выявлении в ней факторов риска поражения регионарных лимфоузлов необходимо выполнить мезоректумэктомию.
Заключение
Наличие факторов риска регионарного метастазирования раннего рака прямой кишки: лимфоваскулярной инвазии, слизистой и/или низкодифференцированной аденокарциномы является показанием к трансабдоминальной резекции.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: evgeniy.khomyakov@gmail.com
*e-mail: evgeniy. khomyakov@gmail.com