В современной онкопроктологии наряду с сохранением качества жизни пациентов приоритетным направлением остается улучшение отдаленных результатов лечения больных раком прямой кишки особенно при местно-распространенной его форме.
К сожалению, термин «местно-распространенный рак» прямой кишки не имеет единого определения в медицинской литературе. Одни авторы относят к нему любые формы заболевания с наличием поражения параректальных лимфатических узлов, другие — только опухоли, прорастающие тазовую брюшину или распространяющиеся на соседние органы [1, 2].
Группа признанных экспертов по лечению местно-распространенного рака прямой кишки (МРРПК) в составе мультидисциплинарный интернациональной группы The Beyond TME Collaborative (BTMEC) пришли к заключению, что к МРРПК относятся опухоли, для удаления которых в объеме R0-резекции по результатам предоперационной МРТ-диагностики необходимо расширение объема резекции за пределы мезоректального слоя, т.е. радикализм операции может быть обеспечен только экстрафасциальным выделением прямой кишки вплоть до выполнения экзентерации таза [3].
В этом определении, по нашему мнению, отражена важнейшая характеристика МРРПК, а именно: поражение опухолью мезоректальной фасции, при котором показано экстрафасциальное выделение прямой кишки. Однако в этой характеристике не указана глубина инвазии мезоректального слоя, при которой также показано выполнение данного объема оперативного вмешательства.
Глубина опухолевой инвазии в мезоректальную клетчатку, при которой необходимо экстрафасциальное выделение прямой кишки, представлена в Европейских стандартах ESMO (2017 г.), отражающих основные характеристики местно-распространенного рака прямой кишки (Local advanced cancer). Это опухоли с глубиной инвазии cT3(c/d) или очень низкий рак при отсутствии поражения мезоректальной фасции (CRM-) и поражения леваторов, а также рак cT3(c/d) среднеампулярной локализации при наличии N1-2 и/или EMVI+ [4].
При такой характеристике МРРПК применение стандартных вариантов неоадъювантной терапии сохраняет высокий риск прогрессирования опухолевого процесса, что обосновывает необходимость поиска новых вариантов лечения, направленных на усиление канцерицидного действия ионизирующего излучения за счет изменения режимов фракционирования дозы, а также совместного использования химических и физических факторов, модулирующих эффект лучевой терапии (ЛТ).
Цель работы, исходя из вышеизложенного, — улучшение результатов лечения больных МРРПК путем создания нового варианта комплексной терапии, основанного на модуляции ЛТ несколькими модификаторами с различными векторами противоопухолевого действия (концепция полирадиомодификации — ПРМ) в сочетании с системной полихимиотерапией.
Материал и методы
В основу создания нового варианта неоадъювантной терапии больных МРРПК и рака с высоким риском прогрессирования заболевания была положена концепция ПРМ), предложенная в 1982 г. проф. С.П. Ярмоненко [5], которая предполагает одновременное применение нескольких модификаторов в процессе ЛТ, приводящих к взаимному усилению (потенцированию) радиобиологических эффектов и повышению гибели опухолевых клеток, в том числе и радиорезистентных.
При создании нового варианта лечения использовано облучение в режиме гипофракционирования с включением концепции ПРМ (локальная СВЧ-гипертермия и внутриректальное подведение полимерной композиции, содержащей электроноакцепторное соединение метронидазол) и системной полихимиотерапии на основе перорального приема капецитабина и внутривенного введения оксалиплатина [6] (рис. 1).
Рис. 1. Пролонгированная программа лучевой терапии — патент РФ №2414936 [6].
Для подведения метронидазола к опухоли в качестве радиомодификатора была создана новая лекарственная форма — биополимерная композиция на основе гидрогелевой структурированной биополимерной матрицы с инкорпорированным в нее лекарственным препаратом. В данном медицинском изделии используется гидрогель на основе биополимера альгината натрия с вязкостью 2,63 Па с добавлением 2% раствора ДМСО и 9% метронидазола [7].
ЛТ осуществлялась в режиме гипофракционированного облучения в разовой очаговой дозе (РОД) 4 Гр до до суммарной очаговой дозы (СОД) 40 Гр 3 раза в неделю. Системная полихимиотерапия проводилась капецитабином в дозе 850 мг/м2 per os 2 раза в сутки на 1—22-й день и оксалиплатином в дозе 50 мг/м2 внутривенно на 3, 10 и 17-й дни. ПРМ осуществлялась при помощи 5 сеансов локальной СВЧ-гипертермии в течение 60 мин при температуре 43—45° C на 8, 10, 15, 17 и 22-й дни, подведения метронидазола в дозе 10 г/м2 per rectum непосредственно к опухоли в составе полимерной композиции на 8-й и 15-й дни.
Для элиминации метронидазола из крови одновременно с его внутриректальным подведением к опухоли назначалась сопроводительная терапия: внутривенное введение 2000—2500 мл кристаллоидных растворов для обеспечения форсированного диуреза. В качестве премедикации перед введением оксалиплатина использовалось по 8 мг ондансетрона и дексаметазона внутривенно на фоне водной нагрузки.
Хирургическое вмешательство выполнялось через 6—8 нед после окончания курса ЛТ. Это оптимальные сроки для достижения выраженной регрессии опухоли и стихания токсических проявлений с минимальным риском дальнейшего распространения опухолевого процесса.
Оценка результатов лечения проводилась после указанного срока и включала общий анализ крови, биохимическое исследование, определение уровня опухолевых маркеров, выполнение колоноскопии и магнитно-резонансной томографии с контрастированием, УЗИ печени и органов брюшной полости.
Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, получали лечение в условиях РОНЦ им. Н.Н. Блохина (ныне ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава России).
В основную группу (ЛТ+ПРМ+ПХТ) (ПХТ — полихимиотерапия) включено 46 больных раком прямой кишки стадии T(3c d-4а)N(1c-2ab)M0, CRM+, EMVI+, у которых применен созданный вариант неоадъювантной терапии.
В контрольную группу (ЛТ+капецитабин) вошли 88 пациентов с аналогичной распространенностью опухоли, которым проведена стандартная неоадъювантная химиолучевая терапия (ХЛТ), включающая пролонгированный курс дистанционной ЛТ с ежедневным облучением 5 раз в неделю в РОД 2 Гр до СОД 52—56 Гр на фоне приема капецитабина в дозе 825 мг/м2 2 раза в сутки с интервалом 12 ч ежедневно в течение всего курса лечения.
Операция выполнялась через 6—8 нед после завершения ЛТ и проведения контрольного клинического обследования.
Характеристика больных, получивших комбинированное (ЛТ+капецитабин) и комплексное (ЛТ+ПРМ+ПХТ) лечение по основным прогностическим факторам, представлена в табл. 1.
Таблица 1. Характеристика больных, получивших комбинированное и комплексное лечение по основным прогностическим факторам
| Характеристика | Пациенты с высоким риском прогрессирования заболевания | p | ||||
| ЛТ+капецитабин | ЛТ+ПРМ+ПХТ | |||||
| абс. | % | абс. | % | |||
| Число пациентов | 88 | 100 | 46 | 100 | ||
| Мужчины | 49 | 55,7 | 30 | 65,2 | 0,0686 | |
| Женщины | 39 | 44,3 | 16 | 34,8 | 0,0686 | |
| Степень дифференцировки опухоли | ||||||
| Высокодифференцированная аденокарцинома | 8 | 9,1 | 4 | 8,7 | 0,9394 | |
| Умеренно-дифференцированная аденокарцинома | 76 | 86,3 | 40 | 86,9 | 0,9239 | |
| Низкодифференцированная аденокарцинома | 2 | 2,3 | 1 | 2,2 | 0,5027 | |
| Слизеобразующая аденокарцинома | 2 | 2,3 | 1 | 2,2 | 0,5027 | |
| Расстояние от переходной складки, см | ||||||
| 0—5,0 | 51 | 58,0 | 27 | 58,7 | 0,9342 | |
| 5,1—10,0 | 33 | 37,5 | 19 | 41,3 | 0,6679 | |
| 10,1—15,0 | 4 | 4,5 | 0 | — | 0,1374 | |
| Стадия опухолевого процесса | ||||||
| T3с N1с*-2ab** M0 + CRM+ | 62 | 70,5 | 34 | 73,9 | 0,6732 | |
| T3d N1c*-2ab** M0 + EMVI+ | 15 | 17,0 | 8 | 17,4 | 0,9598 | |
| T4a N1c*-2ab** M0 | 11 | 12,5 | 4 | 8,7 | 0,5072 | |
| Медиана наблюдения, мес | 77,1 | 69,8 | ||||
Примечание. EMVI+ — инфильтрация крупных и средних экстрамуральных сосудов; CRM+ — положительный латеральный край резекции; * — N1-метастатическое поражение от 1 до 3 включительно лимфатических узлов (N1a — метастазы в 1 лимфатическом узле, N1b — метастазы в 2—3 лимфатических узлах, N1c — опухолевые депозиты в мезоректальной клетчатке); ** — N2-метастатическое поражение более чем 3 лимфатических узлов (N2a — метастазы в 4—6 лимфатических узлах, N2b — метастазы в 7 лимфатических узлах и более).
Как видно из представленных данных, статистически значимых различий между двумя группами больных по основным факторам прогноза не отмечено.
Результаты
Оценка переносимости двух вариантов лечения проведена в соответствии с Общепринятыми критериями токсичности Национального института рака США (NCI—CTC v 4.0, 2009) [8]. При созданном варианте комплексного лечения частота зарегистрированной токсичности диагностирована у 32 (69,6%) пациентов из 46, а в контрольной группе достоверно (p=0,0112) ниже и выявлена у 41 (46,6%) из 88 больных. При анализе структуры и частоты токсических проявлений следует иметь в виду, что у одного и того же пациента могло встречаться несколько токсических проявлений. Данные об общей структуре токсических проявлений в результате проведения неоадъювантной терапии при двух вариантах лечения приведены в табл. 2.
Таблица 2. Структура и частота токсических проявлений после неоадъювантной терапии при двух вариантах лечения
| Виды токсических проявлений | ЛТ+капецитабин (n=88) | ЛТ+ПРМ+ПХТ (n=46) | р | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Диарея | 17 | 19,3 | 13 | 28,3 | 0,2384 |
| Тошнота, рвота | 4 | 4,6 | 8 | 17,4 | 0,0134 |
| Проктит | 13 | 14,8 | 8 | 17,4 | 0,6922 |
| Цистит | 8 | 9,1 | 5 | 10,9 | 0,7412 |
| Кожные реакции | 13 | 14,8 | 5 | 10,9 | 0,5293 |
| Лейкопения | 6 | 6,8 | 1 | 2,2 | 0,2513 |
Как видно из представленных данных, единственным значимым проявлением в структуре токсичности в группе ЛТ+ПРМ+ПХТ по сравнению с группой ЛТ+капецитабин является наличие тошноты и рвоты. При оценки степени токсичности в группе ЛТ+ПРМ+ПХТ установлено преобладание 3—4-й степени токсичности, которая выявлена у 13 (28,3%) из 46 пациентов, что было достоверно (p=0,01138) выше, чем при ЛТ+капецитабин, — у 10 (11,4%) пациентов из 88.
Данные о структуре токсических проявлений 3—4-й степени в результате проведения неоадъювантной терапии при двух вариантах лечения приведены в табл. 3.
Таблица 3. Структура и частота токсических проявлений 3—4-й степени после проведения неоадъювантной терапии при двух вариантах лечения
| Виды токсических проявлений | ЛТ+капецитабин (n=88) | ЛТ+ПРМ+ПХТ (n=46) | р | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Диарея | 6 | 6,8 | 12 | 26,1 | 0,0019 |
| Тошнота, рвота | 2 | 2,3 | 0 | — | 0,5457 |
| Проктит | 5 | 5,6 | 3 | 6,5 | 0,8455 |
| Цистит | 0 | — | 0 | — | — |
| Кожные реакции | 1 | 1,1 | 0 | — | 0,5293 |
| Лейкопения | 0 | — | 0 | — | — |
Из представленных данных видно, что при оценке тяжелых (3—4-й степени) токсических проявлений единственно значимым в структуре токсичности в группе ЛТ+ПРМ+ПХТ является более высокая частота диареи по сравнению с группой ЛТ+капецитабин.
Несмотря на увеличение токсических проявлений при использовании созданного варианта комплексной неоадъювантной терапии, применение сопроводительной терапии позволило закончить запланированную схему лечения у всех пациентов.
Объем оперативных вмешательств определялся локализацией и степенью местного распространения опухолевого процесса в прямой кишке. Достоверных различий в двух группах пациентов по частоте выполнения сфинктерсохраняющих операций (71,7 и 63,3%) и брюшно-промежностной экстирпации (28,3 и 36,4%) не получено. В то же время при созданном варианте лечения отмечено достоверное (p=0,0169) снижение частоты послеоперационных осложнений с 26,1 до 8,7%.
Оценка лечебного повреждения опухоли выполнена в соответствии с критериями лучевого патоморфоза злокачественных новообразований, предложенными Г.А. Лавниковой и соавт. [9] и O. Dworak и соавт. [10]. Проведенное исследование показало достоверное (p=0,00001) преобладание выраженного патоморфоза при новом варианте комплексного лечения: показатели лечебного патоморфоза 3-й и 4-й степени выявлены у 35 (76,1%) из 46 этих пациентов по сравнению с 26 (30,6%) пациентами из 85 при стандартном пролонгированном варианте ХЛТ.
Отдаленные результаты лечения, включая частоту локорегионарных рецидивов рака и отдаленных метастазов рака, а также выживаемость наряду с показателями лечебного патоморфоза, являются основными критериями в оценке эффективности используемых вариантов лечения (табл. 4).
Таблица 4. Частота локорегионарных рецидивов рака, метастазов и 5-летняя безрецидивная выживаемость при двух вариантах лечения
| Вид лечения | Локорегионарные рецидивы | Метастазы | БРВ, % | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| ЛТ+капецитабин (n=88) | 11 | 12,5 | 28 | 31,8 | 56,8 |
| ЛТ+ПРМ+ПХТ (n=46) | 1 | 2,2 | 4 | 8,7 | 81,0 |
| р | 0,0469 | 0,0008 | 0,02031 | ||
Примечание. Безрецидивная выживаемость — БРВ.
Как видно из представленной табл. 4, при использовании созданной программы комплексного лечения удалось добиться достоверного снижения в 5,7 раза частоты рецидивов и в 3,7 раза отдаленных метастазов рака. Это позволило достоверно (p=0,2031) повысить показатели БРВ до 81% по сравнению с 56,8% при стандартной пролонгированной неоадъювантной ХЛТ (рис. 2).
Рис. 2. Показатели безрецидивной выживаемости при двух вариантах лечения.
Обсуждение
В соответствии с американскими рекомендациями NCCN при МРРПК показано применение предоперационной пролонгированной ХЛТ и адъювантной химиотерапии [11].
В странах Европы наиболее распространенными методиками неоадъювантного лечения больных МРРПК является пролонгированный курс ЛТ в РОД 2 Гр, СОД 46—50 Гр с использованием фторпиримидинов или короткий курс в режиме гипофракционирования в РОД 5 Гр, СОД 25 Гр [12].
В литературе имеется два достаточно крупных рандомизированных исследования, сравнивающих предоперационную крупнофракционную ЛТ и предоперационную пролонгированную ХЛТ. В одном из них была оценена регрессия опухоли после пролонгированной ХЛТ (СОД 50 Гр, 5-ФУ/лейковорин) против короткого курса ЛТ в СОД 25 Гр и установлено, что применение пролонгированной ХЛТ привело к достоверному увеличению полных и близких к полной регрессий опухоли (21,8% против 2,7%; p=0,03), а также более выраженному уменьшению размеров опухоли (средние размеры опухоли составили 2,5 см после ХЛТ против 3,3 см после ЛТ; p=0,04) [13].
В другом исследовании 312 пациентов были разделены на две группы: крупнофракционной ЛТ в СОД 25 Гр с последующей операцией в течение 7 дней и пролонгированной ХЛТ (СОД 50,4 Гр, 5-ФУ/лейковорин) с операций через 4—6 нед. Более высокая токсичность отмечена после пролонгированной ХЛТ (18,2% против 3,2%; p<0,001). БРВ после неоадъювантной крупнофракционной ЛТ составила 55,6%, после неоадъювантной пролонгированной ХЛТ — 58,4% (в нашем исследовании 56,8%) (p=0,82), а частота местных рецидивов — 14,2 и 9% (p=0,17) соответственно [14]. В настоящем исследовании при использовании пролонгированной ХЛТ частота рецидивов составила 12,5%. Применение разработанной методики, включающей ЛТ методом гипофракционирования с ПРМ и полихимиотерапией, позволило не только достоверно снизить частоту возникновения рецидивов до 2,2% (p=0,0469), но также достоверно уменьшить частоту повления отдаленных метастазов до 8,7% по сравнению с 31,8% в группе контроля (p=0,0008) и повысить показатель 5-летней выживаемости с 56,8 до 81% (p=0,02031).
Поскольку созданный вариант комплексной терапии не имеет аналогов в современной онкопроктологии, то предварительная его оценка в данной статье проведена в рамках проспектового пилотного нерандомизированного исследования, а полученные результаты сопоставлены с результатами комбинированного лечения пациентов, ранее оперированных в РОНЦ им. Н.Н.Блохина и имеющих аналогичную структуру факторов опухолевого прогноза.
Выводы
1. Новый вариант комплексного лечения больных местно-распространенным раком прямой кишки помогает добиться достоверного снижения как локальных рецидивов (в 5,7 раза), так и отдаленных метастазов (в 3,7 раза), что позволило достоверно увеличить на 30,9% показатели безрецидивной 5-летней выживаемости.
2. Оценка переносимости созданного варианта комплексного лечения показала увеличение зарегистрированной токсичности 1,5 раза, а токсичности 3—4-й степени в 2,5 раза; тем не менее применение сопроводительной терапии позволило завершить запланированный курс по созданной схеме комплексного лечения у всех пациентов.
3. Увеличение токсичности в условиях комплексной терапии не снизило частоту выполнения сфинктерсохраняющих операций по сравнению с контрольной группой (71,7 и 63,3% соответственно), в то же время было отмечено достоверное снижение послеоперационных осложнений с 26,1 до 8,7%.
4. Об усилении канцерицидного действия созданного варианта комплексного лечения свидетельствуют выявленные при данном варианте лечения у 76,4% пациентов (у 35 из 46) показатели лечебного патоморфоза 3-й и 4-й степени.
5. С позиции доказательной медицины дальнейший анализ эффективности созданного варианта комплексного лечения необходимо изучить в программе проспективного рандомизированного исследования.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Ю.А. Барсуков
Сбор и обработка материала — С.И. Ткачев, О.А. Власов, В.А. Алиев, А.Г. Перевощиков, Н.Д. Олтаржевская, М.А. Коровина, З.А. Дудаев, С.М. Иванов
Статистическая обработка — О.А. Власов
Написание текста — Ю.А. Барсуков, О.А. Власов
Редактирование — Ю.А. Барсуков, З.З. Мамедли, С.В. Гончаров
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.