Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кулабухов В.В.

Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова, Москва

Кудрявцев А.Н.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава РФ, Москва, Россия

Клеузович А.А.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава РФ, Москва, Россия

Чижов А.Г.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава РФ, Москва, Россия

Раевская М.Б.

ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России, Москва, Россия

Диагностическое значение молекулярных биомаркеров инфекционного процесса при скрининге по критериям Сепсис-3

Авторы:

Кулабухов В.В., Кудрявцев А.Н., Клеузович А.А., Чижов А.Г., Раевская М.Б.

Подробнее об авторах

Журнал: Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2018;(5): 58‑66

Просмотров: 560

Загрузок: 10

Как цитировать:

Кулабухов В.В., Кудрявцев А.Н., Клеузович А.А., Чижов А.Г., Раевская М.Б. Диагностическое значение молекулярных биомаркеров инфекционного процесса при скрининге по критериям Сепсис-3. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2018;(5):58‑66.
Kulabukhov VV, Kudryavtsev AN, Kleuzovich AA, Chizhov AG, Raevskaya MB. Diagnostic value of molecular biomarkers of infection in screening by Sepsis-3 criteria. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2018;(5):58‑66. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/hirurgia2018558-66

?>

Эксперты ведущих профессиональных сообществ интенсивной терапии Society Critical Care Medicine (SCCM) и European Society Intensive Care Medicine (ESICM) в 2016 г. опубликовали документ, названный «Третий международный консенсус по определению сепсиса и септического шока (Сепсис-3)» [1]. Основные тезисы этого документа базировались на критике положений диагностики сепсиса на основании критериев синдрома системного воспалительного ответа (ССВО), которые хотя и чувствительны, но не специфичны. Кроме того, отмечалось, что у большинства пациентов в отделениях интенсивной терапии прослеживаются критерии ССВО, имеет место и инфекция, и очень часто диагноз сепсиса ставится автоматически, но впоследствии не подтверждается. Существенные замечания касались сформированных на основании этих данных показаний к направлению подобных больных в отделение интенсивной терапии и принципов лечения сепсиса. Наконец, авторы Сепсис-3 посчитали, что существующая терминология для описания сепсиса сбивает с толку и приводит к значительной противоречивости получаемых эпидемиологических данных в отношении сепсиса и септического шока. В результате заболеваемость сепсисом излишне детализируется, что и обусловливает сомнения в достоверности оценки исходов заболевания.

Многие аналитики отмечают значительные трудности в исследовательской работе по проблеме сепсиса прежде всего при использовании различных баз данных для выявления больных сепсисом на основании кодов диагнозов. Так, например, сообщается об увеличении заболеваемости сепсисом на 170% в период с 2003 по 2011 г. при снижении количества пациентов с первичным диагнозом пневмония на 22% в США [2].

Еще более показательны результаты, полученные в ходе планирования серьезных проспективных работ. Так, по глобальным оценкам, в год госпитализируется до 19 млн человек с сепсисом, однако исследовательские группы крупных многоцентровых исследований сталкиваются с большими трудностями в ходе набора необходимого количества пациентов [3].

Указанные сложности отражаются и на клиническом процессе, прежде всего в отношении подготовки специалистов, занятых диагностикой и лечением сепсиса. Расплывчатость диагностических критериев не всегда позволяет проводить эффективный скрининг больных на наличие сепсиса только на основе базовых патофизиологических или микробиологических симптомов, особенно в группах с предшествующей органной дисфункцией при развитии инфекционных осложнений. По результатам исследования C. Rhee и соавт. [4] (2016 г.), проведенного среди 94 респондентов (88% были практикующими врачами отделений интенсивной терапии, средняя длительность практики составляла 8 лет, 90% из них работали в академических больницах), успешная диагностика сепсиса в представленных моделях пациентов с органной дисфункцией и инфекцией колебалась между 25 и 45%, что позволило исследователям сделать вывод об общем низком уровне диагностики сепсиса.

По мнению многих экспертов, непосредственно стоящих за формулированием положений консенсуса Сепсис-3, основной причиной такого уровня диагностики сепсиса является низкая информационная значимость критериев системной воспалительной реакции. Согласно данной позиции, эти критерии хотя и способны отражать факт развития воспаления и указывать на интенсивность ответной реакции макроорганизма на него, все же не позволяют определить его природу и прогноз развития заболевания [5]. Вот почему основной задачей диагностических критериев Сепсис-3 стала необходимость заподозрить у пациента инфекционный процесс и определить степень органной дисфункции у него. Подобный подход обусловлен потребностью клинической практики при сепсисе как можно скорее начать стартовую терапию — назначить антибиотики и взять биологические среды для микробиологического исследования, а наличие органной дисфункции является безусловной предпосылкой для госпитализации пациента в отделение реанимации. При этом структура органной дисфункции является определяющей для характера протезирования жизненно важных функций и объема мониторинга при проведении интенсивной терапии [5]. В результате основным посылом предложенных рекомендаций стала возможность скринирования пациентов с подозрением на инфекцию в отношении развития у них сепсиса с использованием шкалы SOFA (sequential organ failure assessment), а вне отделения реанимации на госпитальном и догоспитальном этапах Quick SOFA (quick sequential organ failure assessment) [1].

Однако такой подход породил ряд существенных проблем, связанных прежде всего с определением «подозрения» и «доказательства» наличия инфекции у пациента. Кроме того, согласно концепции определений Сепсис-3, органная дисфункция должна быть вторичной по отношению к развитию инфекционного процесса [6]. Еще нельзя забывать и о том, что нарушение функции органов и тканей может иметь скрытый характер на фоне проводимого лечения. Многие эксперты полагают, что эти проблемы будут решены за счет прогрессирования диагностических технологий идентификации инфекции (матрикс-ассоциированной лазерной десорбции/ионизации времяпролетной масс-спектрометрии — MALDI-TOF, экспресс-полимеразной цепной реакции). Проблема состоит в том, что их внедрение в клиническую практику отвечает лишь на вопрос о наличии инфекционного агента, но не определяет его связь с нарушением реакции организма хозяина на инфекцию и с развитием органной дисфункции.

В настоящее время в большинстве исследований, посвященных анализу включения в клиническую практику рекомендаций программы Сепсис-3, отмечается высокий прогностический потенциал предложенных принципов оценки риска госпитализации пациента в отделение реанимации, а также исхода заболевания. Этот подход позволяет перенаправить потоки больных с подозрением на инфекцию из приемного отделения сразу в отделения интенсивной терапии при развитии у них сепсиса. Однако риск наличия у пациента инфекционного процесса в большинстве подобных исследований определяется на основании стандартных критериев, входящих в определение системной воспалительной реакции, на критике которых и были построены «новые» диагностические принципы программы Сепсис-3 [7]. Вот почему некоторые авторы, например J. Williams и соавт. [8], предпочли весьма осторожно высказаться о преимуществах диагностической концепции Сепсис-3 даже при использовании представленных диагностических принципов в условиях приемного отделения. Другие авторы (E. Giamarellos-Bourboulis, T. Desautels, Y. Chen, C. Seymour [9—13]) продемонстрировали низкую эффективность изолированного использования qSOFA для диагностики сепсиса у госпитализированных больных.

В связи с этим внедрение неких опорных индикаторов качественного изменения состояния пациентов, имеющих доказанную связь как с прогрессированием инфекционного процесса, так и с проявлениями органной дисфункции, будет оказывать несомненное положительное влияние на диагностику сепсиса [14].

Пока фундаментальная биология определяется с поиском и интерпретацией моделей метаболических, иммунологических, генетических профилей пациентов и динамики их изменений при сепсисе, представляется рациональным исследовать связи наиболее используемых в последнее десятилетие молекулярных индикаторов инфекционного процесса и сепсиса с предлагаемыми диагностической программой Сепсис- 3 системами оценки тяжести состояния пациента и степени органной дисфункции.

Материал и методы

На базе Института хирургии им. А.В. Вишневского в 2015 г. было проведено клиническое исследование, целью которого являлось сравнение диагностического потенциала биомаркеров сепсиса у пациентов с хирургической инфекцией. Проведен ретроспективный анализ диагностической значимости молекулярных биомаркеров сепсиса у 122 больных хирургического профиля с признаками инфекции (табл. 1).

Таблица 1. Общая характеристика пациентов
Диагноз инфекции устанавливался у больных на основании развития воспалительной реакции (с использованием критериев системной воспалительной реакции), а также при подтверждении наличия очага инфекционного процесса, осложнившего течение хирургического заболевания. Инфекционный процесс у 85 (69,7%) пациентов имел локальный характер; развитие сепсиса было диагностировано у 37 (30,3%) больных согласно принципам Сепсис-2 (Surviving Sepsis Campaign, 2012 г., SSC 2012). В ходе исследования было определено, что наибольшим диагностическим потенциалом в отношении наличия у пациента сепсиса обладают клинические признаки воспалительной реакции (лихорадка, тахикардия, тахипноэ) в сочетании с признаками органной дисфункции. При этом прокальцитонин и пресепсин в целом показали сходные результаты при диагностике сепсиса у хирургических больных. Одним из выводов исследования было признание проявлений органной дисфункции на фоне клинических симптомов воспалительной реакции при верифицированном или предполагаемом инфекционном очаге поводом для начала ранней целенаправленной терапии сепсиса [15].

После публикации положений Третьего международного консенсуса по определению сепсиса и септического шока (Сепсис-3) проблемной комиссией по анестезиологии и реаниматологии Института хирургии им. А.В. Вишневского и экспертами Российского сепсис-форума был одобрен пересмотр данных проведенного в 2015 г. исследования с учетом опубликованных рекомендаций с целью оценки диагностического потенциала наиболее часто применяемых в Российской Федерации молекулярных биомаркеров сепсиса — прокальцитонина и пресепсина.

В ходе последующего ретроспективного анализа в группе пациентов, включенных в предшествующее исследование, были выделены больные, степень органной дисфункции у которых превышала 2 балла по шкале (SOFA) или на момент перевода в отделение реанимации отмечался прирост степени органной дисфункции в 2 и более баллов по SOFA. Фактически в эту группу были отнесены больные с диагнозом «тяжелый сепсис» по классификации SSC 2012. Таковых оказалось 33 (27%) человека. Из них особый вариант сепсиса — септический шок — имел место у 24 (72,3%) больных (табл. 2).

Таблица 2. Общая характеристика пациентов с сепсисом Примечание. * — диагноз «тяжелый сепсис» исключен из номенклатуры Третьего международного консенсуса по определению сепсиса и септического шока (Сепсис-3); ** — септический шок — клинический вариант течения сепсиса, характеризующийся циркуляторной недостаточностью; *** — различия достоверны — Манна—Уитни U-тест (p<0,05).

Всем пациентам с сепсисом проводилось лечение в условиях отделения интенсивной терапии, выполнялось всестороннее клиническое, лабораторное и инструментальное обследование. Молекулярные биомаркеры сепсиса (прокальцитонин, пресепсин) идентифицировали ежедневно от момента постановки диагноза сепсиса в условиях централизованной лаборатории с использованием сертифицированных тест-систем.

До начала антимикробной терапии у пациентов были выполнены микробиологические исследования крови. Положительная гемокультура была получена у 13 (35,13%) больных. Микробиологический мониторинг осуществляли путем культурального бактериологического анализа отделяемого из очага инфекции каждые 48 ч, до стабилизации состояния. Микробиологические исследования выполнялись по стандартам Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Назначение антимикробных препаратов проводили в соответствии с Российскими национальными рекомендациями 2012 г. По стабилизации состояния пациента завершали проведение интенсивной терапии. Выписка из стационара осуществлялась по выздоровлении больных.

Критерием оценки диагностической значимости сравниваемых молекулярных биомаркеров сепсиса являлось качество моделей логистической регрессии для различных индикаторов сепсиса, диагноз которого устанавливался согласно рекомендациям Сепсис-2 и Сепсис-3 диагностических программ в одной и той же группе пациентов.

Статистическая обработка. Для анализа использовали базу данных Microsoft Access и архивные материалы. Статистическую обработку проводили с помощью систем Statistica 6.0 («StatSoft», США); easyROC: a web-tool for ROC curve analysis (http://www.biosoft.hacettepe.edu.tr/easyROC/: дата обращения 28.02.17); калькулятор расчета отношения шансов с 95% доверительным интервалом (http://medstatistic.ru/calculators/calcodds.html: дата обращения 02.03.17).

Качество моделей логистической регрессии для диагностических индикаторов сепсиса оценивалось путем ROC-анализа (Receiver operating characteristic curves), сравнение эффективности их применения проводилось по значению показателя площади под ROC-кривой (AUC). Степень проявляемости вычислялась по уровню точки отсечения (cut-off) для исследуемых параметров. Объективная ценность рассматриваемых биомаркеров определяли путем вычисления чувствительности и специфичности для полученных моделей. Связь между степенью проявлений системного воспалительного ответа, уровнем биомаркеров сепсиса и органной дисфункции с фактом развития сепсиса оценивали с помощью расчета отношения шансов, показателя стандартной ошибки и с 95% доверительного интервала.

Результаты

Осложненное инфекцией течение хирургического заболевания имело место у 122 пациентов, включенных в исследование. Клинически инфекционный процесс у больных проявлялся двумя или более симптомами воспаления, соответствовавшими признакам системной воспалительной реакции по классификации ACCP/SSCM (1992 г.). На момент включения в исследование большинство из них находились вне отделения реанимации (n=108). У всех пациентов, на момент исследования находившихся вне отделения реанимации, была проведена оценка выраженности органной дисфункции с использованием шкалы qSOFA (quick sequential organ failure assessment).

Чаще всего из оцениваемых в qSOFA параметров отмечали тахипноэ. Это нарушение функции внешнего дыхания было у всех больных, у 27 пациентов частота дыхательных движений превышала более 22 в минуту. Расстройства ментального статуса (при оценке по шкале комы Глазго менее 13 баллов) были найдены у 24 больных, гипотензия — у 23. Всего повышение показателя qSOFA до 2 баллов было отмечено у 28 больных. Эти больные в дальнейшем были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии, где им проводились комплексное лечение и мониторинг жизненно важных функций.

У 5 из 14 больных, находившихся в отделении реанимации на момент включения в исследование, органная дисфункция, оцениваемая по шкале SOFA (sequential organ failure assessment), превысила 2 балла (от базового значения) и составила в среднем 8,8±1,3 балла (рис. 1).

Рис. 1. Стратификация пациентов в исследовании в соответствии с принципами Третьего международного консенсуса по определению сепсиса и септического шока (Сепсис-3).

Во всех наблюдениях были получены положительные результаты микробиологического анализа отделяемого из первичного очага инфекционного процесса. Преобладали микробные ассоциации грамотрицательной микрофлоры. В большинстве наблюдений выделены неферментирующие грамотрицательные бактерии. Были обнаружены ассоциации грамотрицательной флоры с метициллин-резистентным стафилококком. Фекальный энтерококк был идентифицирован в 7 наблюдениях, у 13 пациентов были выделены грибы Candida albicans. Таким образом, полученные данные доказывали инфекционный характер имевшихся осложнений хирургического заболевания.

В исследовании 2015 г. подтверждались данные о диагностической значимости прокальцитонина в отношении идентификации сепсиса. Максимального значения уровни прокальцитонина достигали к концу 2-х суток наблюдения. В динамике отмечали статистическую достоверность в различиях показателей прокальцитонина у пациентов с сепсисом и локально протекающим инфекционным процессом. Была подтверждена статистически значимая разница между динамикой изменений уровня прокальцитонина у больных, умерших от сепсиса, и переживших заболевание. При удовлетворительных результатах лечения с 5—6-х суток уровни прокальцитонина уменьшались ниже 0,5 нг/мл, при неэффективности комплексной терапии сепсиса с этого времени имело место стойкое повышение показателей названного биомаркера в крови [15].

В ходе настоящего исследования было проведено сравнение качества моделей логистической регрессии для прокальцитонина с использованием ROC-анализа в группах пациентов с инфекционными осложнениями хирургических заболеваний и сепсисом, стратифицированных с использованием диагностических критериев Сепсис-2 и Сепсис-3. Отмечено повышение эффективности использования прокальцитонина как молекулярного биомаркера сепсиса у больных, у которых диагноз сепсиса поставлен согласно критериям Сепсис-3.

При сравнении с данными исследования от 2015 г. было получено статистически значимое увеличение площади под ROC-кривой (p=0,004) (рис. 2).

Рис. 2. Сравнение качества моделей логистической регрессии для прокальцитонина с использованием ROC-анализа в группах пациентов с инфекционными осложнениями хирургических заболеваний и сепсисом, стратифицированных с использованием диагностических критериев Сепсис-2 (hir.PCT1) и Сепсис-3 (hir.PCT2).
При этом обращало на себя внимание увеличение показателя точки отсечения (cut-off) для прокальцитонина. Однако данные изменения сопровождались снижением показателя чувствительности при более чем удовлетворительных показателях специфичности (табл. 3).
Таблица 3. Сравнение эффективности использования прокальцитонина как молекулярного биомаркера сепсиса у больных сепсисом в зависимости от применения диагностических критериев Сепсис-2 или Сепсис-3 Примечание. * — различия достоверны (p=0,004).

В предшествующем исследовании также отмечали и повышение уровня пресепсина при развитии сепсиса у пациентов с инфекционными осложнениями хирургических заболеваний. Максимальных значений индикатор достигал на 2—4-е сутки от момента развития генерализованного инфекционного процесса. В динамике наблюдения за больными в уровнях пресепсина констатировали статистически достоверное различие между больными с сепсисом и пациентами, у которых инфекционный процесс протекал локально. В ходе текущего исследования по аналогии с данными по прокальцитонину было проведено сравнение качества моделей логистической регрессии для пресепсина с использованием ROC-анализа. Показатель точки отсечения (рис. 3)

Рис. 3. Сравнение качества моделей логистической регрессии для пресепсина с использованием ROC-анализа в группах пациентов с инфекционными осложнениями хирургических заболеваний и сепсисом, стратифицированных с использованием диагностических критериев Сепсис-2 (preseps.1) и Сепсис-3 (preseps.2).
был недостоверно выше уровня, полученного в предыдущем исследовании, однако значительно увеличилась чувствительность индикатора при удовлетворительных показателях специфичности (табл. 4).
Таблица 4. Сравнение эффективности использования пресепсина как молекулярного биомаркера сепсиса у больных сепсисом, в зависимости от применения диагностических критериев Сепсис-2 или Сепсис-3 Примечание. * — различия достоверны (p=0,031).

В ходе дальнейшего анализа были исследованы связи между диагностическими критериями Сепсис-2 и Сепсис-3 в отдельности и в совокупности с использованными биомаркерами в отношении риска развития сепсиса. Уровни органной дисфункции по шкалам SOFA, qSOFA (по Сепсис-3), проявления системного воспалительного ответа (согласно критерия Сепсис-2), показатели биомаркеров (выше порога отсечения, обнаруженного в исследовании) были избраны в качестве факторов риска развития сепсиса.

Наибольший риск развития сепсиса у больных отмечали при сочетании признаков системного ответа на воспаление согласно критериям Сепсис-2 и органной дисфункции по критериям Сепсис-3. Отношение шансов статистически достоверно превышало показатели риска развития сепсиса при изолированном применении диагностических критериев Сепсис-2.

Повышение уровня биомаркеров сепсиса (прокальцитонина и пресепсина) также статистически значимо увеличивало риск развития сепсиса у пациентов с признаками системной воспалительной реакции, но не имело преимуществ перед сочетанием проявлений органной дисфункции у больных с клиническими признаками системной воспалительной реакции (табл. 5).

Таблица 5. Связь диагностических критериев Сепсис-2, Сепсис-3 и степени проявляемости биомаркеров с риском развития сепсиса Примечание. * — различия достоверны (p<0,001); ** — порог отсечения прокальцитонина 2,35 нг/мл; *** — порог отсечения пресепсина 772 пг/мл.
При этом повышение уровня прокальцитонина по сравнению с обнаруженным при исследовании порога отсечения недостоверно увеличивало риск развития сепсиса у пациентов с системной воспалительной реакцией (сравнительно с уровнем пресепсина).

Обсуждение

Данные, полученные в ходе обоих этапов исследования, в определенной мере служили существенной поддержкой представленных в рекомендациях Сепсис-3 критериев диагностики сепсиса у пациентов c инфекцией. И в исследовании 2015 г., и в ходе настоящего анализа признаки органной дисфункции являлись наиболее существенными факторами, определявшими риск развития сепсиса у наблюдавшихся пациентов. В этом аспекте представленные результаты совпадают с данными, полученными другими исследовательскими группами (Y. Freund, 2017 г.; T. Desautels, 2016 г.) [7, 10]. Однако отбор больных с подозрением на инфекцию как в пределах палат общего профиля стационара, так и в отделении реанимации осуществлялся на основании признаков и клинических критериев системной воспалительной реакции. Необходимо отметить, что у всех отобранных на основании этих данных пациентов удалось подтвердить наличие инфекционного очага и развитие инфекционного процесса (как методами визуализации, так и методами микробиологического контроля). В ходе последующей оценки органная дисфункция в сочетании с признаками системной воспалительной реакции оказалась наиболее значимым фактором риска развития сепсиса. Подобные результаты были получены E. Giamarellos-Bourboulis с коллегами в исследовании 2017 г. и группой J. Williams в 2016 г., однако они касались прежде всего прогноза уровня внутрибольничных летальных исходов при подозрении на инфекцию в приемном отделении, так как шкала qSOFA валидирована именно для этих целей.

В ходе проведенного исследования критерии органной дисфункции, оцененные с применением qSOFA, использовались для оценки риска развития сепсиса, а связь развития органной дисфункции с прогрессированием инфекционного процесса доказывали с помощью применения специфических молекулярных биомаркеров. В связи с этим повышение диагностического потенциала наиболее часто применяемых в Российской Федерации биомаркеров инфекционного процесса у больных, которым по критериям Сепсис-3 можно поставить диагноз сепсиса, указывает на возможность использования названных индикаторов для назначения антимикробного лечения и определения уровня исследовательской программы по поиску и идентификации инфекционного очага.

Некоторую настороженность вызвало снижение чувствительности прокальцитонина в ходе проведенного ROC-AUC анализа. В дальнейшем было установлено, что снижение этого показателя было связано с пятью случаями инвазивного кандидоза, при котором уровни прокальцитонина не достигли порога отсечения, но при этом имело место развитие сепсиса и септического шока [16, 17]. Уровень пресепсина у этих больных был высоким, значительно превышавшим порог отсечения для данного индикатора. Кроме того, мы выявили 3 пациентов с клинико-лабораторными признаками инфекции кровотока, ассоциированной с метициллино-резистентным стафилококком, и значительным превышением уровня прокальцитонина относительно порога отсечения. Признаки органной дисфункции у них отсутствовали, они не попали в группу «сепсис» согласно диагностическим критериям Сепсис-3. Именно о подобной ситуации предупреждали эксперты Российского сепсис-форума как об оставшейся вне рамок современных дефиниций сепсиса [5]. Стоит отметить, что данные показатели прокальцитонина не отразились на уровне специфичности исследованного биомаркера.

К ограничениям настоящего исследования нужно отнести его ретроспективный характер, а также существенную гетерогенность больных в отношении хирургической патологии.

Таким образом, оценка органной дисфункции по критериям Третьего международного консенсуса по определению сепсиса и септического шока (Сепсис-3) повышает диагностические возможности в отношении выявления пациентов с сепсисом в группе больных с инфекционными осложнениями хирургической патологии.

Максимальной предсказательной способностью в отношении риска развития сепсиса обладает сочетание признаков системной воспалительной реакции и органной дисфункции согласно принципам Сепсис-3.

Прокальцитонин и пресепсин характеризуются равнозначно высоким диагностическим потенциалом в отношении подтверждения инфекционного характера заболевания у больных с подозрением на развитие сепсиса в рамках диагностического алгоритма Сепсис-3. Превышение ими пороговых значений у больных данной группы может служить основанием для начала соответствующей, прежде всего антимикробной, терапии даже без четкой верификации инфекционного очага.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: katerpiller74@gmail.com

*e-mail: katerpiller74@gmail.com

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail