До настоящего времени единственным методом лечения немелкоклеточного рака легкого, позволяющим рассчитывать на излечение, является радикальная операция [2, 5]. К сожалению, кандидатами для выполнения таких хирургических вмешательств могут быть не более 25% больных, заболевших раком легкого. При отсутствии признаков отдаленных метастазов причинами отказа от операции являются техническая невозможность удаления всей опухолевой ткани из-за существенной местной (Т) и регионарной (N) распространенности опухоли (нерезектабельность), а также функциональная непереносимость удаления части или всего пораженного легкого (неоперабельность).

Расширение контингента оперируемых больных теоретически возможно за счет проведения специального лечения, направленного как на уменьшение опухолевой массы, так и на улучшение функции органов, в первую очередь легких. Помимо цитостатической химиотерапии, традиционно применяемой в неоадъювантном режиме, а также химиолучевой терапии, способом предоперационного лечения может служить эндобронхиальное воздействие на опухоль, в частности фотодинамическая терапия (ФДТ) [4, 7, 11, 12]. ФДТ до настоящего времени находится в стадии изучения. Внедрение в практику новых фотосенсибилизаторов и новых источников лазерного света позволяет расширить показания к применению ФДТ [1].

В настоящей работе проведен анализ эффективности нового подхода комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого III стадии, направленного на увеличение числа радикально оперированных больных, на момент диагностики расцененных как неоперабельные или нерезектабельные. Комбинированное лечение включало неоадъювантную химиотерапию с эндобронхиальной ФДТ, последующей операцией и интраоперационной ФДТ краев резекции. В современной научной литературе подобных исследований встретить не удалось.

В исследование включены 20 больных (16 мужчин и 4 женщины), находившихся под наблюдением с 2008 по 2011 г., у которых на момент постановки диагноза центрального немелкоклеточного рака легкого отмечались признаки нерезектабельности или неоперабельности. Этим больным проведен курс предоперационного лечения, включающий полихимиотерапию и эндобронхиальную ФДТ, после чего выполнено оперативное вмешательство с интраоперационной ФДТ краев резекции.

Средний возраст больных составил 62 года (от 46 до 73 лет). Плоскоклеточный рак легкого был у 14 (70%) больных, аденокарцинома - у 4 (2%), крупноклеточный рак - у 2 (10%) больных. Распределение больных в зависимости от стадии заболевания было следующим: IIIа стадия - 7 больных (T3N1M0 - 4, T3N2M0 - 3) и IIIб стадия - 13 (T4N0M0 - 4, T4N1M0 - 4, T4N2M0 - 3, T3N3M0 - 2). Основными причинами отказа в оперативном лечении на момент постановки диагноза были поражение опухолью нижней трети трахеи - 9 (45%) больных, функциональная непереносимость пневмонэктомии в связи с крайне низкими показателями функции внешнего дыхания - 7 (35%), обширное распространение опухоли на средостение - 2 (10%), поражение контралатеральных лимфатических узлов средостения - 2 (10%) больных.

Предоперационное лечение включало 3 курса полихимиотерапии и 1-2 сеанса эндобронхиальной ФДТ. Химиотерапию проводили препаратами таксол-карбоплатин (12 больных) или цисплатин-этопозид (8) с интервалами между курсами 21 день. За 48-72 ч до начала первого курса химиотерапии выполняли сеанс эндобронхиальной ФДТ. В качестве фотосенсибилизаторов использовали производные хлорина Е6, которые в дозе 50 мг в виде раствора вводили внутривенно в течение 30 мин за 2 ч до предполагаемого облучения. Облучение проводили под местной анестезией во время видеобронхоскопии с применением полупроводникового лазера Лахта-Милон, генерирующего излучение длиной волны 662 нм, что соответствует спектру поглощения фотосенсибилизатора. Через рабочий канал бронхоскопа в бронхиальное дерево вводили кварцевое волокно с диффузором цилиндрического типа длиной 1,0 см, соединенное с источником лазерного излучения. Время облучения рассчитывали в зависимости от протяженности поражения до достижения плотности энергии 150 Дж/см². Мощность лазерного излучения составляла 250-300 мВт/см². Один сеанс эндобронхиальной ФДТ длился в среднем 12-15 мин. В течение 24 ч после введения фотосенсибилизатора для профилактики кожных ожогов больному рекомендовали светозащитный режим.

Перед каждым курсом химиотерапии проводили компьютерную томографию грудной клетки и бронхоскопию для оценки эффекта проводимого лечения. Уменьшение размера опухоли, реканализация крупных бронхов, улучшение вентиляции легочной паренхимы расценивали как положительный эффект неоадъювантного лечения. При необходимости проводили повторный сеанс ФДТ.

После последнего курса полихимиотерапии на основании результатов контрольного исследования принимали решение о возможности выполнения операции. Целью всех операций было радикальное удаление опухолевой ткани. Учитывая обширное местное и регионарное распространение опухоли, для повышения радикализма операций, гибели резидуальных опухолевых клеток, остающихся в операционном поле в краях резекции, проводили интраоперационную ФДТ.

После введения больного в наркоз и интубации трахеи начинали внутривенное капельное введение раствора фотосенсибилизатора в дозе 50 мг, длительность инфузии 30 мин. Параллельно начинали выполнение самого оперативного вмешательства.

После удаления легкого или части легкого с опухолью, не ранее чем через 2 ч после начала инфузии фотосенсибилизатора, стерильный световод с диффузором в виде линзы на конце, соединенный с источником лазерного излучения, подводили через торакотомную рану на расстояние 5-7 мм от зоны облучения (культя бронха, участки возможного метастазирования в средостение, край резекции грудной стенки и др.). Физические параметры интраоперационной и эндобронхиальной ФДТ были одинаковы. После завершения сеанса облучения ушивали культю бронха вручную атравматической иглой. В дальнейшем оперативное вмешательство завершали по стандартной схеме.

Адъювантную терапию ни одному больному не проводили.

Срок наблюдения за больными составил от 3 до 38 мес (в среднем 18 мес). Каждые 6 мес после операции больным проводили клиническое обследование, компьютерную томографию и фибробронхоскопию.

Осложнений химиотерапии не было у 12 (60%) из 20 больных. Гематологическая токсичность отмечена у 8 больных, лейкопения и нейтропения III и IV степени тяжести - у 2 (10%). У одного больного имела место гепатотоксичность, еще у одного - периферическая нейропатия. У 3 больных в связи с развитием осложнений дозы цитостатиков последующего цикла химиотерапии были редуцированы.

Сеансы эндобронхиальной ФДТ проведены дважды 14 (70%) больным, 1 раз - 6 (30%). Осложнений во время эндобронхиальной ФДТ не было. В 2 наблюдениях в течение 1-3 сут после ФДТ имело место кровохарканье, которое купировано консервативными мероприятиями. Повышения светочувствительности кожных покровов не отмечено ни у одного больного.

Обследование, проведенное после завершения неоадъювантной терапии, показало возможность проведения оперативного лечения всем больным, во всех наблюдениях достигнут частичный регресс опухоли. У всех больных наблюдалась положительная динамика со стороны экзофитной части опухоли. Полностью отсутствовали признаки центральной опухоли у 6 (30%) больных. У 13 (65%) больных размеры экзофитной опухоли уменьшились, признаков поражения слизистой трахеи не было ни в одном наблюдении, лишь у 1 больного оставалось пораженным устье правого главного бронха (проксимальный край опухоли менее чем в 2 см от карины). У 2 больных рентгенологическими признаками метастатического поражения контралатеральных лимфатических узлов в результате неоадъювантного лечения достигнута нормализация размеров всех внутригрудных лимфатических узлов средостения (по данным КТ). Среди 7 больных с низкими функциональными резервами, которым нельзя было выполнить пневмонэктомию, у 4 достигнуто существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания, позволившее планировать удаление целого легкого (значение показателя ОФВ1 выросло в среднем с 29 до 42% должного), 3 больным в связи с существенным уменьшением распространенности опухолевого роста решено было выполнить органосохраняющую операцию.

Были проанализированы следующие оперативные вмешательства: пневмонэктомия слева (6), пневмонэктомия справа (6), пневмонэктомия справа с клиновидной резекцией бифуркации трахеи (3), верхняя лобэктомия слева (2), верхняя лобэктомия слева с резекцией стенки легочной артерии (1), нижняя лобэктомия слева с резекцией грудной стенки (1), нижняя билобэктомия справа (1). Особенностями оперативных вмешательств при проведении интраоперационной ФДТ являлись ушивание культи бронха узловыми швами или наложение бронхиального или сосудистого анастомоза только после проведения сеанса ФДТ, а также максимально позднее пересечение легочной и бронхиальных артерий, тщательный гемостаз.

После планового патоморфологического исследования удаленных препаратов 18 оперативных вмешательств расценены как радикальные (R0 90%), 2 - как микроскопически нерадикальные (R1 10%).

В раннем послеоперационном периоде аритмия имела место у 3 (15%) больных. У одного больного развилась частичная несостоятельность трахеобронхиального анастомоза, он умер на 20-е сутки после операции от массивного желудочного кровотечения.

В течение всего последующего наблюдения за больными летальных исходов не зафиксировано.

У одного больного через 27 мес после операции диагностирован одиночный метастаз в головной мозг. Признаков рецидива у других больных нет.

В последние годы все более активно развиваются эндоскопические технологии, в частности эндобронхиальная ФДТ. Преимущества эндобронхиальной ФДТ: высокая эффективность, низкая травматичность, быстрое проявление эффекта [3, 4, 9]. Особый толчок развитие метода получило благодаря разработке в последние годы новых аппаратов для низкоэнергетического лазерного воздействия, а также новых фотосенсибилизаторов [1, 6].

Производные хлорина Е6 - представители нового поколения фотосенсибилизаторов для ФДТ солидных злокачественных новообразований. Они отличаются высокой степенью чистоты, низкой токсичностью, обладают способностью накапливаться в опухолевых клетках и в малых дозах проявлять высокую фотохимическую активность при лазерном облучении. Доказана их высокая лечебная активность при раке кожи, мочевого пузыря, предстательной железы, легкого [8].

Авторы располагают большим собственным опытом применения эндобронхиальной ФДТ с целью паллиативного лечения центрального рака легкого. В настоящем исследовании было решено изучить возможности применения ФДТ как этапа комбинированного лечения, целью которого явилось бы радикальное лечение рака легкого.

Радикальное хирургическое вмешательство при первичном раке легкого предусматривает удаление всех видимых очагов опухоли в пределах макроскопически здоровых тканей вместе с внутрилегочными путями лимфооттока, участков соседних с легким органов и тканей при вовлечении их в опухолевый процесс, а также регионарного лимфатического аппарата средостения [5]. Нередко при выполнении этих условий край резекции располагается очень близко к границе роста опухолевой ткани. Часто такая проблема имеет место в отношении края резекции бронха (долевого или главного), а также трахеи при резекции ее бифуркации [10, 13, 15]. Именно в таких наблюдениях возникают клинические ситуации, когда при плановом патоморфологическом исследовании, заключение которого получают обычно через несколько дней после оперативного вмешательства, в крае резекции выявляется наличие комплексов опухолевых клеток. Это свидетельствует о нерадикальности операции, хотя во время операции хирург удалил все видимые зоны поражения. Подобные наблюдения возможны и в отношении регионарных лимфатических узлов средостения, когда не пораженный «на глаз» узел содержит метастазы, выявленные патоморфологически. Если такой лимфатический узел являлся наиболее проксимальным (отдаленным от первичной опухоли) из удаленных во время операции лимфатических узлов, оперативное вмешательство также не может быть расценено как радикальное [14].

Именно для предупреждения подобных драматичных как для пациента, так и для хирурга клинических ситуаций может быть показано проведение интраоперационной ФДТ краев резекции, способствующей гибели остающихся в операционном поле резидуальных опухолевых клеток.

В научной литературе нет исследований, посвященных интраоперационному применению ФДТ при радикальном лечении рака легкого.

Первый опыт комбинированного лечения местно-распространенного рака легкого, включающего полихимиотерапию, пред- и интраоперационную ФДТ, свидетельствует о безопасности и эффективности предложенной лечебной методики. Комбинация полихимиотерапии и эндобронхиальной ФДТ позволила достичь полной ремиссии со стороны экзофитной части опухоли у 30% больных. Особо следует отметить результаты лечения 7 больных, которым исходно с точки зрения радикализма необходимо было выполнить пневмонэктомию, но они расценивались как неоперабельные по функциональным показателям. В связи с регрессом эндобронхиальной части опухоли после проведения предоперационной терапии у 4 больных достигнуто существенное улучшение показателей функции внешнего дыхания (значение ОФВ1 выросло в среднем с 29 до 42% должного), 3 больным было решено выполнить органосохраняющую операцию, воздержавшись от удаления целого легкого.

Проведение интраоперационной ФДТ не сопровождалось какими-либо осложнениями, не увеличивало существенно время оперативного вмешательства. Дополнение стандартной операции фотодинамическим воздействием диктует необходимость соблюдения некоторых особенностей проведения вмешательства, в частности ручного ушивания культи бронха, что, однако, не должно являться проблемой для опытного хирурга. Чрезвычайно интересны результаты лечения 2 больных, оперативные вмешательства у которых были микроскопически нерадикальными (R1), но местных рецидивов за весь последующий период наблюдения не отмечено. Это может свидетельствовать об эффекте интраоперационной ФДТ.

Таким образом, несмотря на некоторые ограничения представленного исследования (нет результатов 5-летней выживаемости, отсутствуют абсолютные свидетельства эффективности интраоперационной фотодинамической терапии и четкие показания к ней), предложенная схема лечения позволяет радикально оперировать отобранных первично неоперабельных больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.