Рак желудка является одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей человека и одной из наиболее серьезных проблем в онкологии и медицине в целом. Несмотря на глобальное снижение заболеваемости, его частота остается весьма высокой во многих странах, включая Россию. Отдаленные результаты лечения рака желудка, несмотря на несомненный прогресс в хирургии и адъювантной терапии, остаются малоутешительными. Пожалуй, нет темы в современной онкологии вообще и в проблеме рака желудка в частности, которая бы в последние десятилетия привлекала столько внимания, вызывала бы столь яростные споры, как оптимальный объем лимфодиссекции. Теоретически удаление большего количества лимфатических узлов в более отдаленных лимфоколлекторах увеличивает радикальность операции и соответственно дает больший шанс больному на излечение. Однако такие операции могут не принести ожидаемого результата в ситуациях, когда метастазы в лимфатические узлы отсутствуют; если опухоль распространилась за пределы удаляемых групп лимфатических узлов лимфогенно либо по другим путям метастазирования; если вмешательство существенно увеличивает послеоперационную летальность.

Многочисленные публикации преимущественно японских авторов показывали заметное преимущество в выживаемости после выполнения расширенной лимфодиссекции по сравнению с ограниченной, однако все они имели низкую степень доказательности. Проспективные неконтролируемые исследования, особенно ретроспективные исследования с так называемым «историческим контролем», ущербны по определению и ни в коем случае не могут быть основанием для признания большей или меньшей эффективности одного метода лечения по сравнению с другим. Некорректность ретроспективного сравнения «ограниченной» и «расширенной» лимфодиссекции J. Bonenkamp и C. Velde [20] объясняли тем, что: 1) группы с расширенной лимфодиссекцией были всегда лечены в более поздние периоды, чем группы сравнения; 2) ограниченная лимфодиссекция использовалась при более распространенных опухолях и худшем общем состоянии больных; 3) авторы не всегда вкладывали один и тот же смысл в определения «ограниченная» и «расширенная» диссекции. Кроме того, «миграция стадии» - феномен увеличения стадии у больного при выполнении расширенной лимфодиссекции - способствует повышению постадийной выживаемости, не влияя, естественно, на выживаемость в целом.

Только сейчас, после многих десятилетий дебатов об оптимальном объеме оперативного вмешательства при раке желудка, становится возможным выбирать метод лечения, основываясь на принципах доказательной медицины по результатам проведения качественно спланированных исследований. В соответствии с канонами доказательной медицины наибольшую степень достоверности имеют результаты рандомизированных исследований и их метаанализы. Целью настоящей работы явился критический анализ результатов рандомизированных исследований и метаанализов, посвященных сравнительному изучению различного объема лимфодиссекции при раке желудка.

Осуществлен поиск в электронных базах данных PubMed, EmBase и Cochran Library с 1999 по 2011 г. по ключевым словам «gastric cancer» or «stomach neoplasms» and «lymphadenectomy» or «D2» or «D3» or «D4» or «para-aortic». Дизайн отобранных исследований был ограничен формами «randomized clinical trails» и «metaanalysis», языком публикации (английский), наличием в статье показателей послеоперационных осложнений, летальности, 5-летней выживаемости, количеством больных более 100 в каждой из групп сравнения. Критериями включения были больные потенциально резектабельным морфологически подтвержденным раком желудка, отсутствие отдаленных метастазов. В результате поиска описанным выше критериям соответствовало 7 рандомизированных исследований (табл. 1)

В конце 80-х годов XX века, когда на Западе стало уже просто неприлично игнорировать многочисленные публикации в международных журналах и сообщения на крупнейших симпозиумах японских авторов о существенном преимуществе расширенной (D2) по сравнению с ограниченной (D1) лимфодиссекцией, были инициированы два крупных многоцентровых европейских рандомизированных исследования - MRC [3] и Dutch trials [1, 2, 10].

В Голландии [1] в исследование были включены 711 радикально оперированных больных (380 D1 и 331 D2), в Великобритании [3] - 400 (по 200 D1 и D2).

Непосредственные результаты обоих исследований оказались весьма сходными. Выполнение лимфодиссекции в объеме D2 по сравнению с D1 сопровождалось значительным ростом послеоперационной летальности (10-13 и 4-6,5%), частоты послеоперационных осложнений (43-46 и 25-28%), прежде всего несостоятельности швов анастомозов (в английском исследовании она достигла 26% в группе D2) и абсцессов брюшной полости, частоты повторных операций (18 и 8%), средней длительности пребывания больных в клинике после операции (23-25 и 18 дней); все различия статистически достоверны (р<0,05-0,001). На основании полученных данных авторы сделали заключение, что увеличение объема лимфодиссекции приводит к значимому увеличению числа послеоперационных осложнений и летальности, потому до получения данных об отдаленных результатах резекция D2 не должна использоваться при лечении рака желудка, по крайней мере в Европе.

После публикации непосредственных результатов этих двух исследований их дизайн и другие методологические аспекты подверглись серьезной критике. Так, в английском исследовании были отнесены ко второму коллектору и соответственно удалялись при операции D2 гепатодуоденальные и ретропанкреатические лимфатические узлы, которые по японской классификации относились к N3; были завышены показания к спленэктомии и резекции поджелудочной железы, особенно в сочетании с субтотальной резекцией желудка. Именно в выполнении спленэктомии и панкреатоспленэктомии авторы видели основную причину роста числа послеоперационных осложнений и летальности. Следует отметить, что вскоре после начала этих исследований была предложена и получила широкое распространение гастрэктомия D2 с сохранением поджелудочной железы (операция Mruyam). Вторым положением, подвергшимся критике, было большое число участников в обоих исследованиях. Так, в относительно небольшой по территории и населению Голландии в исследовании принимало участие 80 клиник. Соответственно были очевидны недостаточный индивидуальный опыт хирургов в выполнении расширенной лимфодиссекции, а также отсутствие необходимых условий в реанимационном и послеоперационном пособии для этой категории больных.

Безусловно, индивидуальный опыт в выполнении лимфодиссекции и желудочной хирургии в целом исключительно важен, особенно в плане непосредственных результатов лечения. И в перечисленных исследованиях по этому показателю имелись значительные различия. Так, в английском исследовании участникам был лишь показан фильм о том, как следует выполнять гастрэктомию D2. В голландском исследовании, кроме распространения видеокассеты и буклета, описывающего технику лимфодиссекции, проводилась специальная стажировка

8 хирургов, которые участвовали в каждой операции D2, а координатор исследования участвовал практически во всех операциях D1; кроме того, в течение первых 4 мес специально приглашенный хирург-эксперт из Японии инструктировал участников исследования. Тем не менее показатели послеоперационных осложнений и летальности были гораздо более высокими по сравнению с приводимыми японскими хирургами, что авторы объясняли более частым ожирением больных, а также наличием других выраженных сопутствующих заболеваний [1].

Отдаленные результаты европейских исследований также оказались весьма сходными - 5-летняя выживаемость после операций D1 и D2 не различалась (см. табл. 1). Следует отметить, что в английском исследовании 5-летняя выживаемость была довольно низкой (33-35%), несмотря на значительное число относительно ранних стадий (рТ1-2 - 56-57%, N0 - 38-41%). Пятилетняя выживаемость и риск развития рецидива (43% для группы D1 и 37% для группы D2; р=0,22), в том числе локорегионарного, у больных в голландском рандомизированном исследовании также не различались в зависимости от объема лимфодиссекции, авторы не выявили преимуществ лимфодиссекции D2 и при факторном анализе. Довольно высокие показатели выживаемости авторы объясняли неожиданно большим числом ранних стадий (рТ1-2 - более 70%). Авторы сделали вывод, что лимфодиссекция D2 по сравнению с D1 не дает преимуществ в выживаемости, и не рекомендовали эту операцию для больных Западного полушария, однако с оговоркой, что результаты могли бы быть иными в том случае, если бы спленэктомия и панкреатоспленэктомия не выполнялись. Частота развития локорегионарного рецидива после операции D1 по сравнению с D2 составила 13 и 11%, а в сочетании с отдаленными метастазами - 23 и 16% (различия статистически недостоверны). К сожалению, авторы не давали определения того, что они понимали под термином «локорегионарный рецидив», но такая высокая частота его развития с учетом преобладания относительно ранних стадий вызывает недоумение.

В 2004 г. были опубликованы данные 11-летнего наблюдения за больными [2]. Авторы описали еще более возросшую частоту локорегионарных рецидивов; не было отмечено различий в выживаемости ни в целом по группам сравнения (30 и 35%; р=0,53), ни при проведении факторного анализа. Зарегистрирована тенденция к улучшению выживаемости у больных при pN2 (р=0,08), однако авторы справедливо отметили невозможность идентификации этой группы больных до операции. Авторы вновь не рекомендовали применение расширенной лимфодиссекции на Западе.

И, наконец, в 2010 г. были подведены итоги этого исследования при медиане наблюдения за больными более 15 лет. В целом из 711 рандомизированных больных 174 (25%) были живы. Общая 15-летняя выживаемость составила 21% в группе D1 и 29% в группе D2 (р=0,34). При факторном анализе было выявлено достоверное преимущество выживаемости в группе D2 у женщин (35 и 21%; р=0,03) и при II стадии (33 и 15%; р=0,03). У больных, имевших поражение лимфатических узлов второго коллектора, выживаемость была больше в группе D2 (19 и 0% в группе D1), хотя различие не достигло статистической значимости (р=0,07). Смертность от рецидивов и метастазов рака желудка была выше в группе D1 (49%) по сравнению с группой D2 (40%) (р=0,01), в то время как смертность от интеркуррентных заболеваний достоверно не различалась (р=0,12). Локальный рецидив имел место в 22% наблюдений в группе D1 и в 12% наблюдений в группе D2, а регионарный рецидив - соответственно в 19 и 13% (все различия статистически значимы). Однако авторы сами отмечали, что к их данным о снижении смертности от рецидивов рака желудка в группе D2 следует относиться с определенной осторожностью в связи с крайне небольшим количеством вскрытий (менее 4%). Авторами было показано, что пол (мужской), возраст (старше 70 лет), выполнение спленэктомии и дистальной панкреатэктомии являются статистически значимыми факторами, снижающими показатели выживаемости. В итоге по прошествии 15 лет после окончания рандомизированного исследования авторы пришли к выводу, что лимфодиссекция D2 способствует снижению частоты локорегионарных рецидивов и уменьшению смертности от прогрессирования рака желудка. С учетом возможности в настоящее время безопасного выполнения лимфодиссекции D2 (в специализированных центрах при условии достаточной квалификации и опыта хирургов) с сохранением селезенки и поджелудочной железы авторы в полном противоречии с предыдущими своими утверждениями рекомендовали ее для лечения больных резектабельным раком желудка. В заключение было отмечено, что, поскольку стандарт хирургии рака желудка определен, дальнейшие исследования следует сконцентрировать на поиске оптимальной адъювантной терапии, поскольку, безусловно, лечение рака желудка требует мультидисциплинарного подхода.

Итальянская группа по изучению рака желудка предприняла исследование D1 и D2 более чем через 10 лет после двух ранее описанных европейских исследований [7]. И тот факт, что это исследование было признано актуальным и состоялось, еще раз показывает, что истинно доказательная база в отношении преимуществ расширенной лимфодиссекции при лечении рака желудка, по крайней мере, в Западном полушарии отсутствует. В исследование были включены 267 больных и в нем участвовали только специализированные центры. Частота развития послеоперационных осложнений (12 и 18%) и летальность (3 и 2,2%) были довольно низкими и не различались в группах сравнения (р>0,05). Авторы полагают, что в настоящее время в специализированных центрах на Западе лимфодиссекция D2 может быть выполнена гораздо более безопасно, чем по результатам ранее проведенных рандомизированных исследований. Отдаленные результаты данного исследования к настоящему времени не опубликованы.

C. Wu и соавт. провели рандомизированное исследование, в котором сравнивали результаты лимфодиссекции D1 и D3 [4, 5]. Объем лимфодиссекции определялся первой английской редакцией японской классификации. К D1 было отнесено удаление перигастральных лимфатических узлов вдоль малой и большой кривизны. В случае D3 дополнительно удалялись лимфатические узлы вдоль чревного ствола и его ветвей, гепатодуоденальные, ретропанкреатические, а также вдоль верхней брыжеечной вены. Принципиальным отличием этого исследования было его проведение в одном специализированном учреждении - университетской клинике Тайваня. Более того, все оперативные вмешательства выполняли три хирурга, имевшие большой опыт желудочной хирургии (каждый до начала исследования выполнил не менее 25 резекций D3), главный исследователь проходил обучение в Японии. Именно с этим связаны исключительно благоприятные непосредственные результаты - отсутствие летальности и небольшое количество послеоперационных осложнений, хотя в группе D3 этот показатель был статистически достоверно выше (р=0,012). Это различие было связано в основном с более частым развитием внутрибрюшных абсцессов (8,1 и 0%; р=0,003) и недостаточности анастомозов (4,5 и 0%; р=0,06). Многофакторный анализ показал, что достоверно связаны с ростом числа послеоперационных осложнений уровень лимфодиссекции D3 и выполнение спленэктомии. При лимфодиссекции D3 также была статистически достоверно больше длительность оперативного вмешательства, операционная кровопотеря, большее число больных нуждались в переливании крови, была большей продолжительность пребывания больного в стационаре в послеоперационном периоде. Пятилетняя выживаемость в группе D3 оказалась достоверно выше (р=0,041), в том числе при радикальном характере операции (R0): 61,l и 54,2% (р=0,026). Также 5-летняя выживаемость в группе D3 была статистически достоверно выше, когда панкреато- и спленэктомия не выполнялись (р=0,039). Авторы сделали заключение, что резекция D3 по сравнению с D1 позволяет увеличить показатель выживаемости при раке желудка, если выполняется хирургами, имеющими достаточный опыт и квалификацию. Таким образом, это единственное на сегодняшний день рандомизированное исследование, в котором расширение объема лимфодиссекции обусловило статистически значимое увеличение показателя выживаемости.

Практически одновременно в 2006-2008 гг. были опубликованы результаты трех рандомизированных исследований, в которых сравнивались непосредственные и отдаленные результаты лечения больных раком желудка после выполнения лимфодиссекции в объеме D2 и D4. В последнем случае дополнительно удаляли лимфатические узлы 16а2 (от уровня чревного ствола до левой почечной вены) и 16b1 (между левой почечной веной и нижней брыжеечной артерией). Два исследования были выполнены в Японии и других странах Юго-Восточной Азии и одно - в Польше (см. табл. 1). На основании дооперационного обследования и операционной ревизии все авторы стремились исключить больных ранними стадиями рака желудка. Основными критериями включения больных в исследования были морфологически подтвержденный рак желудка, клиническая стадия Т2b-Т4, отсутствие макроскопически определяемых метастазов в парааортальных лимфатических узлах и опухолевых клеток в смывах с брюшины. Исключали больных опухолями 4-го типа по классификации Borrmann, имеющих исключительно низкие шансы на излечение.

Непосредственные результаты исследований оказались сходными, количество послеоперационных осложнений в группах сравнения варьировало

в пределах 20-28% и лишь в исследовании Y. Yоnemura и соавт. [8] было достоверно выше в группе D4 (40 и 26%). Расширение объема лимфодиссекции также приводило к статистически значимому увеличению длительности операции и объема кровопотери. Послеоперационная летальность, по сообщениям всех авторов, статистически достоверно не различалась, составив менее 1% в исследовании M. Sasako и соавт. [21]. Очень низкие показатели послеоперационной летальности и осложнений в последнем исследовании авторы объясняют отбором соматически сохранных больных; выполнением операций квалифицированными хирургами и в крупных многопрофильных клиниках, позволяющих осуществлять качественное анестезиологическое и послеоперационное пособие; исключение из стандарта вмешательств резекции поджелудочной железы.

Y. Yonemura и соавт. [9] выявили метастазы в парааортальных лимфатических узлах у 12 (9%) из

134 больных; более 5 лет прожили 3 больных, в том числе 1 с рецидивом опухоли. M. Sasako и соавт. [6] морфологически подтвердили метастазы в парааортальных лимфатических узлах только у 22 (8,5%) из 260 больных; 5-летняя выживаемость у них составила 18,2% (4 больных). При факторном анализе авторы получили неожиданные результаты в отношении влияния метастатически пораженных лимфатических узлов на выживаемость. Так, среди 174 больных без метастазов в лимфатические узлы (pN0) общая 5-летняя выживаемость была выше в группе D4 (96,8%) по сравнению с D2 (78,4%), а среди 348 больных с рN+, наоборот, она была выше в группе D2 (65,2 и 54,9%). В своих комментариях авторы призывают не делать из данного наблюдения далеко идущих выводов, поскольку этот анализ был проведен после завершения исследования и в его цели не входил.

Отдаленные результаты польского исследования до настоящего времени не опубликованы.

В двух японских исследованиях как общая, так и безрецидивная 5-летняя выживаемость в группах D2 и D4 не различалась. В то же время различия между данными, приводимыми M. Sasako и соавт. [6] (5-летняя выживаемость 69-70%) и Y. Yonemura и соавт. [9] (52-55%), весьма значительны и трудно объяснимы, учитывая сходные критерии включения больных и параллельное выполнение исследований. Авторы констатировали, что по сравнению с D2 дополнительная парааортальная лимфодиссекция не увеличивает показателя выживаемости и потому не может быть рекомендована к применению при раке желудка.

За последние годы опубликовано 9 метаанализов, посвященных влиянию различного объема лимфодиссекции на результаты лечения больных раком желудка, причем большинство из них - в течение последних 2 лет (см. табл. 2).

Пять метаанализов было предпринято для сравнения непосредственных и отдаленных результатов лечения больных раком желудка с использованием лимфодиссекции D1 и D2/D3. Результаты оказались идентичными: при увеличении объема вмешательства достоверно увеличивались частота послеоперационных осложнений (в том числе несостоятельности швов анастомозов, внутрибрюшных абсцессов и инфекционных осложнений со стороны лапаротомной раны, легочных осложнений) и летальность, количество релапаротомий, длительность пребывания больного в стационаре; в то же время выживаемость была одинаковой. Основной причиной увеличения числа осложнений авторы считают выполнение спленэктомии и резекции поджелудочной железы, а также недостаточную подготовку хирургов в «ранних» исследованиях [12-14]. R. Seevaratnam и соавт. [22] в последнем из опубликованных метаанализов (декабрь 2011 г.) показали, что в более поздних исследованиях [4, 5, 7] различий в послеоперационной летальности не было (1,5 и 1,2%; р=0,7). При факторном анализе авторы также выявили тенденцию к увеличению 5-летней выживаемости в группе D2 по сравнению с D1 (р=0,07) при выполнении сплено- и панкреатосохранных операций. Данные о частоте развития рецидивов приведены только в трех исследованиях. При сравнении результатов лечения 690 больных в группе D1 и 642 больных в группе D2/D3 было показано, что в последней группе частота развития рецидивов и метастазов и смертность от них были достоверно ниже (р=0,02-0,04), хотя имелась значительная статистическая гетерогенность данных (р=0,03) [13].

Все четыре метаанализа, включавшие от 1067 до 1446 больных, были опубликованы в 2010-2011 гг. С весьма высокой степенью статистической значимости (р=0,95) они показали отсутствие в группах сравнения различий по критерию послеоперационной летальности. В отношении общего числа послеоперационных осложнений также различия были статистически недостоверными (р=0,35), однако в их анализе была зафиксирована выраженная гетерогенность результатов (р=0,05). Так, в польском исследовании осложнений было больше в группе D2, тогда как в азиатских исследованиях - в группе D4. При исключении из анализа польского исследования результаты существенно менялись - частота развития послеоперационных осложнений была достоверно выше в группе D4 (р=0,004). Следует отметить, что последнее выглядит более достоверным, учитывая значительно больший объем оперативного вмешательства. Авторы метаанализов справедливо отмечают, что важной составляющей должно быть изучение качества жизни, не представленное ни в одном из исследований. Анализ отдаленных результатов двух азиатских исследований показал отсутствие различий между группами D4 и D2 как по показателям общей 5-летней выживаемости (65 и 63%; р=0,6), так и по частоте развития рецидивов и метастазов (38 и 41%; р=0,45). Следует отметить, что Z. Wang и соавт. [16] представили также метаанализ четырех крупных нерандомизированных исследований, результаты которых аналогичны приведенным выше данным.

Общими недостатками европейских рандомизированных исследований были нестандартизованный объем оперативных вмешательств, в том числе избыточные показания к панкреато- и спленэктомии, а также недостаточная профессиональная подготовка хирургов и, как следствие, исключительно высокие показатели послеоперационных осложнений и летальности. Эти данные в очередной раз подтвердили необходимость выполнения операций по поводу рака желудка только в специализированных центрах. C. Wu и соавт. [4] на собственном опыте показали, что количество хирургических осложнений и летальность достоверно снижаются и выходят на плато после выполнения 200 операций D2. Здесь следует отметить, что различия показателей летальности в группах D1 и D2 в европейских исследованиях (6-6,5%) практически полностью соответствуют тому выигрышу в 5-летней выживаемости, который и определил (при отсутствии послеоперационной летальности) успех исследования C. Wu и соавт. [5]. Кроме того, в последние годы появились работы, показывающие, что несостоятельность швов анастомозов и другие воспалительные осложнения в брюшной полости с высокой степенью статистической значимости являются факторами негативного прогноза отдаленных результатов лечения [24].

Оперативное вмешательство, включая лимфодиссекцию, является методом локорегионарного воздействия. В связи с этим особый интерес представляет ее влияние на показатели развития соответствующих рецидивов. Данные о частоте локорегионарных рецидивов и метастазов приведены далеко не во всех работах и к их интерпретации следует подходить с осторожностью. Во-первых, ни один из авторов не уточняет, что понимается под термином «локорегионарный» или «регионарный» рецидив, хотя это понятие не унифицировано и разными исследователями трактуется по-разному. Во-вторых, количество аутопсий и в целом морфологического подтверждения того или иного типа рецидива исключительно низкое. И, наконец, совмещение в одну группу локального и регионарного рецидивов неправомерно, особенно в контексте рассматриваемой проблемы. Наиболее часто к локорегионарному относят рецидив в культе желудка и/или в области анастомоза, внепросветный рецидив в зоне оперативного вмешательства - так называемом ложе опухоли (забрюшинные мягкие ткани, непосредственно контактирующие структуры), метастазы в регионарных лимфатических узлах. В то же время ряд авторов трактуют это понятие более широко, включая в него все лимфатические узлы брюшной полости и забрюшинного пространства, в том числе мезентериальные и парааортальные, распространение опухоли по париетальной и висцеральной брюшине верхнего отдела брюшной полости и т.д. На наш взгляд, для того, чтобы лучше понимать эффективность каждого компонента лечения, необходимо четко разделить это понятие на локальный (внутрипросветный) и регионарный (в лимфатических узлах, мягких тканях забрюшинного пространства, ложе опухоли) рецидив. Очевидно, что выполнение лимфодиссекции никак не связано с развитием локального рецидива, частота которого зависит исключительно от объема вмешательства на самом желудке; расширение объема вмешательства на лимфоколлекторах призвано уменьшить частоту развития только регионарного рецидива. Именно регионарный контроль и должен быть одним из основных показателей эффективности лимфодиссекции.

Частота развития локорегионарного рецидива, в том числе изолированного, во всех исследованиях была весьма значительной, и лишь в последней публикации голландской группы это понятие было разделено на локальную и регионарную составляющие [10]. По данным авторов, частота локального рецидива с высокой степенью статистической значимости была выше в группе D1 по сравнению с D2 (22 и 12%; р=0,001). Авторы никак не комментируют этот странный факт, хотя, по их данным, и состав групп сравнения, и объем операций на желудке, и частота опухолевых клеток по линии резекции (6,6%) существенно не различались. В целом во всех рассматриваемых исследованиях преобладали опухоли дистальной локализации, по поводу которых выполнялись вмешательства в объеме дистальной субтотальной резекции желудка, этот показатель в японских публикациях достигал 75-79%. На наш взгляд, столь высокая частота локальных рецидивов связана именно с завышением показаний к резекциям желудка, их выполнением лишь на основании локализации опухоли без учета других прогностически значимых факторов. Так, нами было показано, что выполнение радикальной (R0) субтотальной резекции по поводу перстневидно-клеточного рака желудка дистальной локализации приводит к развитию локального рецидива у 14% больных.

Что касается частоты развития регионарного рецидива, то практически все авторы отмечают ее снижение при увеличении объема лимфодиссекции, однако в большинстве наблюдений это не сказывается на показателе выживаемости, поскольку регионарный рецидив наиболее часто сочетался с отдаленными метастазами.

По данным M. Sasako и соавт. [6], наиболее частым видом отдаленных метастазов был канцероматоз брюшины (16%), далее - поражение лимфатических узлов и печени (по 9%); различий в группах D2 и D4 не было. Авторы голландского исследования [10] приводят существенно большую частоту гематогенных метастазов, которые в группе D1 наблюдались достоверно чаще, чем в группе D2 (20 и 13%; р=0,012), никак не комментируя эти данные.

Теоретической предпосылкой выполнения парааортальной лимфодиссекции являлось мнение японских исследователей о том, что парааортальные лимфатические узлы (16а2 и 16b1) - это конечный «регионарный» этап лимфогенного метастазирования, а также сообщения о довольно высокой (18-40%) частоте поражения этой группы лимфатических узлов у больных местно-распространенным раком желудка [9, 16]. Однако авторы почему-то не учитывали другие пути метастазирования рака желудка - гематогенный и перитонеальный. Отсутствие улучшения отдаленных результатов лечения при дополнении D2 парааортальной лимфодиссекцией, на наш взгляд, связано прежде всего с тем, что метастазы в парааортальных лимфатических узлах в большинстве наблюдений являются признаком генерализации рака желудка; доля больных с их изолированным поражением незначительна, а результаты хирургического лечения довольно низкие. Тем не менее, если будут разработаны достоверные критерии прогнозирования метастатического поражения парааортальных лимфатических узлов, такой объем лимфодиссекции имеет право на существование у этой категории больных, но лишь в составе мультидисциплинарного подхода к лечению с обязательным системным компонентом. Одним из условий, оговоренных во всех без исключения исследованиях, было отсутствие проведения любых вариантов неоадъювантной, а также адъювантной терапии до диагностики прогрессирования опухоли. На наш взгляд, повышение эффективности химиотерапии и таргетной терапии делают такое условие неэтичным и неприемлемым в дальнейших исследованиях.

Результаты метаанализов оказались вполне прогнозируемыми: были продемонстрированы худшие непосредственные результаты и отсутствие увеличения выживаемости в группе D2 по сравнению с D1 и в группе D4 по сравнению с D2. Учитывая отобранные исследования, полученные результаты настолько очевидны, что столь громоздкий статистический анализ можно было и не проводить. Два европейских исследования, ввиду очень большого количества включенных в них больных, не позволяют более поздним и с более благоприятными результатами исследованиям что-то изменить в полученных результатах. Тем не менее следует отметить выделение «ранних» и «поздних» рандомизированных исследований и доказательство безопасности выполнения лимфодиссекции D2 в ее современном виде (с сохранением селезенки и поджелудочной железы) в специализированных центрах. Выявленная R. Seevaratnam и соавт. [22] тенденция к увеличению 5-летней выживаемости в группе D2 по сравнению с Dl (p=0,07) при выполнении сплено- и панкреатосохранных операций, по нашему мнению, связана в первую очередь с исключением большинства летальных исходов в группе D2. Однако такая трактовка противоречит исходным методологическим построениям каждого из исследований и потому не может быть принята в качестве доказательства. В заключение авторы справедливо отмечают, что так называемые «ранние» и «поздние» исследования весьма существенно различаются в плане хирургического подхода и в дальнейшем их следует анализировать отдельно.

То же относится и к сравнению D2 с D4 - метаанализ лишь подтвердил данные каждого из включенных исследований. Мы согласны с мнением

X. Chen и соавт. [15], считающих, что нет смысла проводить подобные исследования в обозримом будущем, поскольку увеличения выживаемости при выполнении парааортальной лимфодиссекции не отмечалось ни в целом по группам, ни при факторном анализе, а реальная частота поражения парааортальных лимфатических узлов при отсутствии органных и перитонеальных метастазов была весьма низкой (менее 10%).

Одним из основных факторов, приводящих к ухудшению непосредственных результатов и препятствующих улучшению отдаленных результатов лечения при увеличении объема лимфодиссекции по данным как отдельных исследований, так и метаанализов, признается выполнение принципиальной спленэктомии и резекции поджелудочной железы. Такой объем вмешательства ранее считался обязательным для полноценного выполнения расширенной лимфодиссекции. Однако опубликованный в 2011 г. метаанализ 40 исследований (4 рандомизированных, 6 проспективных и 30 ретроспективных) убедительно показал, что сохранение селезенки и поджелудочной железы в сочетании с гастрэктомией и D2 способствует уменьшению количества послеоперационных осложнений и не влияет на отдаленные результаты лечения [23]. Необходимо подчеркнуть, что инвазия рака желудка в селезенку и поджелудочную железу, безусловно, требует выполнения мультивисцеральных резекций и не имеет отношения к выбору объема лимфодиссекции.

Накопление клинического материала позволило выделить группы больных, у которых расширенная лимфодиссекция не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения в связи с ранним развитием имплантационных метастазов. Прежде всего это больные с низкодифференцированным, перстневидно-клеточным и недифференцированным раком желудка, инфильтративным типом роста и значительным размером опухоли, массивным лимфогенным поражением, наличием свободных опухолевых клеток в брюшной полости. Более того, было показано, что само оперативное вмешательство неизбежно приводит к диссеминации раковых клеток по всем путям метастазирования. F. Miyazono и соавт. [29], используя методы молекулярного анализа, обнаружили после операции опухолевые клетки в крови у 33,3% больных по сравнению с 8,8% до операции (различие статистически значимо), причем частота обнаружения раковых клеток закономерно возрастала с увеличением глубины прорастания опухолью стенки желудка, достигая 100% при рТ4. Наблюдение показало, что рецидив заболевания развивался статистически достоверно чаще у больных, у которых были обнаружены циркулирующие раковые комплексы в крови, превалировали гематогенные метастазы. T. Marutsuka и соавт. [28] изучили причины развития канцероматоза брюшины в ситуациях, когда опухоль не прорастала серозную оболочку. Оказалось, что после выполнения лимфодиссекции частота обнаружения раковых клеток в брюшной полости достигала 46% и именно они являлись субстратом последующего развития перитонеального рецидива.

Итак, даже после потенциально радикальных операций смерть большинства больных раком желудка наступает от рецидива заболевания. Результаты лечения больных рецидивным раком желудка удручающи, поэтому основная стратегия лечения связана именно с профилактикой развития рецидивов. Возможности уменьшения частоты развития рецидивов и улучшение таким образом отдаленных результатов лечения связываются либо с расширением объема оперативного вмешательства, либо с использованием адъювантной лучевой и лекарственной терапии, причем зачастую эти направления противопоставляются друг другу. Мировой и наш собственный опыт говорят о том, что необходима их комбинация, т.е. сочетание оптимальной хирургии и по показаниям того или иного вида адъювантной терапии.

Таким образом, с учетом приведенных данных, а также собственного клинического опыта мы считаем, что в настоящее время лимфодиссекция D2 в специализированных центрах, в том числе на Западе, может выполняться с низкими показателями послеоперационных осложнений и летальности. Дальнейшее расширение объема лимфодиссекции не приводит к улучшению отдаленных результатов лечения и может применяться только в рамках контролируемых клинических исследований у ограниченной группы больных. Спленэктомия и резекция поджелудочной железы не являются обязательными составляющими оперативного вмешательства при раке желудка и должны выполняться только при наличии соответствующих показаний. Основным объемом вмешательства у больных раком желудка является гастрэктомия, показания к субтота