Введение
В связи с ростом заболеваемости в современной онкологии актуальны вопросы диагностики и лечения больных опухолями периампулярной зоны. Единственный радикальный метод лечения опухолей данной локализации - оперативное вмешательство. В связи с трудностями ранней диагностики резектабельность новообразований остается крайне низкой: рак головки поджелудочной железы - 10-15%, рак внепеченочных желчных протоков - 15-30%, рак большого сосочка двенадцатиперстной кишки - 40-70%, рак двенадцатиперстной кишки (ДПК) - около 50%. При четкой технической, методической проработке хода выполнения оперативного вмешательства и значительных успехах в снижении уровня послеоперационной летальности - до 1-5% [1, 4, 10] неизменно высоким остается уровень послеоперационных осложнений - от 24 до 76% [10, 38]. Рассматриваемая проблема неразрывно связана с синдромом механической желтухи - основным осложнением опухолей данной локализации, которое встречается в 52,5-97% наблюдений [5, 11] и является фактором, повышающим риск периоперационных осложнений [13, 37] вследствие развития печеночной недостаточности, эндотоксинемии, нарушений свертывающей системы крови, угнетения иммунной системы и увеличения проницаемости кишечной стенки [13, 30]. Частота развития механической желтухи на момент диагностики зависит от локализации первичной опухоли: рак головки поджелудочной железы - 37,4% [2], рак дистального отдела общего желчного протока (ОЖП) - 90%, рак БСДК - 64% [36], рак ДПК - 55,8% [17]. На этапе внедрения радикальных операций сообщалось об увеличении послеоперационной летальности до 9-14% в группе больных, оперированных на фоне механической желтухи [6, 14, 19, 31, 39], в связи с чем был предложен ряд методик, направленных на снижение уровня билирубина. Однако целесообразность желчеотведения в последнее время подвергается сомнению, так как оно отдаляет операцию и часть больных, операбельных на момент выявления заболевания, переходит в группу неоперабельных из-за прогрессирования опухолевого процесса. Механическая желтуха, как показано на экспериментальных моделях, способствует развитию метастатического поражения печени [16]. Кроме того, сами дренирующие операции и процедуры дают определенный процент осложнений, в том числе и летальных. В связи с этим в современной литературе нет четко сформулированного мнения о роли и целесообразности выполнения данных процедур у больных, которым запланировано радикальное оперативное вмешательство по поводу опухолей периампулярной локализации, осложненных синдромом механической желтухи. Остается неопределенным вопрос о предоперационном уровне билирубинемии, которого следует достигать для безопасного выполнения оперативного вмешательства.
Материал и методы
Материалом для данного исследования послужил ретроспективный анализ 349 историй болезни пациентов, перенесших панкреатодуоденальную резекцию (ПДР) по поводу злокачественных образований периампулярной локализации в хирургическом отделении опухолей печени и поджелудочной железы РОНЦ за период с 1985 по 2009 г. На момент выявления заболевания механическая желтуха была диагностирована у 237 (70%) больных, что в большинстве наблюдений потребовало на этапе предоперационной подготовки осуществления желчеотведения в различных вариантах исполнения. Среди всех наблюдавшихся пациентов уровень билирубина на момент операции был равен или превышал 40 мкмоль/л у 63, в том числе 50 были после предоперационного дренирования и у 13 предоперационное желчеотведение не проводилось. Клинические данные всех пациентов, вошедших в наше исследование, включая возраст, пол, диагноз, анамнез заболевания, параметры коагуляции, вид операции, интраоперационную кровопотерю, длительность операции, послеоперационные осложнения, длительность пребывания в стационаре и послеоперационную летальность, ретроспективно были собраны и представлены в таблицах. Количеством оперированных больных, умерших в стационаре, определялась послеоперационная летальность.
Анализируемые группы. Для определения влияния механической желтухи на периоперационный период, исходя из предоперационного уровня билирубина и желчеотведения, выполненного на предоперационном этапе, больные, перенесшие ПДР, были разделены на 4 клинические группы: 1-я - 102 больных без механической желтухи в анамнезе, 2-я - 184 больных, имевших механическую желтуху в анамнезе, полностью купированную методами предоперационного желчеотведения (уровень билирубина в сыворотке крови ниже 40 мкмоль/л), 3-я - 50 больных, имевших механическую желтуху в анамнезе, частично купированную методами предоперационного желчеотведения (уровень билирубина в сыворотке крови выше 40 мкмоль/л), 4-я - 13 больных без купирования механической желтухи (уровень билирубина в сыворотке крови выше 40 мкмоль/л). Основные клинические данные о пациентах представлены в табл. 1,
Клинические группы не различались по возрасту и полу пациентов. Большинство больных имели рак головки поджелудочной железы (139, или 38,8%) и рак БСДК (129, или 36,9%), значительно реже встречались другие опухоли (38, или 11,2%), в эту группу мы включили нейроэндокринный рак и кистозные опухоли различных локализаций.
Больные, у которых течение болезни осложнилось механической желтухой (2-4-я группы), имели различную степень нарушения функции печени и свертывания крови. На момент начала лечения у 46 больных не было клинико-лабораторных данных, свидетельствующих о наличии печеночной недостаточности, легкая степень печеночной недостаточности имела место у 131 (53,9%) больного, средняя - у 58 (23,9%), тяжелая степень - у 12 (4,9%) больных. В большинстве наблюдений показатели функции печени существенно улучшались на фоне предоперационной подготовки. Клинико-лабораторные признаки холангита являлись противопоказанием к оперативному вмешательству, которое осуществлялось только после их купирования.
Предоперационное дренирование. При наличии механической желтухи (2-я и 3-я группы) после определения уровня блока желчных протоков с помощью ультразвукового исследования и магнитно-резонансной томографии (магнитно-резонансной холангиопанкреатикографии) был использован один из методов предоперационного желчеотведения: чрескожная чреспеченочная холангиостомия (ЧЧХС) - 98 (42%) больных, эндоскопическое транспапиллярное дренирование - 35 (15%), открытая операция с формированием одного из видов билиодигестивного анастомоза - 101 (43%) больной. Медиана уровня билирубина на момент выполнения желчеотведения составила 240 мкмоль/л (70-700 мкмоль/л). Медиана продолжительности желчеотведения была различной: во 2-й группе - 72 дня (23-560 дней), в 3-й группе - 41 день (2-180 дней). Часть больных (4-я группа) оперированы без желчеотведения. Медиана уровня билирубина в этой группе 116 мкмоль/л (41-240 мкмоль/л). Медиана срока от момента проявления механической желтухи до операции у этих больных составила 10 дней (7-15 дней).
Оперативное вмешательство. Всем больным было выполнено оперативное вмешательство в объеме ПДР с различным объемом лимфаденэктомии (стандартной, модифицированный расширенный). В тех наблюдениях, в которых определялась инвазия опухоли в воротную и/или верхнюю брыжеечную вену, выполняли резекцию сосудов с последующей их реконструкцией ( в 1-й группе она потребовалась в 10 (9,8%) наблюдениях, во 2-й - в 28 (15,2%), в 3-й - в 9 (18%), в 4-й группе такую операцию не выполняли). При инвазии окружающих анатомических структур производили комбинированные операции (в 1-й группе они потребовались в 11 (10,8%) наблюдениях, во 2-й - в 11 (6%), в 3-й - в 3 (6%), в 4-й группе такие вмешательства не выполняли). Длительность операции и интраоперационная кровопотеря представлены в табл. 3.
Статистическая обработка. Полная информация о каждом больном, включенном в исследование, собрана в электронной базе данных. Статистический анализ результатов проводили с помощью программы STATISTICA v7.0. Сравнительный анализ групп по качественным признакам проведен с использованием критерия χ2 с поправкой Йейтса либо точного критерия Фишера. Описательная статистика включала расчет медианы, минимального и максимального значения признаков. Различия между признаками считались статистически достоверными при значениях р<0,05.
Результаты и обсуждение
Распределение заболеваний в клинических группах: на первом месте по частоте выявления стоит рак головки поджелудочной железы. Наиболее часто он встречался в 3-й группе - у 29 (58%) больных. Разница статистически достоверна по сравнению с 1-й и 2-й группами. Рак БСДК наиболее часто встречался во 2-й группе - у 80 (43,5%) больных и в 4-й - у 6 (46,2%) больных. Статистически достоверная разница частоты рака БСДК получена только между 1-й и 2-й группами. Рак дистального отдела ОЖП определялся только во 2-й и 3-й группах, его отсутствие в 1-й и 4-й группах можно объяснить особенностью течения данного заболевания - практически у всех больных заболевание начинается клинической картиной механической желтухи. На первом этапе лечения использовался один из методов желчеотведения. Рак ДПК наиболее часто отмечался в 1-й группе, получена достоверная разница со 2-й и 3-й группами. Другие опухоли (нейроэндокринный рак и кистозные опухоли различной локализации) обладали более низкой способностью к инвазивному росту, поэтому редко встречались во 2-й группе - 7 (4%) больных и в 3-й - 1 (2%) и не встречались в 4-й группе. В 1-й группе их доля составила 30 (29,4%) наблюдений, разница статистически достоверна.
Анализ предоперационных лабораторных показателей выявил, что медиана уровня альбумина в 3-й группе - 36,8 г/л и в 4-й - 35,2 г/л была ниже по сравнению с 1-й группой - 39 г/л и 2-й - 38,4 г/л, статистически достоверная разница получена только между 1-й и 3-й группами. Показатели коагулограммы свидетельствовали о наличии тенденции к гипокоагуляции в 3-й и 4-й клинических группах: медиана протромбинового времени в 4-й группе составила 13 с (11,2-18 с), медиана АЧТВ в 3-й группе - 32,0 с (21,7-49,8 с), в 4-й группе - 33,8 с (25,1-49,1 с), хотя статистически значимой разницы выявлено не было. Данный клинический результат скорее всего связан с уровнем билирубина в этих группах: в 3-й группе медиана уровня билирубина составила 80 мкмоль/л и в 4-й группе - 116 мкмоль/л, разница статистически достоверна.
Среди методов предоперационного желчеотведения наиболее часто использовалось формирование одного из видов билиодигестивного анастомоза из лапаротомного доступа - 101 (43%) больной, осложнения после этой операции встречались у 42 (41,6%) больных. Немногим реже выполнялась ЧЧХС - 98 (42%) больных, осложнения после этой манипуляции отмечены у 22 (22,4%) больных. 35 (15%) больным выполнено эндоскопическое транспапиллярное дренирование, осложнения после процедуры наблюдались у 7 (20%) больных. Статистически достоверных различий в частоте использования тех или иных методов желчеотведения и частоте осложнений после них во 2-й и 3-й группах не получено. Продолжительность желчеотведения зависела от многих причин и была различной: во 2-й группе медиана составила 90 сут, в 3-й группе - 41 сут, разница статистически достоверна.
В оценке интраоперационных показателей прежде всего следует обратить внимание на объем кровопотери, медиана которой была одинаковой в 1-3-й группе и составила 1500 мл, в 4-й группе она была ниже - 1100 мл, но разница между группами статистически недостоверна. Более низкий объем кровопотери можно объяснить отсутствием в этой группе больных, перенесших комбинированные операции. Такие операции чаще производились больным 1-й и 2-й групп - 11 (10,8%), разница статистически недостоверна. Резекция магистральных сосудов чаще выполнялась в 3-й группе - 9 (18%) больным, разница статистически недостоверна. Медиана продолжительности операции больше в 4-й группе - 260 мин по сравнению с 1, 2, 3-й группами (разница статистически достоверна), это в какой-то мере объясняется тем, что в ходе оперативного вмешательства у больных этой группы чаще отмечалась повышенная кровоточивость при выделении тканей и структур, требующая более тщательного гемостаза, хотя это незначительно отразилось на объеме кровопотери.
Частота послеоперационных осложнений у больных, вошедших в наше исследование, составила 50,8%. Основные осложнения представлены в табл. 4.
Наиболее часто осложнения наблюдались в 3-й группе - у 32 (64%) больных. Отмечается статистически значимое различие со 2-й группой. Несостоятельность панкреатодигестивного анастомоза чаще встречалась в 4-й группе. У 3 (23,1%) больных разница статистически недостоверна. Панкреатические свищи также возникали чаще в 4-й группе - у 2 (15,4%) больных, разница статистически достоверна только со 2-й группой. Несостоятельность других анастомозов встречалась реже, статистической разницы между группами получено не было.
Наиболее часто течение послеоперационного периода осложнялось образованием внутрибрюшных абсцессов в 4-й группе - 3 (23,1%) наблюдения, разница между группами статистически недостоверна. Кровотечения из язв желудочно-кишечного тракта преобладали в 1-й группе - 9 (8,8%) наблюдений, разница с другими группами статистически недостоверна. Внутрибрюшные кровотечения чаще встречались в 3-й группе - 6 (12%) наблюдений, разница с другими группами статистически недостоверна. Кровотечения не отмечено ни у одного больного 4-й группы, хотя эта группа имеет наибольший риск их возникновения. Так же как в этой группе, не отмечено ни одного наблюдения печеночной недостаточности тяжелой степени, которая преобладала в 1-й группе - 6 (5,8%) наблюдений, хотя разница между группами статистически недостоверна. Течение послеоперационного периода осложнялось пневмонией чаще в 3-й группе - 8 (7,8%) больных, разница между группами статистически недостоверна. В рубрике «Другие осложнения» мы представили редко встречающиеся осложнения (пиелонефрит, инфаркт миокарда, тромбоэмболия мелких ветвей легочной артерии и т.д.). Наибольшее их количество отмечено в 3-й группе - 12 (24%) наблюдений, разница статистически значима по сравнению со 2-й группой.
С целью определения влияния билирубинемии на периоперационный период мы объединили 3-ю и 4-ю клинические группы. Показатели длительности вмешательства и кровопотери в данной группе оказались незначительно ниже: медиана продолжительности операции составила 240 мин (160-410 мин), медиана уровня интраоперационной кровопотери - 1400 мл, разница между группами статистически недостоверна. По частоте развития и виду послеоперационных осложнений получена статистически значимая разница по общему числу больных с осложнениями между объединенной группой (37 (58,7%) больных) и 2-й группой (83 (45,1%) больных). Также между этими группами получена статистически достоверная разница по числу пациентов, у которых в послеоперационном периоде сформировался панкреатический свищ, - 7 (11,1%) и 6 (3,3%) соответственно и возникли другие осложнения - 37 (58,7%) и 83 (45,1%). Медиана времени пребывания в стационаре после операции в 1-й группе составила 20 сут (13-75), во 2-й - 21 сут (14-92), в 3-й - 21 сут (14-45), в 4-й - 20 сут (15-32). Разница между группами статистически недостоверна.
Общая послеоперационная летальность составила 7%: в 1-й группе - 9 (8,8%), во 2-й - 11 (6%), в 3-й - 4 (8%), в 4-й группе летальных исходов не было. Причины послеоперационной летальности представлены в табл. 5.
Послеоперационная летальность в анализируемых группах разнородна, нет возможности говорить о специфически обусловленных причинах госпитальной летальности в представленных клинических группах.
Механическая желтуха - опасное осложнение опухолевых заболеваний периампулярной локализации. Повышение уровня билирубина в сыворотке крови ведет к прогрессирующему нарушению функции печени, ухудшению общего состояния больного, влияет на заживление операционной раны, вызывает депрессию клеточно-обусловленного иммунитета, тем самым повышает восприимчивость к инфекции [7, 22, 31, 39]. Механический блок желчных путей является причиной недостатка поступления желчи в просвет кишки, в результате возникает рост патологической кишечной микрофлоры, а повышение проницаемости стенки кишки облегчает транслокацию бактерий [9, 28]. Кроме того, происходит инфицирование желчных путей с возникновением клинической картины холангита. Печеночная недостаточность приводит к снижению синтеза факторов свертывания, а на фоне прямого воздействия эндотоксинов на процессы коагуляции во много раз увеличивает риск кровотечений [18, 27]. Все перечисленное выше во много раз увеличивает риск хирургических манипуляций. Важно учитывать также, что эти же факторы являются противопоказанием к проведению химиотерапии. Так, у больных, вошедших в наше исследование, с увеличением медианы уровня билирубинемии отмечается тенденция к гипокоагуляции, но статистически значимой разницы не получено. Это в свою очередь в какой-то мере отразилось на периоперационных показателях: отмечается статистически достоверное увеличение медианы продолжительности оперативного вмешательства в 4-й группе.
Уже на заре становления хирургической панкреатологии ПДР была предложена как двухэтапная операция, включающая холецистогастростомию и гастроеюностомию для улучшения предоперационного статуса пациентов перед радикальной резекцией поджелудочной железы [40]. По мере развития малоинвазивных хирургических вмешательств модифицировались методы предоперационной билиарной декомпрессии. В 1966 г. T. Maki и соавт. [23] предложили для внешнего билиарного дренирования холецистостомию. В середине 60-х годов разработано малоинвазивное наружное дренирование: чрескожная чреспеченочная холангиография с использованием иглы ЧИБА [12], в 1976 г., T. Takada и соавт. [35] показали, что ЧЧХС может быть использована как способ предоперационной подготовки для пациентов с желтухой, но сообщалось о высоком уровне осложнений, возникающих в ходе ее выполнения. В 1978 г. T. Nakayama и соавт. [26] сообщили о значительном уменьшении уровня послеоперационных осложнений у пациентов с механической желтухой, которая была купирована ЧЧХС. Внутреннее дренирование внедрено в 70-х годах совместно с разработкой ретроградной холангиопанкреатографии. В одной процедуре диагностическое исследование объединено с лечебным вмешательством - установкой стента. В связи с тем, что применение малоинвазивных методик желчеотведения в нашей стране получило широкое развитие только в последние годы, 43% больных, вошедших в наше исследование, перенесли открытые желчеотводящие вмешательства. Мы прибегаем к выполнению лапаротомных операций с целью желчеотведения крайне редко. В большинстве наблюдений используем хорошо себя зарекомендовавшую методику ЧЧХС [3] и все чаще применяем эндоскопическое транспапиллярное дренирование. Клинические исследования показали, что обе методики на современном уровне исполнения не различаются по частоте осложнений и летальности, что отмечено и в нашей работе, но патологические сдвиги, возникающие при использовании наружного дренирования, существенно отличаются от нарушений, возникающих при использовании внутреннего дренирования с точки зрения восстановления энтерогепатического цикла [8], колонизации желчеотводящих путей [19] и поддержании воспаления в желчных протоках [20]. Использование внутреннего дренирования как метода предоперационной подготовки показало большую эффективность в отношении снижения уровня летальности и количества осложнений, возникающих после выполнения ПДР, только в одном исследовании [34]. Пройдя этапы своего становления, билиарная декомпрессия в различных вариантах исполнения стала «золотым стандартом» предоперационной подготовки больных опухолями периампулярной локализации, которым планируется радикальная операция. Следует отметить, что предоперационное желчеотведение считалось обязательным и единственным методом, без осуществления которого выполнение оперативного вмешательства было невозможным. Вопросу о продолжающемся развитии опухолевого процесса и, как следствие, об уменьшении возможности выполнения радикального лечения во время проведения желчеотведения не уделялось должного внимания. Кроме того, желчеотводящие процедуры и операции дают определенный процент специфических осложнений, в том числе летальных. По данным литературы, осложнения в ходе выполнения этих процедур возникают в 10-30% наблюдений, т.е. фактически у каждого третьего пациента [33]. Все эти недостатки должны нивелироваться выгодой от применения таких процедур, но этого не происходит.
Успехи в развитии и совершенствовании хирургической техники, предоперационной подготовки в настоящее время поставили под сомнение целесообразность выполнения предоперационного желчеотведения. Теоретически при устранении билиарной гипертензии и снижении уровня билирубина частота послеоперационных осложнений и летальность должны существенно сокращаться. В нашем исследовании общая частота осложнений составила 50,8%, что соответствует данным литературы [24, 32]. Более высокая летальность - 7% (по данным литературы, от 3 до 5%) связана с тем, что в анализируемых группах присутствуют больные, оперативное вмешательство которым выполнялось в период становления и совершенствования хирургической техники в нашем отделении (1985-1993 гг.). Оценивая частоту осложнений, можно отметить, что она наиболее высокая в 3-й группе - 64%, разница статистически значима только со 2-й группой. В 4-й группе, в которой медиана уровня билирубина была наибольшей, осложнения встречались только у 38% больных, но из-за небольшого числа больных в группе разница с другими группами статистически недостоверна. При объединении 3-й и 4-й клинических групп с целью определения влияния уровня билирубинемии на частоту послеоперационных осложнений отмечалось статистически достоверное увеличение количества послеоперационных осложнений, но в большинстве наблюдений они имели нетяжелый характер и легко купировались.
Имеется множество сообщений о клинических исследованиях, посвященных сравнению результатов хирургического лечения с предоперационным дренированием и без него. Так, H. Pitt и соавт. [29] выполнили проспективное рандомизированное исследование и выявили, что на фоне дренирования операционный риск не уменьшался, однако увеличивалась стоимость лечения и длительность пребывания больного в стационаре. В 2002 г. M. Sewnath и соавт. [34] провели мета-анализ, включающий 5 рандомизированных исследований (302 пациента) и 18 когортных исследований (2853 пациента), опубликованных с 1966 по 2001 г. Они также обнаружили, что предоперационное дренирование у пациентов с механической желтухой опухолевого генеза не снижает уровень осложнений и смертность; оно даже повышало количество послеоперационных осложнений и продлевало время пребывания в стационаре.
В ряде сообщений авторы отмечают даже ухудшение результатов на фоне декомпрессии по следующим показателям: несостоятельность билио- и панкреатодигестивного анастомоза, частота возникновения панкреатических свищей, инфицирование операционной раны и др. [15]. Объяснение этим результатам можно найти в исследовании S. Povoski и соавт. [30], которые показали, что микробиологический профиль в желчи из дренажа и патологическом отделяемом, возникающем в ходе появления послеоперационных осложнений, аналогичен. Бактерии внесены в билиарный тракт либо во время выполнения эндоскопического дренирования, либо во время постановки чрескожной чреспеченочной холангиостомы, а пластик, из которого сделаны дренажи, в свою очередь поддерживает воспаление в протоках и является местом размножения бактерий. В нашем исследовании не получено статистически значимых различий по количеству инфекционных осложнений в анализируемых группах. Отмечена только большая частота возникновения панкреатических свищей в послеоперационном периоде у больных в 4-й группе.
Для пациентов с осложнением болезни гнойным холангитом предоперационное билиарное дренирование (ПБД) является средством выбора, а также оно должно выполняться в ситуациях, при которых операция откладывается по каким-либо причинам [33].
В связи с тем, что в современной литературе нет четких рекомендаций, касающихся уровня билирубинемии, которого следует достигать при использовании ПБД, и продолжительности желчеотведения, мы отдельно рассмотрели больных с полным и неполным купированием механической желтухи. По данным K. Koyama и соавт. [21], требуется не менее 6 нед для восстановления нормальной функции печени, что объясняет полученные результаты во 2-й группе, в которой отмечается большая медиана времени желчеотведения, общее количество осложнений было меньшим по сравнению с 3-й группой, разница статистически достоверна. Использовать показатель скорости снижения уровня билирубинемии с целью оценки функциональных резервов печени невозможно; как отметили G. McPherson и соавт. [25], печеночная функция не улучшается соразмерно снижению уровня билирубинемии.
Таким образом, билирубинемия в нашем исследовании не оказала существенного влияния на интраоперационные показатели, а также на частоту развития послеоперационных осложнений и летальность, на основании чего можно говорить о возможности радикального оперативного лечения без выполнения предоперационного дренирования. С целью получения достоверных различий между клиническими группами требуется увеличение статистической мощности исследования. На основании полученных данных можно у некоторых больных пересмотреть показания к предоперационному билиарному дренированию, «заменив» его радикальной хирургической операцией. В тех наблюдениях, в которых радикальная операция откладывается, целесообразно выполнение предоперационной декомпрессии до полного купирования механической желтухи.