В последние годы отмечается прогрессирующий рост числа больных с механической желтухой, проблема лечения которых остается одной из нерешенных в абдоминальной хирургии. Летальность при этом составляет 10-45%, а в старшей возрастной группе достигает 70%. Это обусловлено широким спектром послеоперационных осложнений, из которых наиболее грозным является прогрессирующая печеночная недостаточность [3-5].

Возникновение печеночной недостаточности при холемии в значительной степени сопряжено со структурно-функциональной дезорганизацией клеточных и субклеточных мембран гепатоцитов. Важная роль в этом процессе отводится свободнорадикальным процессам с усилением перекисного окисления мембранных липидов с последующий активацией лизосомального ферментного комплекса на фоне абсолютной или относительной недостаточности эндогенных антиоксидантов [2, 3-9].

В связи с этим закономерной и актуальной является ранняя диагностика функционального состояния печени, оценка степени ее выраженности и своевременная патогенетически обоснованная коррекция на основе системного изучения свободнорадикальных процессов у больных с механической желтухой.

Цель настоящего исследования - выявление и изучение роли свободнорадикальных процессов у больных с механической желтухой для разработки алгоритма антиоксидантной коррекции.

Проведено рандомизированное сравнительное проспективное обследование 61 больного в возрасте от 27 до 90 лет (средний возраст 68,3±12,3 года) с патологическими изменениями панкреатобилиарной зоны, осложненными механической желтухой. Среди больных было 24 (39,3%) мужчины и 37 (60,7%) женщин. Пациенты проходили обследование и лечение в хирургических и реанимационных отделениях многопрофильного стационара московской ГКБ №15 им. О.М. Филатова.

При включении в исследование больные были рандомизированны на две группы. 1-ю (основную) группу составили 22 пациента (8 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 27 до 87 лет (в среднем 70,4±11,1 года), получавших энергокорректор и антиоксидант на основе янтарной кислоты реамберин в составе базисной терапии, соответствующей стандартам оказания медицинской помощи этой категории больных. Возраст больных от 27 до 87 лет (средний возраст 70,4±11,1 года). Среди больных было 8 (36,4%) мужчин и 14 (63,6%) женщин. Реамберин, включенный в комплексную терапию больных 1-й группы с механической желтухой, назначался с первого дня после разрешения холестаза по схеме: 400 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 7 дней.

2-ю группу (сравнения) составили 39 больных, получавших стандартную терапию, соответствующую стандартам оказания медицинской помощи данной категории больных. Возраст больных от 30 до 90 лет (средний возраст 67,1±12,9 года). Среди больных было 16 (41,0%) мужчин и 23 (59,0%) женщин.

При включении в исследование пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, а также тяжести и выраженности клинической симптоматики (табл. 1).

При поступлении в исследование состояние больных по шкале SOFA варьировало от 2 до 7 баллов (средний балл в 1-й группе составил 3,2±0,7, во 2-й - 3,3±0,9; p>0,05).

Длительность желтухи у больных при поступлении в исследование варьировала от нескольких часов до 14 сут, средняя продолжительность механической желтухи на момент поступления в стационар составила 4,0±2,1 дня, при этом 44,3% пациентов поступали в стационар на 2-3-и сутки от дебюта развития желтухи.

Причинами развития механической желтухи у обследуемых пациентов явились заболевания опухолевого и неопухолевого генеза. Среди доброкачественных неопухолевых заболеваний диагностированы холедохолитиаз, стеноз большого сосочка двенадцатиперстной кишки (БСДК), острый папиллит, острый и хронический панкреатит, острый холецистит, рубцовая стриктура внепеченочных желчных протоков, околососочковые дивертикулы двенадцатиперстной кишки. Из опухолевых заболеваний были выявлены рак поджелудочной железы, БСДК, метастатический рак печени, доброкачественные образования желчных протоков (папилломатоз, аденомы).

Хирургическое лечение больных осуществлялось по принятой в клинике двухмоментной тактике. Вначале всем пациентам выполнялась различные виды малоинвазивной декомпрессии желчевыводящих путей, при этом разрешение холестаза проводилось на 1-3-и сутки от момента поступления больного в клинику. В 7 (11,5%) наблюдениях из 61 операции были произведены в срочном порядке в связи с неэффективностью малоинвазивных методик. Распределение больных в зависимости от выполненных декомпрессивных вмешательств представлено в табл. 2.

При разрешающейся желтухе (в том числе после инструментальных мероприятий) всем больным проводилась базисная комплексная консервативная терапия, включающая инфузионную, детоксикационную, антибактериальную терапию, парентеральные введение викасола, осуществлялся возврат желчи через назодуоденальный катетер с последующим радикальным или паллиативным оперативным вмешательством в плановом порядке при наличии показаний.

Оценка состояния пациента проводилась в динамике (при поступлении, на 3-и, 7-е, 14-е сутки после разрешения холестаза) на основе комплекса клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования: 1) изучение анамнеза и жалоб; 2) оценка клинического состояния больного; 3) оценка тяжести состояния по шкале SOFA; 4) исследование свободнорадикальных процессов (СРП) в плазме крови по показателям генерации активных форм кислорода лейкоцитами (ГАФКЛ) - базальные (ПИХЛб) и стимулированные зимозаном (ПИХЛс), антиперекисной активности вторичной плазмы (АПА), малонового диальдегида (МДА); 5) общий и биохимический анализы крови; 6) коагулограмма; 7) ультразвуковое исследование гепатопанкреатобилиарной зоны; 8) дуоденоскопия и эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография.

Исследование маркеров оксидантного стресса проводили на базе лаборатории кафедры патофизиологии ММА им. И.М. Сеченова в соответствии с установленными методиками [1]. Хемилюминесцентные показатели ГАФКЛ исследовали на адаптированном для хемилюминометрии хемилюминемометре ЛКБ («Wollac», Швеция) при стандартной температуре 36,9 °С. Определяли уровень базальной (спонтанной) хемилюминесценции (ХЛ) в стандартном объеме взвеси лейкоцитов со стандартной их концентрацией (2500 в 1 мкл). После добавления неспецифического активатора (0,1 мл 1% раствора зимозана) определяли стимулированный ПИХЛс. Рассчитывали показатель интенсивности ХЛ лейкоцитов по формуле: ПИХЛ = максимальная ХЛ·10⁶/количество гранулоцитов и моноцитов в исследуемом объеме лейкоцитарной массы. Методика исследования АПА основана на измерении и сопоставлении показателей индуцированной перекисью водорода ХЛ плазмы и ее спонтанной ХЛ (Инд/Сп ХЛ). Рассчитанный показатель отношения является величиной, обратно пропорциональной АПА плазмы. Малоновый диальдегид (МДА) - вторичный продукт свободнорадикального перекисного окисления липидов определяли по методике J. Douest (1983 г.). Сущность реакции заключается во взаимодействии тиобарбитуровой кислоты (ТБК) со вторичной плазмой, с последующим добавлением Н-бутанола для экстракции окрашенного ТБК-продукта. Оптическую плотность измеряли на спектрофотометре. Концентрацию МДА плазмы рассчитывали по формуле:

С = Д×10p/1,56,

где Д - оптическая плотность, р - степень разведения, 1,56 - поправочный коэффициент и выражали конечный результат в мкМ на 1 л плазмы. Исследуемые значения показателей СРП сравнивали с одноименными показателями у здоровых доноров.

Статистическую обработку результатов проводили с применением программ Microsoft Excel, Биостат, Statistica 6.0. Результаты считали достоверными при p<0,05.

При исследовании СРП выявлена значимость окислительного стресса у больных с механической желтухой различной этиологии. На 1-е сутки госпитализации ПИХЛс в среднем был в 8,9 раза выше (p<0,05), АПА - в 2,1 раза ниже (p<0,05), МДА - в 6,1 раза выше (p<0,05), чем одноименные показатели здоровых доноров (табл. 3).

Зарегистрированы достоверные различия маркеров оксидантного стресса при различных исходах заболевания. При неблагоприятном течении заболевания и летальном исходе фоновые значения ПИХЛб были в 2,3 раза ниже, чем у доноров (p<0,05), и в 2,2 раза ниже, чем у выписанных больных (p<0,05). ПИХЛс зимозаном имел противоположную направленность, превышал одноименный показатель у доноров в 11,8 раза (p<0,05) и в 1,4 раза был выше, чем у выписанных пациентов (p<0,05). Показатели Инд/Сп ХЛ и МДА также были выше при неблагоприятном исходе, однако статистически значимое различие не зарегистрировано (р>0,05).

Выявлена значимая разница по ПИХЛб, ПИХЛс и МДА в зависимости от тяжести состояния, оцененной по шкале SOFA при поступлении в исследование, в сторону наибольшей их выраженности при тяжелом состоянии (p<0,05).

При анализе показателей СРП в зависимости от длительности желтухи достоверное различие зарегистрировано по показателю МДА, который в среднем был в 1,5 раза выше (p<0,05) у пациентов с желтухой, сохраняющейся в течение более 3 сут, отмечена также отчетливая тенденция к повышению ПИХЛс и снижению АПА при пролонгированном процессе.

Таким образом, на основании многофакторного анализа СРП выявленная значимость оксидантного стресса у больных с механической желтухой, в наибольшей степени выраженного при тяжелом состоянии, объективизирует необходимость ранней энергокорригирующей антиоксидантной терапии данной категории пациентов с различной тяжестью и длительностью синдрома.

В ходе исследования выявлено выраженное позитивное влияние антиоксидантной энергокорригирующей терапии реамберином в составе комплексного стандартного лечения больных с механической желтухой на показатели СРП (табл. 4).

Так, при включении реамберина динамика ПИХЛб имела отчетливый регрессирующий характер с 148,9±80,6 мВ/с·10⁶L на 1-е сутки исследования до 70,0±30,1 мВ/с·10⁶L к концу 2-й недели заболевания (p<0,05). Данный факт свидетельствует в пользу активно стихающих СРП за свет снижения инициирующего влияния активных форм кислорода в данной группе больных. ПИХЛб группы сравнения не претерпевал существенных изменений на протяжении всего периода наблюдения, варьируя в диапазоне значений, существенно превышающих таковые у больных 1-й группы.

ПИХЛс зимозаном в обеих группах варьировал в широких пределах, имея тенденцию к снижению в период с 1-х по 7-е сутки (p>0,05).

Показатель Инд/Сп ХЛ регрессировал в обеих группах исследования на протяжении всего периода наблюдения, однако при включении реамберина в комплексную терапию больных механической желтухой данный регресс был выражен наиболее отчетливо и имел существенные статистические различия с группой сравнения на 7-е и 14-е сутки (p<0,05), что свидетельствует о наибольшем росте антиперекисной активности на фоне антиоксидантной терапии.

Наиболее наглядно позитивное влияние антиоксидантной терапии прослеживалось при анализе динамики вторичного продукта ПОЛ-МДА, который у больных 1-й группы уменьшился в 2 раза уже на 3-и сутки применения реамберина, регрессируя с 18,6±9,0 до 8,7±5,4 мкМ/л (p<0,05), в то время как во 2-й группе снижение МДА было маловыраженным, к 3-м суткам показатель МДА у больных 1-й группы составил 13,4±6,3 мкМ/л, значимо различаясь с одноименным показателем в группе сравнения (p<0,05). В дальнейшем сохранялось статистически значимое различие по показателю МДА в обеих группах и к концу 2-й недели МДА снизился до 5,7±3,2 мкМ/л в группе реамберина и до 7,7±3,7 мкМл/л в группе сравнения (p<0,05).

При дифференциации групп пациентов на подгруппы в зависимости от длительности симптомов желтухи по показателю МДА выявлена отчетливая позитивная роль ранней энергокорригирующей терапии в составе стандартной терапии. При этом наиболее позитивная и опережающая группу сравнения динамика отслежена в подгруппе больных, терапия реамберином которых начата в наиболее ранние сроки - до 3-х сут от дебюта желтухи, у них уровень МДА к 14-м суткам после разрешения холестаза нормализовался, снизившись в 5,8 раза, по сравнению с фоновым значением до 2,8±0,9 мкМ/л (p<0,05). Несколько менее выраженная, но достоверная динамика в позитивную сторону, отличающаяся от таковой в группе сравнения, выявлена и при более поздних сроках начала антиоксидантной коррекции с достижением к 14-му дню после разрешения холестаза 5,7±2,1 мкМ/л, т.е. показатель уменьшился в 2,9 раза (p<0,05), что в среднем в 1,8 раза ниже, чем в соответствующей подгруппе сравнения (p<0,05). Данный факт объективизирует необходимость максимально раннего начала энергокорригирующей терапии в составе комплексного лечения механической желтухи (рис. 1).

При дифференциации больных на подгруппы в зависимости от тяжести состояния при поступлении в исследование зарегистрирована наилучшая динамика при среднетяжелом состоянии, при этом терапия реамберином способствовала регрессу МДА с 17,9±6,8 мкМ/л перед началам энергокоррекции до 3,2±1,2 мкМ/л к 14-му дню после разрешения холестаза, что не отличается от соответствующих показателей у доноров. При исходно более тяжелом состоянии пациентов регресс также значимо выражен и позитивно отличается от группы сравнения, но нормализации показателя не зафиксировано на всем протяжении исследования. Данный факт свидетельствует в пользу необходимости наиболее активной энергокоррекции при тяжелом течении механической желтухи (рис. 2).

Анализируя динамику МДА в подгруппах больных с различным уровнем билирубинемии, также выявили положительную динамику, в наибольшей степени выраженную и опережающую группу сравнения у больных, получавших Реамберин, при этом позитивные изменения прослежены во всех подгруппах (рис. 3).

В результате проведенного исследования выявлено, что в группе пациентов, получавших антиоксидант энергокорректор реамберин в составе стандартной терапии при механической желтухе, сроки пребывания в реанимационном отделении сократились в 2,6 раза (p<0,01). Так, при проведении стандартной терапии в реанимационном отделении проходили лечение 13 (33,3%) больных в течение 1-32 дней (в среднем 9,1±6,7 дня); в группе реамберина 8 (36,4%) больных в течение 1-11 дней (в среднем 3,5±2,6 дня).

После проведения стандартной терапии 13 (33,3%) пациентов выписаны при полном выздоровлении, 20 (51,3%) больных - с улучшением, в 6 (15,4%) наблюдениях имел место летальный исход. Использование реамберина в составе комплексного лечения больных с механической желтухой различной этиологии позитивно повлияло на результаты лечения: 8 (36,4%) пациентов выписаны при полном выздоровлении, 14 (63,6%) больных - с улучшением, летальных исходов не было (х²=3,6; р=0,15).

Таким образом, на основании комплексного анализа свободнорадикальных процессов у больных с механической желтухой различной этиологии и тяжести выявлена значимость оксидантного стресса, объективизирующая необходимость ранней энергокорригирующей антиоксидантной терапии в составе стандартных схем лечения. Включение реамберина в дозе 400 мл/сут способствовало позитивной регрессирующей динамике параметров СРП, что коррелировало с позитивной клинической симптоматикой и исходом заболевания.