Несмотря на успехи хирургии в лечении больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей, связанные с применением современных высокотехнологичных материалов и использованием новых миниинвазивных методик, результаты лечения остаются неудовлетворительными, поскольку ни один из предложенных на данный момент способов лечения не позволяет достичь оптимальных отдаленных результатов. Это связано с высокой частотой осложнений, развивающихся как в раннем, так и в позднем послеоперационном периоде.

Одним из наиболее распространенных послеоперационных осложнений является стеноз сосудистых анастомозов, отмечающийся приблизительно у 50% оперированных больных [2, 7].

Как известно, причиной развития стеноза реконструированного артериального сегмента в послеоперационном периоде в основном является гиперпролиферация интимы и субинтимальных компонентов артериальной стенки в зоне имплантата и сосудистых анастомозов.

К настоящему времени исследователи уже располагают значительным выбором профилактических методик, направленных на подавление пролиферации клеток сосудистой стенки. К таковым можно отнести технологии, направленные на создание наиболее совершенных стентов и протезов, в наименьшей степени травмирующих сосудистую стенку и ремоделирующих кровоток, использование имплантатов с покрытием из антипролиферативных агентов, таких как цитостатики, и трансформированные методами генной инженерии клетки интимы.

Однако наиболее перспективным способом профилактики стеноза сосудистых анастомозов в настоящий момент можно считать воздействие на гиперпролиферацию неоинтимы путем подавления роста соединительной ткани. Для этих целей можно использовать фермент гиалуронидазу (лидазу), специфическим субстратом которого служит гиалуроновая кислота. Одним из препаратов, содержащих в своей основе гиалуронидазу, является лонгидаза, также в состав препарата входит высокомолекулярный водорастворимый носитель азоксимера бромид, оказывающий иммуномодулирующее, антиоксидантное и противовоспалительное действие.

Препарат лонгидаза является лекарственным средством, применяемым в хирургии, травматологии, ортопедии, гинекологии, косметологии для лечения таких патологических состояний соединительной ткани, как коллагенозы, фиброзы, рубцы, склеродермия, пневмофиброзы и ряд других [1, 4-6].

Препарат обладает способностью вызывать деструкцию патологической соединительной ткани и препятствовать продуктам деструкции вновь стимулировать фиброзный процесс, однако в сосудистой хирургии с целью профилактики разрастания неоинтимы этот препарат не применялся.

Цель исследования - разработка и оптимизация схемы профилактики стенозов сосудистых анастомозов, обусловленных гиперплазией неоинтимы, у больных облитерирующим атеросклерозом, перенесших реконструктивное хирургическое вмешательство на артериях таза и нижних конечностей, путем применения препарата гиалуронидазы - Лонгидаза 3000 МЕ.

Работа основана на данных обследования и лечения 58 больных, перенесших реконструктивные операции на аорте, артериях таза и нижних конечностей в 2005-2008 гг. по поводу хронической артериальной недостаточности. Исследование проведено на базе кафедры факультетской хирургии Московского факультета РГМУ (ЦКБ МП Святителя Алексия).

Основную группу составили 28 пациентов (27 мужчин и 1 женщина) в возрасте от 48 до 65 лет, получавшие, помимо стандартной терапии, препарат Лонгидаза 3000 МЕ.

Уровень хронической ишемии нижних конечностей пациентов основной группы находился в пределах IIБ-IV степени по классификации Фонтейна-Покровского [3]. У 19 пациентов была выявлена IIБ степень хронической артериальной недостаточности конечностей (ХАНК), у 7 - III, у 2 - IV степень.

При этом пораженным сегментом артериального русла в 13 наблюдениях были аорта и подвздошно-бедренные сосуды, в 9 - поверхностная бедренная и подколенные артерии. У 6 человек имелось сочетанное поражение как аортоподвздошного, так и бедренно-подколенного сегментов.

В контрольную группу вошли 30 пациентов в возрасте от 52 до 65 лет, которым в послеоперационном периоде проводилась стандартная медикоментозная терапия, направленная на улучшение реологических свойств крови.

Уровень хронической ишемии нижних конечностей пациентов контрольной группы находился в тех же пределах, что и в основной. У 17 пациентов была выявлена IIБ степень ХАНК, у 12 - III, у 1 - IV степень.

При этом пораженным сегментом артериального русла в 8 наблюдениях были аорта и подвздошно-бедренные сосуды, в 8 - поверхностная бедренная и подколенная артерии. У 14 пациентов имелось сочетанное поражение аортоподвздошного и бедренно-подколенного сегментов.

Все больные были обследованы по стандартной схеме, включавшей выявление длительности заболевания, выраженности клинических симптомов, степени хронической артериальной недостаточности нижних конечностей, местные изменения конечностей, связь с курением и другими неблагоприятными факторами. Оценка клинической симптоматики проводилась до и после операции на 11, 41, 81-е сутки, через 6 и 12 мес.

Биохимический и клинический анализы крови выполнялись по общепринятой методике.

Исследовали также свертывающую и противосвертывающую системы крови, показатели ишемического и свободнорадикального повреждения тканей (малоновый диальдегид, лактат), определяли С-РБ, АЧТВ, ПТИ, МНО, каолиновое и тромбиновое время.

Забор крови для определения данных показателей осуществляли до операции и на 11, 41, 81-е сутки послеоперационного периода из подкожной вены пораженной конечности, где их концентрация была достоверно выше, чем в системном кровотоке, что позволило с большей точностью провести сравнительный анализ.

Иммунологическое обследование включало определение числа лимфоцитов с различными маркерами дифференцировки цитотоксических киллеров CD8+, количества иммунокомпетентных клеток, экспрессирующих на поверхности молекулы адгезии CD11b+, а также числа клеток, отвечающих за антителозависимую клеточную цитотоксичность CD16 (NK), определение фагоцитарного индекса нейтрофилов и макрофагов, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК ПЭГ3%, ЦИК ПЭГ4%). Концентрацию цитокинов - трансформирующего фактора роста β-1 (TGFβ-1) определяли методом иммуноферментного анализа.

Исследование иммунитета проводили до хирургического вмешательства и через 11 и 41 сут после операции.

Для изучения характера изменений обмена соединительной ткани определяли уровни пептидсвязанного оксипролина (ПОП) и белоксвязанного оксипролина (БОП). Исследование проводили до начала лечения, на 11, 41, 81-е сутки и через полгода после реконструктивной операции.

Скорость кровотока по магистральным сосудам нижних конечностей измеряли на аппарате Aсuson-128 (США). Для послеоперационного контроля определяли линейную скорость артериального кровотока в области проксимального и дистального анастомозов, что позволяло выявить градиент повышения скоростных характеристик кровотока между протезом и артерией, косвенно отражающего степень сужения линии анастомоза.

Данное исследование проводили до операции, через 11, 41 и 81 день, 6 и 12 мес после реконструктивного хирургического вмешательства.

Всем пациентам основной и контрольной групп были выполнены операции с использованием синтетических протезов Gor-Tex (США).

Среди больных основной группы 5 перенесли аортобифеморальное шунтирование или протезирование, 7 было выполнено линейное одностороннее аортобедренное шунтирование, 6 - сочетанное аортобедренное и бедренно-подколенное шунтирование, 9 - бедренно-подколенное шунтирование. Одному пациенту было произведено одностороннее аортоглубокобедренное шунтирование.

В контрольной группе 7 пациентов перенесли аортобифеморальное шунтирование или протезирование по поводу синдрома Лериша. Бедренно-подколенное шунтирование выполнено 8 больным. В 14 наблюдениях при этажном поражении артериального русла были произведены одномоментные вмешательства на аортоподвздошном и бедренно-подколенном сегментах. Одному пациенту произведено двустороннее аортоглубокобедренное шунтирование.

В основной группе препарат Лонгидаза 3000 МЕ вводили интраоперационно под адвентицию артерии в зоне проксимального и дистального анастомозов (рис. 1)

Все пациенты обеих групп в послеоперационном периоде получали стандартную (базисную) терапию.

При физикальном осмотре больных в послеоперационном периоде не было выявлено признаков воспаления ран или инфицирования имплантатов. Ни у одного пациента основной группы не отмечено каких-либо осложнений, связанных с применением лонгидазы. В частности, не было выявлено аллергических реакций, а также признаков нарушения целостности сосудистых анастомозов в виде гематом или ложных аневризм.

Как показали результаты нашего исследования, параметры клинического анализа крови пациентов, участвующих в исследовании, укладывались в рамки нормального течения послеоперационного периода и свидетельствовали об отсутствии существенных системных признаков воспаления, таких как значительный лейкоцитоз, выраженный сдвиг влево лейкоцитарной формулы и увеличение скорости оседания эритроцитов. Клинически также ни у одного больного не было выявлено нагноения операционной раны или сосудистого анастомоза. Полученные данные позволили считать раневой процесс у больных обеих групп асептическим и соответственно в наименьшей степени влияющим на процессы гиперплазии неоинтимы в реконструированном артериальном сегменте.

В процессе работы у пациентов основной группы мы не выявили достоверных изменений показателей белково-синтетической функции печени и концентрации в крови гепатоспецифических трансаминаз. Также при лечении лонгидазой мы не обнаружили каких-либо нарушений в функции почек. Это подтверждалось нормальными уровнями мочевины и креатинина на всех этапах исследования.

Для оценки процессов синтеза и деструкции коллагена при лечении лонгидазой, как уже отмечалось ранее, мы изучали динамику изменений уровней ПОП и БОП в сыворотке крови в контрольной и основной группах. Анализ полученных результатов относительно динамики деградации коллагена в основной и контрольной группах показал, что к 11-м суткам в контрольной группе деструкция фибриллярных белков была незначительно выше (рис. 2, а).

Вместе с тем при исследовании динамики синтеза коллагена было установлено, что до операции в обеих группах этот процесс был на одном уровне. В последующем, к 11-м суткам, отмечалось снижение активности синтеза коллагена в сосудистой стенке, в большей степени в основной группе (рис. 2, б).

К 81-м суткам синтез коллагена в исследуемых группах возрастал. В контрольной группе подобная динамика была более выраженной и концентрация БОП значительно превышала аналогичные показатели в основной группе. К 6 мес синтетическая активность в обеих группах снижалась: в контрольной группе - до предоперационного уровня; показатель в основной группе был достоверно ниже полученного до операции. Иными словами, исследованные показатели отражали большую синтетическую активность коллагена в контрольной группе по сравнению с основной.

В целом выявленные нами закономерности деградации и синтеза коллагена свидетельствуют о том, что на фоне применения лонгидазы процессы деградации коллагена достоверно повышаются, оставаясь сбалансированными, о чем свидетельствует возвращение концентрации ПОП к значениям, полученным до операции. Синтетическая активность в отношении коллагена в основной группе значительно ниже, чем в контрольной, поэтому при применении лонгидазы соотношение процессов деградации - синтеза коллагена можно считать наиболее адекватным и достаточным для предотвращения процессов гиперплазии сосудистой интимы.

У больных контрольной группы (не получавших лонгидазу) на протяжении всего послеоперационного периода вплоть до 41-х суток наблюдалась выраженная активация клеток моноцитарно-макрофагального ряда и соответственно запускались механизмы повреждения сосудистой стенки и ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса путем активации фибробластов стромы и увеличения продукции ими различных фибриллярных белков (коллагенов всех типов, протеогликанов и гликопротеинов). Чрезмерное увеличение активности фибробластов с усилением их синтетической функции являлось субстратом для неконтролируемого роста интимы в зоне анастомозов и развития стеноза (см. таблицу).

В группе пациентов, получавших лонгидазу, были получены обратные результаты: выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект, значительное снижение фагоцитарной активности и стабилизация показателей клеточного иммунитета. Это соответствовало нормальной активности фибробластных клеток стромы эндотелия и стабилизации процессов перестройки экстрацеллюлярного матрикса при отсутствии стимуляции фиброза продуктами деструкции коллагенов.

Иными словами, формирование неоинтимы осуществлялось при адекватных уровнях деградации межуточного вещества стромы эндотелия. Применение лонгидазы не только вызывало деструкцию патологической соединительной ткани, но и обеспечивало нормальный синтез стромы эндотелия.

Кроме того, наше исследование показало, что уровень маркеров неспецифического воспаления и повреждения в основной группе был ниже, чем в контрольной, что также характеризует сниженную активность воспалительного процесса на фоне применения лонгидазы.

При динамическом ультразвуковом исследовании у 23 (76,67%) пациентов контрольной группы на протяжении всего срока наблюдения показатели скорости кровотока оставались стабильными, клинически сохранялся хороший результат перенесенной операции (см. рис. 2, б).

У 7 (23,33%) больных через 3-6 мес после сосудистого вмешательства вновь было отмечено увеличение скорости артериального кровотока в области оперированного сегмента (рис. 3).

В последующем у 4 пациентов это привело к возникновению острого тромбоза имплантата с развитием высокой степени острой ишемии конечности и потребовало выполнения экстренной операции.

У всех этих больных интраоперационно в зоне реконструкции было выявлено разрастание неоинтимы, которое послужило причиной стеноза сосудистых анастомозов и привело к развитию тромбоза имплантата (рис. 4).

Еще у одного больного тромбоз имплантата привел к развитию хронической ишемии конечности с возвратом до предоперационного уровня IIIБ.

У 26 (92,86%) пациентов основной группы на протяжении всего оставшегося периода наблюдения показатели средней скорости кровотока в области операции оставались стабильными, в зоне сосудистой реконструкции наблюдался адекватный артериальный кровоток, сохранялся клинический положительный эффект выполненного реконструктивного вмешательства.

В 2 (7,14%) наблюдениях в позднем послеоперационном периоде (в одном через 9, в другом через 12 мес после операции) отмечалось возрастание средней скорости кровотока в области сосудистых анастомозов, что было расценено как сужение зоны артериальной реконструкции за счет разрастания неоинтимы. Тем не менее данное сужение линий анастомозов не имело гемодинамически значимого характера и не потребовало дополнительного хирургического вмешательства (рис. 5).

Оценивая результаты проведенного исследования, можно утверждать, что применение в послеоперационном периоде препарата Лонгидаза 3000 МЕ в комплексной терапии больных облитерирующим атеросклерозом, перенесших реконструктивные операции на артериях нижних конечностей, значительно улучшает результаты лечения, позволяет достичь более благоприятного течения послеоперационного периода с точки зрения развития повторных окклюзий, снизить частоту и тяжесть послеоперационных осложнений.