Введение
Заболевания сердечно-сосудистой системы до сих пор остаются лидирующей причиной смерти в мире. В России в 2018 г. по данным официальной статистики от сердечно-сосудистых катастроф (ССК) скончались более 856 тыс. человек, что составило 46,3% от общей смертности населения [1].
Доля стенокардии как самой частой формы ишемической болезни сердца (ИБС) увеличивается с возрастом [2]. При этом от 2 до 4% всего населения Земли имеют бессимптомную коронарную болезнь сердца [3]. Более того, среди пациентов, имеющих сердечно-сосудистые риски, доля бессимптомной ишемии увеличивается до 12% при артериальной гипертензии и до 33% при сахарном диабете [4]. Бессимптомная ишемия миокарда является независимым предиктором плохого прогноза ССК наряду с другими стандартными факторами риска [5].
В целях снижения сердечно-сосудистой смертности, числа и тяжести сердечно-сосудистых осложнений у бессимптомных пациентов в качестве скрининговых исследований часто проводятся многочисленные измерения факторов и маркеров риска, а также различные стресс-тесты [6].
Традиционные методы оценки рисков (шкалы SCORE, Framingham и ACC/AHA) дают недостаточно информации для планирования персонализированной стратегии профилактики, в то время как способы дополнительной стратификации плотнее входят в рутинную клиническую практику [7, 8]. К ним относятся количественная оценка коронарного кальция, которая занимает сегодня уверенные позиции в современных клинических рекомендациях, а также коронарная КТ-ангиография [2, 6, 7, 9]. По данным крупных клинических исследований коронарная КТ-ангиография обладает значительной отрицательной прогностической ценностью, в связи с чем европейские клинические рекомендации указывают на возможность ее использования вместо классических стресс-тестов у пациентов низкого и среднего риска сердечно-сосудистых осложнений (класс IIa, C) [10].
Однако до настоящего времени нет четких показаний к применению коронарной КТ-ангиографии у бессимптомных пациентов, что обусловливает актуальность исследования. Российские рекомендации по кардиоваскулярной профилактике достаточно ограниченно относятся к проведению диагностических мероприятий с применением КТ-ангиографии, относя их к классу IIb (B) [11].
Цель исследования — сопоставить результаты КТ-коронарографии и значения риска сердечно-сосудистых осложнений, определенного согласно основными инструментами (шкалами) у бессимптомных пациентов.
Материал и методы
В исследование включали пациентов с подозрением на ИБС.
Критерии включения:
— отсутствие типичных ангинозных болей и их эквивалентов (атипичная стенокардия, одышка);
— бессимптомные положительные результаты функциональных тестов;
— наличие высоких рисков ССК.
Критерии исключения:
— возраст пациентов менее 18 лет;
— беременность или грудное вскармливание;
— нарушение функции почек со снижением скорости клубочковой фильтрации <30 мл/мин/1,73 м2;
— любые перенесенные оперативные вмешательства на сердце;
— тяжелые соматические заболевания;
— психические расстройства, не позволяющие принимать адекватное участие в исследовании;
— верифицированная ИБС (по данным коронарографии или признакам повреждения миокарда);
— хроническая сердечная недостаточность;
— клаустрофобия или невозможность выполнить МСКТ по другим причинам.
Описание медицинского вмешательства
Объемная компьютерная томография коронарных артерий проводилась на 640-срезовом компьютерном томографе Aquilion ONE (Canon, Япония) с контрастным усилением препаратом йопромид-370 объемом от 40 до 70 мл в зависимости от массы тела пациента. Если частота сердечных сокращений обследуемого была выше 75 уд/мин, то пациенту при отсутствии противопоказаний предварительно назначали β-адреноблокаторы. Анализ данных проводили с использованием программного комплекса Vitrea (Vital Images, Inc.). На первом этапе каждому пациенту была произведена количественная оценка коронарного кальция по шкале Agatson, затем проводили детальную оценку состояния коронарного русла. При наличии атеросклеротических изменений оценивали их локализацию, протяженность, структуру и состояние покрышки атеросклеротической бляшки, ремоделирование артерии в месте стеноза.
Качественную и количественную оценку атеросклеротического поражения коронарных артерий проводили как по данным рентгенологического описания отдельных стенозов, так и по шкале CAD-RADs [12]. Чувствительность и специфичность коронарной КТ ангиографии на современных цифровых широкодетекторных системах сопоставима с результатами инвазивной коронарографии [13, 14].
Учитывая амбулаторный характер исследования, в качестве эталона использовали методику коронарной КТ-ангиографии и классификацию степени атеросклеротического поражения коронарных артерий CAD-RADS.
Риски сердечно-сосудистых осложнений оценивали на основании валидированных шкал (SCORE [15], Framinghm [16], ACC/AHA [17], MESA [18]).
Дизайн исследования
Данная работа является одноцентровым исследованием серии случаев и включает 60 бессимптомных пациентов, которым в рамках скрининга проведена коронарная КТ-ангиография. Исследование проводили на базе Университетской клинической больницы №1 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) согласно локальным клиническим протоколам [14], а также с учетом рекомендаций Общества сердечно-сосудистой компьютерной томографии (Society of Cardiovascular Computed Tomography, SCCT) [19].
Статистический анализ
Сравнение выборок было реализовано методами непараметрической статистики, дисперсионного анализа. Для сравнения независимых переменных использовали критерии c2, Манна—Уитни и Стьюдента (если распределение величин отвечало критериям нормальности) с оценкой их значимости. Для оценки нормальности распределения использовали критерий Колмогорова-Смирнова. За уровень значимости статистических показателей было принято значение p<0,05. Данные в таблицах и в тексте представлены как среднее значение (медиана) ± стандартное отклонение. Для оценки прогностической значимости шкал использовали ROC-анализ со сравнением AUC. Статистическую обработку данных производили в программном обеспечении IBM SPSS Statistics 25.
Продолжительность исследования
Включение пациентов осуществляли с января 2019 по март 2020 г.
Этическая экспертиза
Настоящее исследование является частью научно-исследовательской работы «Роль регуляторных РНК в оценке нестабильности атеросклеротических бляшек коронарных артерий». Данная работа одобрена на заседании локального этического комитета от 05.12.18 ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И. М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет). Протокол №11-18.
Результаты
В исследовании приняли участие 60 пациентов. Их клиническая характеристика представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика пациентов
| Параметр | Значение |
| Возраст, годы | 61,5±11,3 (Me 65,2) |
| Женский пол, % | 65 |
| Курение, % | 23,3 |
| Артериальная гипертензия, % | 91,7 |
| ИМТ, кг/м2 | 28,2±3,9 (Me 28,8) |
| Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, % | 25 |
| Риск SCORE | 4,0±3,6 (Me 4,9) |
| Риск Framingham | 9,0±7,5 (Me 10,9) |
| Риск ACC/AHA | 13,8±14,2 (Me 17,2) |
| Риск MESA | 7,1±8,3 (Me 9,9) |
| Кальциевый индекс | 168,08 |
| CAD-RADS, балл | 2,0±1,4 (Me 1,6) |
| Статины, % | 33 |
| Антигипертензивные препараты, % | 95 |
| Общий холестерин, ммоль/л | 5,8±1,4 (Me 5,8) |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,3±0,8 (Me 1,5) |
| ЛПНП, ммоль/л | 3,7±1,2 (Me 3,6) |
| ЛПВП, ммоль/л | 1,5±0,4 (Me 1,5) |
Примечание. Me — медиана (среднее значение признака в группе), ИМТ — индекс массы тела, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, ЛПВП — липопротеиды высокой плотности.
Распределение пациентов по группам риска указано в табл. 2. Стоит отметить, что шкалы ACC/AHA и MESA имеют четыре градации риска, поэтому мы приняли «пограничный» и «промежуточный» риски за средний. Данные изменения необходимы для упрощения сравнительной оценки распределения.
Таблица 2. Распределение пациентов по группам риска в зависимости от выбранной шкалы
| Риск ССК | SCORE, % | Framingham, % | ACC/AHA, % | MESA, % |
| Низкий | 46,7 | 53,3 | 23,4 | 31,6 |
| Средний | 35 | 30 | 46,6 | 53,4 |
| Высокий | 18,3 | 16,7 | 30 | 15 |
После оценки распределения по группам риска мы сопоставили количество пациентов с низким риском по данным шкал и пациентов с отсутствием поражения коронарного русла (рис. 1). За эталонные 100% было взято количество пациентов, у которых не было выявлено признаков атеросклероза коронарных артерий по данным коронарной КТ-ангиографии.
Рис. 1. Распределение рисков ССК у пациентов с отсутствием коронарного атеросклероза.
На следующем этапе анализа данных были построены ROC-кривые для оценки чувствительности и специфичности исследуемых шкал, а также индекса коронарного кальция в выявлении степени поражения коронарного русла, которая пропорциональна частоте ССК для групп пациентов с чистыми коронарными артериями и пациентов с более чем 30-процентными стенозами. В качестве эталона (cut-off = 1) выступали компьютерная визуализация коронарного русла и оценка атеросклеротического бремени по CAD-RADS.
В качестве границ значимости атеросклероза использовали показатели в 30 и 70%, поскольку, с одной стороны, они позволили сформировать достаточные для последующего анализа группы, а также являются широко используемыми в исследованиях КТ-ангиографии [20]. Результаты представлены на рис. 2—4.
Рис. 2. Сопоставление шкал в выявлении интактных артерий по данным КТ.
AUC — площадь под кривой, SD — стандартное отклонение, ДИ — доверительный интервал; КИ — коронарный кальциевый индекс.
Рис. 3. Сопоставление шкал в выявлении атеросклероза при наличии 30—69% стенозов по данным КТ.
AUC — площадь под кривой, SD — стандартное отклонение, ДИ — доверительный интервал, КИ — коронарный кальциевый индекс.
Рис. 4. Сопоставление шкал в выявлении атеросклероза при наличии 30-99% стенозов по данным КТ.
AUC — площадь под кривой, SD — стандартное отклонение, ДИ — доверительный интервал, КИ — коронарный кальциевый индекс.
Особую группу составили 3 пациента (5% от исследуемой популяции), у которых при наличии атеросклеротического поражения сосудов коронарный кальциевый индекс оказался равным нулю.
Нежелательные явления
Ни у одного из участников исследования не возникало нежелательных явлений, связанных с проведением коронарной КТ-ангиографии.
Обсуждение
Данные исследований шкал оценки риска ССК различаются в зависимости от исследуемой популяции, дизайна работы и других факторов. Так, C. Santos-Ferreira и соавт. [21] указывают на недооценку рисков ССК шкалами SCORE и ACC/AHA, а AP. DeFilippis и соавт. [22], наоборот, указывают на переоценку рисков ССК шкалой ACC/AHA. Важным обстоятельством является влияние этнической принадлежности пациентов на прогноз заболевания, этому авторы указанных исследований уделяют особое внимание. По данным исследований наибольшие прогностические отличия наблюдаются в азиатских и латинских группах, однако и более мелкие этнические группы также имеют свои особенности [23—25]. Кроме этнической принадлежности существует большое количество факторов, которые оказывают значимое влияние на прогноз ССК, но не учитываются большинством шкал. К ним относятся бремя сахарного диабета (а не просто его наличие), уровень гликированного гемоглобина, индекс массы тела, высокочувствительный С-реактивный белок и другие параметры [8, 23, 26]. Кроме того, основные шкалы исследованы и откалиброваны для определенных возрастных групп, что затрудняет оценку риска ССК у пациентов вне имеющихся возрастных рамок [23].
Несмотря на то, что популяционные шкалы имеют большое количество недостатков, современные профильные сообщества с большой осторожностью добавляют дополнительные диагностические инструменты в клинические рекомендации, поскольку убедительных данных о влиянии использования этих методов на долгосрочный прогноз недостаточно [27].
Согласно рекомендациям ESC, коронарный кальциевый индекс наряду с другими дополнительными методами может использоваться в оценке атеросклеротического поражения у отдельных пациентов, но не рутинно. При этом отмечается значительно более высокая способность индекса коронарного кальция реклассифицировать риски по сравнению с новыми перспективными биомаркерами [6]. В рекомендациях по дислипидемиям только индекс коронарного кальция рассматривается как модифицирующий фактор риска у бессимптомных пациентов с низким или умеренным риском ССК [28].
Клинические рекомендации Американского колледжа кардиологии и Американской ассоциации сердца от 2019 г. более детально рассматривают применение компьютерных методов диагностики коронарного атеросклероза. Так, бессимптомные пациенты с низким и промежуточным (средним) расчетным риском ССК выделяются в особую группу. Для них становятся особенно актуальными лучевые методы диагностики, поскольку они позволяют более персонализированно распределить пациентов в различные группы риска и, соответственно, определить тактику профилактической терапии (в первую очередь, принять решение о назначении статинов) [9]. При этом основные данные получены только для оценки индекса коронарного кальция [29].
Однако отсутствие коронарного кальция не означает отсутствия атеросклеротического поражения коронарных артерий, в том числе, за счет уязвимых атеросклеротических бляшек, которые при этом все чаще приводят к развитию серьезных коронарных событий [30].
Наше исследование убедительно показывает, что применение лучевых методов диагностики значительно более чувствительно к наличию атеросклеротических бляшек, что принимается за очень высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. Так, традиционные шкалы SCORE, Framingham и ACC/AHA не имеют диагностической значимости, если точкой отсечения является отсутствие коронарного атеросклероза (p>0,05).
Роль КТ коронарных артерий у бессимптомных пациентов до сих пор представляется несколько противоречивой. При выявлении любых атеросклеротических поражений чувствительность и специфичность коронарной КТ-ангиографии, по данным метаанализа V.M. Gorenoi и соавт. [31], составили 96 и 86% соответственно. В случае выявления стенотического поражения коронарных артерий более 50% показатели чувствительности и специфичности меняются до 92 и 90% соответственно [32].
Клинические рекомендации ESC и ACC/AHA не предлагают использование коронарной КТ-ангиографии в этой группе пациентов. При этом прогностическая ценность коронарной КТ-ангиографии значительно выше, чем у индекса коронарного кальция и расчетных методов диагностики риска ССК [33]. Кроме того, дополнительные прогностические преимущества можно выделить, например, в подгруппах пациентов с некоронарным атеросклерозом [34], ожирением и сахарным диабетом [35, 36].
Клинические рекомендации профильных сообществ по-разному трактуют способы оценки рисков ССО и необходимость инициации гиполипидемической терапии [37].
Рекомендации ESC по хроническому коронарному синдрому указывают на необходимость приема статинов всем пациентам с этим заболеванием [6], однако стоит отметить, что хронический коронарный синдром может быть диагностирован у бессимптомных пациентов только после инструментального подтверждения. Лицам в возрасте старше 75 лет назначение статинов в качестве первичной профилактики может быть целесообразным при наличии у них как минимум высокого риска ССК [28].
Для пациентов, имеющих промежуточный и пограничный риск ССК по ACC/AHA, определение факторов риска может повлиять на назначение или усиление терапии статинами. Кроме того, у этих пациентов без дополнительных факторов риска ССК в случае выявления нулевого уровня коронарного кальция целесообразно воздержаться от терапии статинами с последующей периодической повторной оценкой рисков. При выявлении индекса коронарного кальция от 1 до 99 единиц у пациентов старше 55 лет рекомендовано начать терапию статинами, а при индексе коронарного кальция 100 и выше терапия статинами рекомендована в любом возрасте [9].
Одним из актуальных вопросов амбулаторной диагностики бессимптомного атеросклероза являются коронарные бляшки с отсутствием коронарного кальциноза. Во включенной в исследование группе из 60 пациентов у 5% больных были выявлены такие атеросклеротические изменения. К сожалению, небольшой объем выборки не позволяет проанализировать дополнительные категории диагностического преимущества коронарной КТ-ангиографии у этих пациентов [37].
Клинический пример
В качестве одного из примеров необходимости более персонализированного подхода к пациенту вместо использования стандартных шкал можно рассмотреть одну пациентку, участвовавшую в исследовании. У больной Л., 59 лет, курящей, страдающей артериальной гипертензией при артериальном давлении в покое 140/90 мм рт.ст., имеющей ИМТ 34,7 кг/м2, без симптомов ИБС при стандартном обследовании не выявлено ишемических изменений по данным стресс-ЭхоКГ. Результаты дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий не показали убедительных признаков атеросклеротического поражения. Расчетные риски ССК по SCORE, Framingham и ACC/AHA составили 3, 11,6 и 13,5% соответственно, что относит пациентку к группе промежуточного риска [2, 6]. Согласно клиническим рекомендациям в данном случае возможно использование дополнительных диагностических методов. По результатам оценки индекса коронарного кальция получено значение 0 (отсутствие коронарного кальциноза), что при использовании более точной шкалы MESA реклассифицирует пациентку в группу низкого риска [18] и, соответственно, не подразумевает начало липидснижающей фармакотерапии. При этом, по данным коронарной КТ-ангиографии, была выявлена уязвимая бляшка в проксимальном сегменте правой коронарной артерии, стенозирующая просвет приблизительно на 45% (рис. 5).
Рис. 5. Стеноз проксимального сегмента правой коронарной артерии за счет мягкой бляшки.
Учитывая признаки нестабильности и дополнительные факторы риска, пациентке назначена липидснижающая фармакотерапия с целевыми значениями ЛПНП до 1,8 ммоль/л для стабилизации бляшки и предотвращения ССК. Если данный случай рассматривать исключительно с позиции клинических рекомендаций, пациентка с высоким риском инфаркта миокарда осталась бы без полноценного лечения.
Наличие атеросклеротических бляшек при нулевом индексе коронарного кальция считается менее опасным состоянием, при этом не исключает наличие стенозов >50% [38]. Причем, по данным других авторов, встречаемость таких поражений, как минимум, в 2 раза выше, чем в нашем исследовании [39].
Заключение
Классическая оценка рисков ССК с помощью шкал по-прежнему остается основой амбулаторной практики интерниста и кардиолога. Однако данные исследований все больше указывают на то, что использование такой оценки рисков при персонализированном подходе затруднено и не позволяет определить развитие ССК у конкретного пациента.
Все большую доступность приобретают лучевые методы оценки коронарного атеросклероза — индекс коронарного кальция и коронарная КТ-ангиография. Последние клинические рекомендации показывают, что накоплено достаточно опыта для включения этих методов в рутинную практику. Наши данные указывают на весомое прогностическое превосходство этих приемов.
Бессимптомные пациенты с нулевым или низким индексом коронарного кальция в группе низкого расчетного риска ССК могут иметь высокий риск, исходя из характеристик атеросклеротической бляшки по данным коронарной КТ-ангиографии. Описанный нами клинический случай подтверждает тенденцию к смещению парадигмы современной медицины к персонализации рисков осложнений и требует пересмотра отношения к КТ-ангиографии у бессимптомных больных.
Исследование зарегистрировано на Clinicaltrials.gov (ID: NCT038558910) и выполнено при поддержке гранта РФФИ №18-54-53036.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.