Введение

Послеоперационная когнитивная дисфункция (ПКД) является одним из наиболее частых осложнений, возникающих после оперативных вмешательств под общей анестезией. Необходимо отметить, что данное осложнение часто остается не диагностированным, однако вносит определенный вклад в смертность населения [1].

К высшим когнитивным функциям относится речь, память, гнозис, внимание и мышление. Это незаменимые составляющие нормальной деятельности головного мозга. Нарушение хоть одной из них ведет к разобщению интегративных процессов, что не только ухудшает качество жизни, но и ведет к комплексу системных осложнений.

На сегодняшний день патогенетический механизм возникновения ПКД до конца не изучен. Существует определенный ряд периоперационных факторов, играющих роль в инициации нейрофизиологического механизма, приводящего к ПКД. К ним относятся нейротоксичность используемых при анестезии препаратов, циркуляторная гипоксия, изменение реологических свойств крови и ряда метаболических процессов, включая перекисное окисление липидов, возникающих во время анестезии [2]. Данные факторы приводят к повреждению нервной ткани, в ходе чего происходит выброс определенных провоспалительных цитокинов и маркеров цитолиза, усугубляющих нейрональную дисфункцию. К провоспалительным цитокинам, участвующим в формировании ПКД, многие авторы относят интерлейкины 1β, 6, а также фактор некроза опухоли α. Синергизм вышеперечисленных факторов, способствующих формированию ПКД и процессу синтеза провоспалительных цитокинов, ведет к усилению процесса гибели нейронов [3].

Кроме того, под воздействием препаратов для общей анестезии увеличивается проницаемость митохондриальных мембран, вследствие чего возникает дисфункция данных органелл, ведущая к недостаточности энергетического обмена клеток. Нарушается кальциевый гомеостаз в нейронах, запускается процесс апоптоза нейронов, вызванный активацией каспаз.

Существует ряд других иммунологических предикторов когнитивных нарушений. Наши иностранные коллеги описали повышение уровня тау-нейрофиламентного белка, что в последующем было расценено как проявление нейронального повреждения в ходе общей анестезии [4].

Когнитивный статус в послеоперационном периоде может меняться и от соотношения бета-амилоида и тау-белка. Повышение этих белков может в последующем привести к проявлениям деменции [5].

Кроме того, необходимо принимать во внимание ряд факторов, которые являются предикторами ПКД на дооперационном этапе. В их перечень входят исходные заболевания сердечно-сосудистой системы, в особенности ишемическая болезнь сердца, атеросклеротическое поражение брахиоцефальных артерий, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, психические заболевания, пожилой возраст и даже уровень образования [6].

Для лучшего понимания процесса развития когнитивных нарушений некоторые авторы выделяют 3 фазы ПКД:

1. Доклиническая стадия (обнаруживается лишь ряд маркеров нейровоспаления в спинномозговой жидкости).

2. Ранняя клиническая фаза (пациент может заметить некоторые нарушения когнитивных функций).

3. Поздняя клиническая фаза (тяжелая деменция) [7].

Данное деление ПКД на фазы определяет необходимость действовать на самой первой фазе развития ПКД, чтобы предотвратить прогрессирование данного нарушения.

Для оценки когнитивного статуса пациента как в предоперационном, так и в послеоперационном периоде используется батарея общих когнитивных тестов, которая служит основным методом диагностики ПКД [2, 8]. Однако данный метод имеет достаточно низкую специфичность, обуславливающую необходимость проведения дифференциальной диагностики с рядом психопатологических состояний после выявления некоторых когнитивных нарушений по результатам тестов [9]. Кроме того, прохождение данных тестов не всегда позволяет выявить ПКД на ранней стадии, что снижает эффективность лечебных и профилактических мероприятий, направленных на снижение выраженности и предотвращение прогрессирования когнитивных нарушений. В связи с этим предпринимаются попытки внедрения в диагностику анализа уровня некоторых маркеров нейровоспаления, которые появляются еще в раннюю фазу ПКД, а также могут наблюдаться в дооперационном периоде и служить предикторами вероятной ПКД.

Вопрос развития ПКД также изучался исследователями из Американской ассоциации сердца. Они выделили 2 типа когнитивных нарушений, которые могут возникнуть у пациентов после аортокоронарного шунтирования (АКШ). Первый тип — неврологические события точечного/фокального характера. Второй тип — масштабные фатальные осложнения, в ходе которых идет снижение всех функций высшей нервной деятельности человека. В ходе исследования авторы анализировали повреждения мозга через выявление в цереброспинальной жидкости белка S-100b, который выделяется из поврежденных клеток головного мозга, свободно проходит через гематоэнцефалический барьер и попадает в цереброспинальную жидкость. Это обуславливает возможность измерения уровня данного белка в качестве маркера повреждения головного мозга, а также предиктора ПКД [10].

Из всего вышесказанного можно сделать вывод, что в развитии когнитивных нарушений играет роль большое количество различных факторов, которые, в свою очередь, модулируются, исходя как из вида хирургического вмешательства, так и выбранного препарата для общей/спинальной анестезии. Для предупреждения развития и прогрессирования ПКД следует рассмотреть использование иммунологических критериев помимо стандартных тестов. В нашем исследовании мы рассматриваем такие цитокины, как TNFα, IL-10 и нейропептиды S100 и NSE.

Цель исследования — выявить иммунологические предикторы развития и неблагоприятного прогноза ПКД у пациентов с ИБС, перенесших АКШ.

Материал и методы

Обследовано 110 пациентов мужского и женского пола в возрасте от 59 до 74 лет с ИБС, которым была выполнена реваскуляризация миокарда в условиях экстракорпорального кровообращения, и 25 относительно здоровых человек (группа контроля). Диагностику когнитивных нарушений осуществляли с помощью Монреальской шкалы когнитивного обследования (МоСа тест) до операции и на 7-е сутки после операции. По данным МоСа теста выделено две группы. 1-я группа — пациенты без послеоперационной когнитивной дисфункции (56 исследуемых с падением показателей МоСа теста после АКШ менее чем на 3 балла), 2-я группа — пациенты с послеоперационной когнитивной дисфункцией (54 пациента с ухудшением МоСа показателя более чем на 3 балла). 3-ю группу составили 25 человек без выраженных заболеваний (группа контроля). Характеристика групп представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика групп пациентов, включенных в исследование

Из исследования исключали пациентов с сахарным диабетом, онкопатологией, хронической болезнью почек III ст. и выше, хронической дыхательной недостаточностью выше II ст., печеночной недостаточностью, инфарктом миокарда, острой дыхательной, печеночной и почечной недостаточностью в послеоперационном периоде, а также больных с психическими, аутоиммунными заболеваниями, острой инфекционной патологией, обострением хронических соматических и инфекционных заболеваний, людей, неспособных понять цели и задачи исследования или отказавшихся от участия в исследовании.

Уровень TNFα, IL10, S100 и NSE в сыворотке крови определяли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Результаты отражали в пг/мл и нг/мл. Забор биологического материала производили до операции, сразу после операции, через 24 ч и 7 сут после операции.

Анализ выборок проводили с помощью непараметрических критериев. Результаты представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей. Сравнение средних значений в выборках осуществляли с помощью непараметрического критерия Уилкоксона—Манна—Уитни. Различия считали достоверными при p<0,05. Проведен корреляционный анализ (метод Спирмена).

Результаты

Содержание TNFα до операции у пациентов 1-й группы было немного ниже, чем во 2-й группе (p=0,053), однако в обеих группах оно было несколько выше, чем в группе контроля (1,58 [1,5; 1,69], p>0,05). После операции концентрация этого провоспалительного цитокина повышалась в 1-й группе по сравнению с дооперационным периодом, а во 2-й группе существенных изменений не было, и в 1-й группе его уровень оказался значимо выше чем во 2-й (p=0,045) и 3-й группах (p=0,041). Через 24 ч после операции содержание TNFα в 1-й группе оказалось ниже, чем до и непосредственно после операции. Во 2-й группе в этот период забора материала, напротив, отмечали дальнейшее повышение этого показателя (p=0,046), но его значение все же не достигло послеоперационного уровня в 1-й группе. На 7-е сутки после операции в 1-й группе уровень TNFα был выше, чем в дооперационном периоде, но ниже, чем после операции. Значение было также ниже, чем во 2-й группе на 7-е сутки после операции (p<0,05). Уровень TNFα во 2-й группе на 1 и 7 сутки после операции был одинаково высоким.

Уровень IL-10 до операции не отличался в 1-й и 2-й группах (p=0,053), а также в группе контроля (7,6 [5,7; 15,2] пг/мл). После операции концентрация этого цитокина увеличивалась в двух группах, но во 2-й группе она была выше, чем в 1-й группе (p=0,041). Через 24 ч и на 7 сутки после операции концентрация снижалась в обеих группах, но в 1-й группе его концентрация оставалась ниже, чем во 2-й группе (p=0,038 и p=0,042 соответственно). В 3-й группе концентрация этого цитокина была ниже, чем в двух других группах на всех этапах исследования (табл. 2).

Таблица 2. Иммунологические показатели у пациентов без когнитивных нарушений (1-я группа)

Значения S100β в 1-й группе до операции были несколько выше, чем во 2-й группе (p=0,056). В 3-й группе содержание этого нейропептида (26,4 [13,3; 30,5] пг/мл) также значимо не отличалось от двух других групп. В дальнейшем после операции его концентрация значительно повышалась в обеих группах (p<0,01). Однако во 2-й группе она была достоверно выше, чем в 1-й группе (p=0,043). Через 24 ч после операции концентрация этого нейропептида снижалась в обеих группах (p<0,01), но его уровень был существенно выше во 2-й группе по сравнению с 1-й группой (p=0,039). на 7-е сутки после операции уровень S100β продолжал снижаться. При этом в 1-й группе его концентрация была ниже дооперационного уровня, тогда как во 2-й группе — выше периода до операции (p<0,05).

Уровень NSE до операции был ниже в 1-й группе по сравнению со 2-й группой (p=0,046). После операции его значение повышалось в обеих группах, но во 2-й группе оно было несколько выше (p=0,047). Через 24 ч после операции происходило снижение этого нейропептида в двух группах. Однако в 1-й группе его значение было ниже, чем во 2-й группе (p=0,044). на 7-е сутки после операции продолжалось снижение этого показателя во 2-й группе по сравнению с предыдущим периодом исследования (p=0,048), тогда как в 1-й группе, напротив, его значение незначительно повысилось. Однако в этот период показатели в обеих группах значимо не отличались (p>0,05). В 3-й группе концентрация этого цитокина (1,61 [1,19; 2,1] нг/мл) была ниже, чем в 1-й и 2-й группах на всех этапах исследования (p<0,05) (табл. 3).

Таблица 3. Уровень иммунологических показателей у пациентов с когнитивными нарушениями (2-я группа)

Установлено, что после операции значительно (p<0,001) снижались соотношения TNFα/IL-10 в обеих группах пациентов, но во 2-й группе зафиксировано более выраженное снижение сразу после операции (табл. 4).

Таблица 4. Коэффициенты соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (TNFα/IL-10)

Также нами выполнен расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Была выявлена значимая корреляционная связь между S100β и IL-10. Значимость признаков была достоверной (Р_набл>Р_крит, p<0,05). Связь между исследуемыми признаками — прямая, теснота связи по шкале Чеддока — функциональная. Коэффициент корреляции Спирмена составил 1,000. Между остальными исследуемыми нейропептидами и интерлейкинами значимой корреляции не выявлено (Р_набл<Р_крит, p>0,05).

Проведенный ROC-анализ TNFα установил, что провоспалительная реакция у пациентов 1-й и 2-й групп непосредственно после операции (AUC 0,52), через 24 ч (AUC 0,46) и на 7-е сутки после операции (AUC 0,593) мало отличалась друг от друга (низкое качество модели) (рис. 1).

Рис. 1. ROC-анализ TNFα непосредственно после операции (AUC 0,52) (а) и на 7-е сутки после операции (AUC 0,593) (б).

Проведенный ROC-анализ подтвердил, что показатель протеина S100β непосредственно после операции и через 24 ч после операции (AUC 0,59 и 0,74, соответственно) может использоваться в качестве маркера послеоперационной когнитивной дисфункции через 24 ч после операции (хорошее качество модели) (рис. 2).

Рис. 2. ROC-анализ протеина S100β непосредственно после операции (AUC 0,59) (а) и через 24 ч после операции (AUC 0,74) (б).

ROC-анализ IL-10 после операции (AUC 0,767) свидетельствует о более выраженном противовоспалительном ответе у пациентов с ПКД (хорошее качество модели) с последующим уменьшением разницы в содержании этого цитокина через 24 ч после операции (AUC 0,607) между группами (среднее качество модели) (рис. 3).

Рис. 3. ROC-анализ IL-10 непосредственно после операции (AUC 0,767) (а) и через 24 ч после операции (AUC 0,607) (б).

Обсуждение

Основой любых послеоперационных осложнений, включая ПКД, является системной воспалительная реакция. Возрастание уровня провоспалительных цитокинов и маркеров воспаления в периферической крови и его степень коррелирует с частотой и выраженностью этих осложнений [11]. Нейровоспаление после операции проходит две фазы — провоспалительную и противовоспалительную [12]. В первой фазе происходит выброс провоспалительных цитокинов, в том числе и TNFα. Однако следует отметить, что у пациентов с когнитивной послеоперационной дисфункцией выброс TNFα более запоздалый, длительный и менее выраженный, чем у пациентов без когнитивной дисфункции. Возможно, это связано с нарушением провоспалительной реакции у пациентов с ПКД и более длительным нейровоспалением. Чрезмерно ранняя (сразу после операции) гиперпродукция IL-10 негативно влияет на последовательность закономерных механизмов и вызывает повреждение гематоэнцефалического барьера_. Кроме того, гиперпродукция IL-10 свидетельствует об одновременном включении про- и противовоспалительных механизмов в клетках врожденного иммунитета и нарушает реализацию защитно-приспособительных реакций. Эти процессы проявляются значительнее у исследуемых с ПКД. Об этом же свидетельствует содержание нейропептидов (выраженное повышение уровня S100β в сыворотке крови во все периоды после операции у пациентов с ПКД в отличие от пациентов 1-й группы и его корреляция с содержанием IL-10, а также более высокая концентрация NSE у пациентов 2-й группы во все периоды после операции).

Таким образом, у пациентов с ПКД зарегистрирована дисфункция цитокинов с выраженным ранним противовоспалительным ответом, что приводит к повреждению гематоэнцефалического барьера и снижению компенсаторных реакций в ответ на нейровоспаление.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.