Полипозный риносинусит (ПРС) как хроническое воспалительное заболевание характеризуется рецидивирующим ростом полипов и нарушением целостности эпителия слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух. Это состояние сопровождается гиперплазией бокаловидных клеток, утолщением базальной мембраны, постоянной пролиферацией воспалительных клеток в собственной пластинке, стромальным фиброзом и патологическим изменением сосудов. После удаления полипа в слизистой оболочке сохраняется локальное продуктивное воспаление, которое способствует персистированию процесса [1].

Ткани полипов продуцируют многообразные сигнальные, трофические и морфогенетические молекулы, которые опосредуют морфофункциональные изменения слизистой оболочки и маркируют различные эндотипы [2, 3]. В регуляции полипогенеза участвуют комплексы TGFβ/SMAD, HIF-1α, AGE/RAGE/ERK, MEK1/2-ERK1/2, Wnt/β-катенин/GSK3 и PPARγ [4]. Передачу сигналов здесь координируют воспалительные цитокины. Дисбаланс в любом звене этой цепи приводит к нарушению эпителиального барьера, ремоделированию тканей, образованию и рецидивированию полипов [5].

В настоящей работе представлен краткий обзор данных о клеточных механизмах ПРС и приведена концепция молекулярного сигналинга при полипозном росте в слизистой оболочке полости носа.

Морфологическая классификация ПРС

Хронический риносинусит с полипами встречается в разных вариантах, среди которых превалирует эндотип Th2 с диффузной (двусторонней) или односторонней локализацией [2, 6—8]. Изменение ткани слизистой оболочки при ПРС возникает вследствие хронического воспаления, определяется неравнозначным участием клеток и спецификой метаболических условий их микроокружения [7]. Рецидивирующий рост полипов характеризуется эпителиально-мезенхимальным переходом и фиброзом слизистой оболочки вследствие пролиферации воспалительных клеток под действием цитотоксических и апоптотических факторов, модуляторных нейропептидов и газообразных мессенджеров [9].

Гистологическая классификация полипов полости носа основана на преобладании какого-либо структурного компонента: гиперплазии бокаловидных клеток, утолщения базальной мембраны, фиброза, наличия кист, нейтрофильных и эозинофильных инфильтратов, субэпителиального отека, железистой гиперплазии [10, 11]. Таким образом, к основным типам полипов относятся отечные, эозинофильные и фиброзные (фиброзно-сосудистые, фиброзно-кистозные, фиброзно-железистые) (рис. 1).

Рис. 1. Ткань отечного, эозинофильного, фиброзного полипов.

а — отечный тип; б — эозинофильный тип; в — фиброзный тип (К — кисты). Окраска гематоксилином и эозином. Масштаб: а — 100 мкм; б, в — 50 мкм.

Специфичной особенностью полипов отечного типа является редукция эпителиального пласта с гиперплазией бокаловидных клеток, значительным уплотнением базальной мембраны и отеком интерстициальной ткани. Эту картину дополняет гиперфункция слизистых желез в собственной пластинке. Клеточные инфильтраты здесь содержат большое количество фибробластов, эозинофилов и плазмоцитов и имеют относительно бедную плотность микрососудов [6, 12]. В некоторых случаях этот тип ПРС связывают с развитием аллергических реакций [13].

Иная ситуация складывается при эозинофильном типе полипов, когда многорядный мерцательный эпителий меняется на многослойный плоский, а плотность бокаловидных клеток существенно снижается. В этом случае во всех тканях полипа возникают полиморфные инфильтраты с преобладанием эозинофилов, моноцитов и тучных клеток.

В фиброзном типе полипов увеличение высоты эпителия соотносится с гиалинозом утолщенной базальной мембраны и значительным нарастанием количества бокаловидных клеток в составе эпителиального пласта. Характерна базально-клеточная дисплазия с нарушением пролиферативной функции и аберрантной дифференцировкой эпителиоцитов. Эти изменения сопровождаются утратой нормальной структуры ресничек и резким снижением мукоцилиарного клиренса [5, 6, 14]. О высокой активности пролиферативных процессов можно судить по увеличению количества желез в качестве адаптивной реакции на длительное продуктивное воспаление. Избыточная секреция мукоцитов дает густой и плотный секрет, который задерживается в протоках желез и способствует кистообразованию. Ткани фиброзного полипа хорошо обеспечены сосудами, многочисленными мио- и фибробластами. Их инфильтрируют нейтрофилы, а коллагеновые волокна образуют здесь толстые плотные пучки. Такой тип полипов закономерно возникает при длительном воспалительном процессе, сопровождается активным коллагеногенезом и фиброзом [15, 16].

Следует отметить, что в пределах одного воспалительного процесса встречаются различные морфотипы полипов. Сочетание этих множественных форм создает условие взаимодействия плюрихимических факторов, которые влияют на полипозный рост и репаративные процессы в слизистой оболочке.

Молекулярная регуляция полипозного роста

В патоморфогенез полипа неизменно включаются гистогенетические и трофические молекулы. Они способствуют выживанию клеток при окислительном стрессе и воспалении, оказывают противоапоптотическое действие и влияют на репаративные процессы [17]. В ткани полипов обнаружена повышенная экспрессия гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора, трансформирующего фактора роста (TGF-β), фактора роста кератиноцитов, инсулиноподобного фактора роста-1, основного фактора роста фибробластов. Эти факторы стимулируют пролиферацию и васкулогенез, вызывая полипозный рост [18].

Собственная пластинка слизистой оболочки при ПРС является источником целого спектра интерлейкинов, интерферона-γ и фактора некроза опухоли (TNF-α) [19]. Эндотелиальные клетки и эпителиоциты активно секретируют молекулы адгезии ICAM-1, VCAM-1 и E-селектин, которые облегчают инфильтрацию воспалительных клеток [19, 20]. Значительные морфологические преобразования здесь связаны с разрушением внеклеточного матрикса и активностью матриксных металлопротеиназ (MMP) и их ингибиторов (TIMP) [21]. Так, в ткани полипов железистого типа обнаружена высокая экспрессия MMP-9 и MMP-7 в эпителии, концевых отделах желез, клетках воспалительных инфильтратов и эндотелиоцитах с одновременным низким уровнем TIMP-1/2 [22]. При этом MMP-9-позитивные воспалительные клетки локализуются в интерстициальной ткани вокруг псевдокист [21, 22].

Данные многих гистохимических исследований указывают на возможность нейрогенного воспаления при полипозном росте [19, 23]. В слизистой оболочке активные ноцицептивные волокна выделяют тахикинины, субстанцию P, кальцитонин-ген-родственный пептид и нейрокинин A (рис. 2, а, б). Эти нейропептиды вызывают вазодилатацию и дегрануляцию тучных клеток, избыточную секреторную активность желез и миграцию лимфоцитов. Другим фактором нейрогенного воспаления является экспрессия нейротрофинов [24, 25]. В слизистой оболочке полости носа описаны фактор роста нервов, нейротрофический фактор мозга, глиальный нейротрофический фактор и нейротрофины [25, 26]. Их источниками здесь считаются эпителиоциты, эозинофилы, нейтрофилы и тучные клетки [26]. Комплексное воздействие молекул провоцирует нейроиммунную реакцию. Обратный цитопротективный эффект нейротрофинов связан с активацией антиапоптотических белков Bcl-2 и Bcl-xl [27].

Рис. 2. Иммунолокализация маркеров в ткани полипов.

а — распределение SP в эозинофильном типе в стенках кровеносных сосудов (стрелки); б — локализация нейрокининовых рецепторов NK-1R в ткани полипов, NK-1R-позитивные клетки в составе воспалительных инфильтратов при фиброзном типе полипов (стрелки); (КС — кровеносный сосуд, К — киста); в — локализация nNOS в ткани полипа эозинофильного типа, в стенке сосудов (стрелки); г — экспрессия iNOS в железистых эпителиоцитах (стрелки) при полипах фиброзного типа; д — локализация IL-1β в эпителиоцитах (Э) и соединительнотканных клетках (стрелки) в ткани полипа эозинофильного типа.

Иммуногистохимическая реакция. Масштаб 100 мкм.

Регуляторный механизм развития ПРС поддерживают цитокины, которые секретируют воспалительные клетки, фибробласты и эпителиоциты (рис. 2, д). Например, провоспалительный интерлейкин-1 (IL-1α и IL-1β) в ткани полипов активирует T-лимфоциты и моноциты, повышает экспрессию молекул адгезии на моноцитах, необходимых для привлечения эозинофилов [27, 28]. Поступление IL-1β отвечает также за резистентность к глюкокортикоидам в ткани полипов, что делает местное лечение менее эффективным и увеличивает риск рецидивов [29]. IL-4 стимулирует дифференцировку Th0-лимфоцитов в Th2 и B-лимфоцитов в плазмоциты, участвует в переключении изотипа иммуноглобулина IgM/IgG на IgE. Показано, что эти эффекты разрушают плотные контакты между эпителиоцитами и стимулируют диффузию IL-6 [29]. Последний ускоряет дифференцировку плазмоцитов и заметно усиливает пролиферацию эпителия в период полипозного роста [30].

Эффекты цитокинов зависят от степени продукции TNF и TGF и клинико-морфологического типа ПРС. В одних случаях они регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток слизистой оболочки при воспалении, а в других — оказывают цитопротективное противовоспалительное действие на мишень либо индуцируют апоптоз [31]. TGF-β1 также действует как мощный хемоаттрактант для моноцитов и фибробластов, стимулирует ангиогенез и фиброз в растущем полипе [32, 33].

Маркером нейрогенного воспаления является синтез оксида азота (NO) в эпителии, эндотелиоцитах и нервных волокнах на стенках микрососудов (рис. 2, в, г). NO функционирует как координатор местных нейроиммунных механизмов в ремоделировании слизистой оболочки, что также ведет к рецидиву ПРС [34]. Индукция NO-синтазы не только расширяет артериолы, усиливая отек ткани и миграцию провоспалительных клеток, но также повышает секрецию слизи в собственных железах и бокаловидных клетках [16]. Гиперпродукция NO в этой ситуации становится самостоятельным цитотоксическим фактором в патогенезе полипов.

Регуляция апоптоза и пролиферации при полипозном росте

Полипозный рост вовлекает в воспалительный процесс всю слизистую оболочку, а его прогрессирование соотносится с локализацией факторов апоптоза [35]. Последний способствует удалению поврежденных клеток и предотвращает гиперплазию ткани полипа [36]. Селективным методом диагностики апоптотической гибели является картирование эффекторных белков каспаза-3, p53 и p21. Их баланс контролируют молекулы, блокирующие наступление апоптоза, где Bcl-2 и Mdm2 отводится основная регулирующая роль [37].

Каскад апоптотических молекул инициируется внутренними и/или внешними факторами при участии белка p53 с активацией мембранных рецепторов FasR и TNFR1 [38]. Во время эффекторной стадии проапоптотические члены семейства Bcl-2 (Bax, Bad, Bak, Bid) встраиваются в наружную мембрану митохондрий и формируют мегаканалы, которые пропускают в цитоплазму протеазу AIF (apoptosis inducing factor) и цитохром C [16]. Цитохром C связывается с цитоплазматическим адаптером Apaf-1 (apoptotic protease activating factor-1) и в комплексе с ним активирует каспазу-9 и каспазу-3. Последняя индуцирует Ca²⁺/Mg²⁺-зависимую эндонуклеазу (CPAN/DFF40), разрушающую линкерные участки ДНК. Процесс завершается фрагментацией ядра и образованием апоптотических телец [22].

Формирование ПРС характеризуется повышенной экспрессией p53, p21, каспазы-3, Mdm2 и Bcl-2 в тканях полипа [16]. Установлено, что факторы апоптоза имеют неоднородное распределение, которое коррелирует с определенным клинико-морфологическим типом полипа. Наименьшая экспрессия p53, p21, каспазы-3 и Mdm2 описана в фибробластах и нейтрофилах при фиброзном типе [16]. Умеренная экспрессия факторов обнаруживается при отечном типе в эпителии и фибробластоподобных клетках под базальной мембраной [16]. Однако наиболее высокая степень продукции p53 и каспазы-3 установлена в эозинофилах, плазмоцитах и тучных клетках при эозинофильном типе полипов (рис. 3). Можно считать, что хроническое иммунное воспаление ведет к формированию в полипе разновеликих популяций клеток, одна из которых элиминируется через апоптоз, а другая поддерживает непрерывный генез ПРС [16, 30].

Рис. 3. Локализация p53, p21, каспазы-3, Mdm2 и BMP-2 в слизистой оболочке ткани полипа.

а — p53-иммунореактивные клетки собственной пластинки ткани полипа отечного типа (стрелки); б — каспаза-3-позитивные клетки собственной пластинки ткани полипа отечного типа (стрелки); в — распределение p21-иммунореактивных клеток собственной пластинки в эозинофильном типе полипа; г — Mdm2 маркирует клетки глубокой зоны в эозинофильном типе полипа (стрелки); д — BMP-2-иммунореактивные эпителиоциты (Э) и клетки субэпителиального слоя слизистой оболочки (стрелки) в ткани полипа эозинофильного типа. Масштаб: а—в, д — 50 мкм, г — 100 мкм.

Таким образом, про- и антиапоптотические молекулы формируют своеобразный «реостат», определяющий динамику и исход хронического иммунного воспаления [16]. Эпигенетические воздействия остаются определяющим фактором ПРС [16]. Поэтому высокие значения p53, p21, а также Bax и каспазы-3 могут препятствовать малигнизации растущих полипов [30].

Ткань полипа формируется относительно независимо от интактной слизистой оболочки по типу локального пролиферативного воспаления. Эпителиальные и соединительнотканные клетки растущего полипа формируют автономную пролиферирующую «нишу», которая отделяет их от соседних участков слизистой оболочки. В этой системе устанавливаются молекулярные механизмы саморегуляции воспроизведения клеток. Недавно было открыто, что метаплазию при полипозном росте стимулирует костный морфогенетический белок-2 (BMP-2), который рассматривается в качестве потенциального маркера рефрактерного ПРС [39]. BMP-2 координирует пролиферацию и дифференцировку, активирует хемотаксис и апоптоз клеток слизистых оболочек [39]. Таким образом, поддерживается активность сигнального пути BMP-2/pSmad1/5/8/p38, способствующая эпителиально-мезенхимальному переходу [40].

Экспрессия иммунореактивного BMP-2 значительно представлена в полипах эозинофильного типа. В этом случае BMP-2 локализуется в эпителиальных, соединительнотканных и железистых клетках глубокого слоя собственной пластики слизистой оболочки (см. рис. 3, д). Подобный паттерн связан с особенностью цитогенеза, где основным участником процесса и источником BMP-2 являются эозинофилы [11, 39]. BMP можно рассматривать как стыковочное звено этих клеточных «ниш», костной части стенки полости носа и интактной слизистой оболочки. Экспрессия BMP-2 находится в определенной зависимости от выработки IL-1β в популяции фибробластов, макрофагов и эпителиоцитов. Процессинг IL-1β зависит от каспазы-1, интерлейкин-1-превращающего фермента. Активированная каспаза-1 может индуцировать пироптоз [40]. Есть основание полагать, что эта форма программированной гибели клеток участвует в механизме ПРС [16].

Итак, IL-1β пролонгирует воспаление при активном высвобождении BMP-2, который можно рассматривать в качестве маркера рецидивирующего ПРС [11]. Ввиду отсутствия подслизистой основы в стенке полости носа существует тесное взаимодействие элементов кости, собственной пластинки и эпителиального пласта. Кость является поставщиком камбиальных клеток, BMP-2 и других морфогенетических белков при том, что ткань полипов не имеет с ней прямых контактов. С помощью BMP клетки слизистой оболочки получают возможность сигнального взаимообмена в регуляции пролиферативной «ниши» полипа. Его дальнейший рост можно рассматривать как результат самоиндукции, где морфогенетическая функция BMP может потенцировать полипозный рост [11, 39].

На рис. 4 представлена обобщенная концепция основных сигнальных молекул при ПРС. Слизистая оболочка полости носа функционирует в результате адаптивного взаимодействия клеток мерцательного эпителия, соединительнотканных клеток собственной пластинки и остеогенерирующего пула подлежащей кости. Между ними устанавливается сложный спектр сигнальных посредников, которые выступают как интегративное звено в адаптивных перестройках при повреждении и воспалении. Патоморфологические изменения слизистой оболочки при ПРС обусловлены T2-воспалением с избыточной и персистирующей продукцией провоспалительных цитокинов, субстанции P и нейрокининов. Нарушение мукоцилиарного барьера ведет к ремоделированию слизистой оболочки и является важным механизмом в патогенезе ПРС. Индукция NO и факторов апоптоза регулирует эти события [41, 42]. IL-1β вырабатывается в эндотелиоцитах, макрофагах, фибробластах и эпителиоцитах. Он обладает широким спектром воспалительных, физиологических, иммунологических и других свойств и играет важную роль в патогенезе полипозных изменений. В этот процесс включается BMP-2 как регуляторный фактор пролиферации эпителия слизистой оболочки, воспалительных клеток и остеобластов.

Рис. 4. Распределение основных сигнальных молекул в зависимости от типологии полипозного риносинусита.

Молекулярные регуляторы ПРС как потенциальная мишень для фармакотерапии

Классификация полипов с уточнением их морфологического типа позволяет усовершенствовать диагностику ПРС и служит основанием для назначения патогномоничной терапии.

Поскольку распределение маркеров нейрогенного воспаления, анти- и проапоптотических молекул, BMP-2, MMP, цитокинов является специфическим для каждого клинико-морфологического типа ПРС, исследования [43, 44] в этой области позволят сформулировать избирательную фармакологическую стратегию. ПРС традиционно связывают с воспалением 2-го типа, которое, однако, не является уникальным для полипоза [8, 45]. Так, продуктивное воспаление при ревматоидном артрите характеризуется патологической формой апоптоза синовиальных фибробластов, и одна из стратегий в лечении — использование препаратов на основе малых молекул p53, Mdm2, PUMA, p21, Bcl-2 [38].

Традиционные консервативные методы лечения отечного типа ПРС широко используют глюкокортикостероиды системного действия, которые обладают противовоспалительным и иммуносупрессивным действием [45]. При эозинофильном типе основным методом считается применение блокаторов лейкотриеновых рецепторов и топических назальных кортикостероидов [15, 43]. При наличии фиброзных полипов и возникновении гнойного воспаления эффективно хирургическое лечение с сопровождением антибактериальной терапии [7].

В последнее время все больше внимания уделяется патофизиологическим эндотипам, учитывающим специфические биомаркеры в общем патогенезе ПРС [46, 47]. Было обнаружено, что у пациентов с редкими рецидивами регистрируются высокие уровни IFN-γ, а при частых рецидивах повышена концентрация IL-5, IL-17A, эотоксинов 1—3, хемокина RANTES, сосудистой молекулы клеточной адгезии VCAM-1, фактора активации B-клеток BAFF [48—50]. Высокие показатели TGF-β свидетельствуют о формировании фиброза, тогда как для эозинофильного типа характерно повышение IL-33 [51, 52]. Понимание молекулярных и клеточных взаимодействий, происходящих в слизистой оболочке полости носа при различных эндотипах ПРС, необходимо для предупреждения рецидивирования. Топография BMP и других морфогенетических факторов коррелирует с различными эндотипами ПРС и представляет полезную систему для разработки таргетной терапии полипозного роста.

Заключение

Молекулярно-клеточные механизмы ПРС характеризуют его как пролиферативное нейрогенное воспаление слизистой оболочки. В процесс вовлекаются все структуры стенки полости носа, между которыми устанавливаются интегративные отношения и формируется система молекулярных мессенджеров. Последние распространяются в трехмерном пространстве, охватывая большие группы клеток горизонтально вдоль эпителиального пласта и трансламинарно до надкостницы. В результате продолжительного воспаления и морфофункциональной перестройки слизистой оболочки развивается эпителиально-мезенхимальный переход. Эпителиоциты демонстрируют фенотип мезенхимальных клеток, специфическую миграционную способность, устойчивость к апоптозу и активную секрецию компонентов межклеточного матрикса. Слизистая оболочка полости носа представляет собой источник выработки BMP-2. Его регуляторное действие складывается как сумма эффектов BMP подлежащей кости и обеспечивает рецидивирование ПРС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.