Введение

Европейские эксперты отмечают, что фибрилляция предсердий (ФП) остается наиболее распространенным нарушением ритма у взрослых. Она встречается примерно в 10 раз чаще других наджелудочковых тахиаритмий [1—3]. Распространенность ФП растет во всем мире, это связано в том числе со старением населения [4—7]. В настоящее время ФП затрагивает около 33,5 млн человек по всему миру [5]. Изучение ФП остается актуальным, так как этот вид аритмии ассоциирован с высокой заболеваемостью и смертностью.

У пациентов с ФП пожилого и старческого возраста риск возникновения инсульта значительно выше по сравнению с молодыми больными. Это отражено в шкале оценки риска тромбоэмболических осложнений (ТЭО) у пациентов с ФП (CHA2DS2-VASc), где пациенты в возрасте >75 лет имеют более высокий балл (n=2) [8].

В последнее время качество лечения и профилактики ТЭО при ФП значительно улучшилось. При этом все равно одной из основных причин ТЭО остается неадекватное назначение оральных антикоагулянтов (ОАК) при ФП [9]. Необходимо отметить, что у пациентов пожилого и старческого возраста с ФП врачи в недостаточной степени выполняют международные и национальные рекомендации по лечению. Это связано с высоким риском кровотечений у пожилых пациентов, полипрагмазией, синдромом старческой астении, нарушением когнитивных функций. Некоторые исследования продемонстрировали, что антикоагулянтную терапию среди пожилых пациентов с ФП получает менее 50% больных. Даже когда пациентам пожилого и старческого возраста назначают антикоагулянтную терапию, в большинстве случаев дозы препаратов занижены [10].

Новизна исследования. Впервые в результате трехлетнего наблюдения проведена оценка тактики ведения и изучены ближайшие и отдаленные исходы у больных с ФП старческого возраста.

Цель исследования — оценка тактики ведения и изучение ближайших и отдаленных исходов у больных старческого возраста с ФП в реальной клинической практике.

Материал и методы

На базе университетской клинической больницы №1 Сеченовского Университета было проведено ретроспективно-проспективное исследование пациентов с ФП неклапанной этиологии. Были проанализированы более 500 историй болезней за период с августа 2015 г. по апрель 2016 г. Отобрано 234 пациента с ФП неклапанной этиологии.

Диагноз ФП устанавливали на основании данных электрокардиографии (ЭКГ) или при наличии пароксизмов ФП по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру.

Ретроспективная часть исследования включала в себя анализ антикоагулянтной и антиаритмической терапии, анализ профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их факторов риска. Ретроспективная часть исследования была описана ранее [11].

В проспективной части исследования при телефонном контакте с пациентом или его родственниками (в случае смерти пациента) проводили сбор информации о наличии сердечно-сосудистых событий (ССС) и отдаленных исходах за период наблюдения. Регистрировали информацию о принимаемых лекарственных препаратах. Затем вся зарегистрированная информация была внесена в базу данных.

Далее была проанализирована структура фатальных и нефатальных ССС и прогностически значимых факторов риска. Проведен детальный анализ клинико-анамнестических данных, сердечно-сосудистых рисков (ССР) и исходов. Также проанализирована проводимая антикоагулянтная и антиаритмическая терапия и ее влияние на исходы.

Для оценки влияния факторов на выживаемость проведен регрессионный анализ по Коксу с определением относительного риска (ОР) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ), log-rank-критерия и его значимости. Для оценки дожития пациентов построены кривые Каплана—Мейера.

Результаты

В исследование были включены 234 пациента. Доля мужчин и женщин составила по 50%. Медиана возраста — 72 [65; 79] года. Далее пациенты были разделены на три группы в зависимости от возраста: пациенты младше 60 лет — 1-я группа (n=31), от 60 до 74 лет — 2-я группа (пациенты пожилого возраста, n=100), 75 лет и старше — 3-я группа (пациенты старческого возраста и долгожители, n=103).

Описаны основные характеристики и различия пациентов в зависимости от возраста (демографические данные, факторы риска ССЗ, ТЭО и кровотечений, эхокардиографические показатели). Была оценена частота выявления различных стадий хронической болезни почек (ХБП) у пациентов с ФП. Также оценили назначение антикоагулянтной и антиаритмической терапии как на догоспитальном этапе, так и при выписке из стационара в различных возрастных группах [11].

Медиана времени наблюдения составила 2,9 [2,7; 3,2] года. За время исследования 42 пациента умерли, произошли 9 нефатальных инсультов и 3 нефатальных инфаркта миокарда (ИМ). На рис. 1 показана смертность от всех причин в различных возрастных группах (p<0,001).

Рис. 1. Смертность за период наблюдения в обеих группах.

Серый цвет — умершие больные, темно серый цвет — выжившие больные.

Fig. 1. Mortality throughout the follow-up period in all groups.

Gray color — dead, dark gray color — survivors.

Поскольку смертность среди пациентов старческого возраста наибольшая, в данной статье мы рассмотрим именно эту группу пациентов (103 человека).

Влияние различных факторов на риск смертности в группе пациентов старческого возраста продемонстрировано в табл. 1.

Таблица 1. Влияние сопутствующих ССЗ на смертность и относительный риск смерти у пациентов старческого возраста с ФП

Table 1. Influence of concomitant cardiovascular diseases on mortality and relative risk of mortality in elderly patients with AF

Примечание. АГ — артериальная гипертензия, ПИКС — постинфарктный кардиосклероз, ИМ — инфаркт миокарда, СД 2 типа — сахарный диабет 2-го типа, ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство, АКШ — аортокоронарное шунтирование, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, ТИА — транзиторная ишемическая атака, ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; здесь и далее жирным шрифтом выделены группы, достоверно различающиеся по соответствующему параметру согласно внутригрупповому анализу по Вилкоксону (p<0,05).

Достоверное влияние на смертность в группе пациентов с ФП старческого возраста оказали наличие стенокардии напряжения (p=0,008), постинфарктного кардиосклероза (ПИКС) (p=0,01) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) (p<0,001). Все эти заболевания у умерших пациентов встречались значительно чаще. Для остальных ССЗ достоверных различий выявлено не было.

На ОР смертности достоверное влияние оказали ПИКС в анамнезе (ОР 3,285, 95% ДИ 1,573—6,861, p=0,002), острый ИМ без подъема сегмента ST (ОР 25,856, 95% ДИ 4,422—151,190, p<0,001). Также на ОР смертности в группе пациентов старческого возраста достоверно повлияло наличие ХСН (ОР 4,353, 95% ДИ 1,710—11,079, p=0,002).

Из табл. 2 следует, что достоверное влияние на смертность оказали снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (p=0,049) и наличие блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ) (p=0,021). При этом на ОР смертности, помимо БЛНПГ (ОР 2,685, 95% ДИ 1,213—5,944, p=0,015) и снижения ФВ ЛЖ (ОР 0,962, 95% ДИ 0,928—0,996, p=0,029), также повлияли индексированный объем левого предсердия (ЛП) (объем ЛП был достоверно больше у умерших пациентов (ОР 1,029, 95% ДИ 1,013—1,046, p<0,001)) и систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) (ОР 1,025, 95% ДИ 1—1,051, p=0,049).

Таблица 2. Данные эхоКГ и ЭКГ и их влияние на смертность и ОР смерти в группе пациентов старческого возраста с ФП

Table 2. Echocardiography and ECG data and their effect on mortality and RR of mortality in elderly patients with AF

Примечание. ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, ПП — правое предсердие, БПНПГ — блокада правой ножки пучка Гиса.

Среди включенных в исследование пациентов у всех отмечено снижение функции почек ввиду ХБП. По данным табл. 3 на смертность пациентов старческого возраста достоверно влияло только наличие ХБП 4 ст. (p=0,016). У умерших пациентов ХБП 4 ст. встречалась значительно чаще. Соответственно, уровень креатинина крови у умерших пациентов был достоверно выше (p<0,001), а скорость клубочковой фильтрации — ниже (p=0,002). На ОР смерти также влияло наличие ХБП 4 ст. (ОР 3,828, 95% ДИ 1,585—9,246, p=0,003), уровень креатинина (ОР 1,009, 95% ДИ 1,004—1,014, p<0,001) и скорость клубочковой фильтрации (ОР 0,968, 95% ДИ 0,945—0,991, p<0,001).

Таблица 3. Влияние показателей почечной функции и наличия ХБП на смертность и относительный риск смерти в группе пациентов старческого возраста

Table 3. Influence of renal function and chronic kidney disease on mortality and relative risk of mortality in elderly patients

Из табл. 4 следует, что умершие пациенты достоверно реже принимали какие-либо антикоагулянтные препараты (p<0,001), в том числе варфарин (p=0,031), что повлияло и на смертность, и на относительный риск смерти (ОР 0,268, 95% ДИ 0,120—0,601, p=0,001).

Таблица 4. Влияние антикоагулянтной и антиагрегантной терапии на смертность и относительный риск смерти в группе пациентов старческого возраста

Table 4. Influence of anticoagulation and antiplatelet therapy on mortality and relative risk of mortality in elderly patients

По данным табл. 5 видно, что достоверное влияние на смертность среди антиаритмических препаратов было выявлено только у дигоксина (p=0,021). Умершие пациенты принимали дигоксин значительно чаще, чем выжившие. На ОР смерти среди антиаритмических препаратов также достоверно повлиял только прием дигоксина (ОР 8,355, 95% ДИ 3,025—23,075, p<0,001).

Таблица 5. Влияние антиаритмических препаратов на смертность и относительный риск смерти в группе пациентов старческого возраста

Table 5. Influence of antiarrhythmic drugs on mortality and relative risk of mortality in elderly patients

Из табл. 6 следует, что достоверное влияние на смертность в группе пациентов старческого возраста оказали диуретики (p<0,001). Точно также они оказали влияние и на ОР смерти (ОР 4,568, 95% ДИ 2,210—9,443, p<0,001). Умершие пациенты принимали диуретики значительно чаще. При этом выжившие пациенты достоверно чаще принимали сартаны (p=0,018), что повлияло и на ОР смерти (ОР 0,219, 95% ДИ 0,052—0,922, p=0,038).

Таблица 6. Влияние других препаратов на смертность и относительный риск смерти в группе пациентов старческого возраста

Table 6. Influence of other drugs on mortality and relative risk of mortality in elderly patients

Примечание. иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Из табл. 7 видно, что на смертность и ОР смерти достоверно повлияло наличие ИМ у умерших пациентов (ОР 3,3, 95% ДИ 1,2—9,3, p=0,022), а также сочетание ХСН, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и ПИКС в анамнезе, которое встречалось у 90,3% умерших.

Таблица 7. Конечные точки и смертность

Table 7. Endpoints and mortality

По результатам однофакторного регрессионного анализа был проведен пошаговый многомерный регрессионный анализ. В исходную модель были включены факторы, имевшие значительное влияние на смертность.

В результате многомерного регрессионного анализа выявлены следующие независимые предикторы отдаленной летальности во всей группе больных (табл. 8).

Таблица 8. Предикторы отдаленной летальности

Table 8. Predictors of long-term mortality

Для оценки качества полученной регрессионной модели проведен ROC-анализ (рис. 2). Площадь под ROC-кривой составила 82,3% (95% ДИ 75,2—89,5, p=0,00026). Полученные результаты ROC-анализа демонстрируют хорошее качество полученной модели, что позволяет объяснить отдаленную летальность факторами, присутствующими в данной модели.

Рис. 2. ROC-анализ.

Fig. 2. ROC analysis.

На рис. 3 представлена кривая Каплана—Мейера для группы пациентов старческого возраста. В первый год выживаемость пациентов относительно высока. В течение первых 2 лет выживаемость пациентов не опускается ниже 75%. Значительное снижение кривой отмечено после 900 дня.

Рис. 3. Кривая выживаемости Каплана—Мейера для пациентов старческого возраста.

Fig. 3. Kaplan—Meier survival curves for elderly patients.

Обсуждение

Наше исследование посвящено описанию портрета больного с ФП пожилого и старческого возраста. В исследование вошли 234 пациента. В данной статье мы рассматриваем проспективную часть исследования и группу пациентов старческого возраста. Такие исследования позволяют оценивать частоту встречаемости сопутствующих заболеваний у больных, качество лечения и его влияние на конечные точки. Также возможно оценить влияние различных факторов на смертность и относительный риск смерти, выявить независимые предикторы отдаленной летальности.

Общая характеристика пациентов, их распределение по приему различных препаратов, включая антикоагулянтную, антиагрегантную и антиаритмическую терапию, были описаны ранее [11]. В этом исследовании мы опишем влияние различных факторов на смертность и относительный риск смерти в ходе трехлетнего наблюдения за пациентами с ФП старческого возраста.

Сопутствующие ССЗ, данные эхоКГ и ЭКГ

Ведение пациентов старческого возраста с ФП имеет свои особенности из-за процессов старения и наличия множества сопутствующих заболеваний. В нашем исследовании из сопутствующих заболеваний достоверное влияние на смертность (p<0,001) и ОР смерти (ОР 4,353, 95% ДИ 1,710—11,079, p=0,002) оказала ХСН. По данным исследования RE-LY, ХСН является независимым предиктором общей смертности и обладает самой высокой предсказательной значимостью в отношении сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ФП [12]. Соответственно, снижение ФВ ЛЖ также влияет на смертность (p=0,049) и относительный риск смерти (ОР 0,962, 95% ДИ 0,928—0,996, p=0,029), как и наличие ХСН, так как эти показатели взаимосвязаны. Также достоверное влияние на смертность оказало наличие стенокардии напряжения (p=0,008) и ПИКС в анамнезе (p=0,01). При этом на относительный риск смерти, помимо стенокардии напряжения и ПИКС, оказал влияние ИМ без подъема сегмента ST (ОР 25,856, 95% ДИ 4,422—151,190, p<0,001). Наши результаты соответствуют данным крупного метаанализа, который включал 278 854 пациентов. Наличие ИМ в анамнезе у пациентов с ФП ассоциировалось с возрастанием риска смерти на 40% [13].

Обращает на себя внимание, что наличие БЛНПГ у пациентов с ФП старческого возраста повлияло как на смертность (p=0,021), так и на относительный риск смерти (ОР 2,685, 95% ДИ 1,213—5,944, p=0,015). Данные о влиянии БЛНПГ на смертность у пациентов с ФП очень ограничены.

У пациентов с ХБП наименее благоприятный прогноз при ФП: риск инсульта повышается в 2,35 раза, ХСН в 2,18 раза, онкологических заболеваний в 1,85 раза, сахарного диабета в 1,67 раза [14]. У наших пациентов наличие почечной дисфункции также достоверно оказало влияние на смертность. Так, ХБП 4 ст. у умерших пациентов встречалась достоверно чаще (p=0,016). Соответственно, повышение уровня креатинина крови (p<0,001) и снижение СКФ (p=0,002) оказали влияние на смертность. Относительный риск смерти также зависел от показателей функции почек: креатинина крови (ОР 1,009, 95% ДИ 1,004—1,014, p<0,001) и СКФ (ОР 0,968, 95% ДИ 0,945—0,991, p<0,001).

Особенности терапии

С одной стороны, у больных с ФП в старших возрастных группах отсутствие антитромботической терапии повышает риск инсульта и смерти, а с другой стороны, назначение антикоагулянтов повышает риск кровотечения [15]. Совсем недавно были опубликованы данные ретроспективного исследования, проведенного в Китае. Исследование посвящено применению новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) (n=403) и варфарина (n=284) у пациентов с ФП со средним возрастом 83 года [16]. Из общего числа пациентов, принимавших НОАК, 158 больных получали ривароксабан, 141 — дабигатран, 104 — апиксабан. В ходе 1—2-летнего наблюдения было зафиксировано 19 ТЭО и 18 больших кровотечений. В данном исследовании было продемонстрировано явное преимущество использования НОАК у пациентов старческого возраста с ФП. В группе НОАК были достоверно ниже риск ТЭО, больших и внутричерепных кровотечений и общая смертность по сравнению с группой варфарина. Также был проведен субанализ данного исследования, который оценивал использование адекватных и неоправданно сниженных доз НОАК. Было выявлено, что число тромбоэмболий было выше у пациентов, получавших сниженные дозировки различных НОАК, несмотря на отсутствие значимых различий между подгруппами в отношении общей смертности. Авторы работы делают вывод о том, что применение НОАК у пожилых пациентов улучшает прогноз, но обращают внимание на необходимость использования отработанных режимов дозирования препаратов.

В нашем исследовании прием любых антикоагулянтных препаратов достоверно снижал общую смертность и относительный риск смерти. Среди умерших пациентов антикоагулянтную терапию принимали всего 20 человек (64,5%), при этом среди выживших больных этот показатель составил 93,1% (n=67, p<0,001).

Из антиаритмических препаратов достоверное влияние на смертность (p=0,021) и относительный риск смерти (ОР 8,355, 95% ДИ 3,025—23,075, p<0,001) оказал дигоксин. Такая связь может быть объяснена тем, что дигоксин назначают пациентам с изначально худшим прогнозом в связи с наличием ХСН и постоянной формы ФП. Различий по другим антиаритмическим препаратам выявлено не было.

Сердечные гликозиды используются в кардиологии уже более 240 лет. Однако спектр применения этих препаратов, в частности дигоксина, в последние годы существенно сузился, так как существует ряд исследований, в которых была показана связь между приемом дигоксина и повышением смертности [17, 18]. Несмотря на это, у сердечных гликозидов сохранилась определенная ниша применения. Наиболее распространено применение дигоксина при сочетании ХСН и ФП: среди таких пациентов доля принимающих дигоксин достигает 30—50% [19]. Однако данные противоречивы. Один из метаанализов, объединивший несколько нерандомизированных исследований, продемонстрировал, что дигоксин не увеличивает смертность больных с ХСН и ФП [20].

У пациентов старческого возраста с ФП выявлено отрицательное влияние диуретиков на смертность (p<0,001) и относительный риск смерти (ОР 4,568, 95% ДИ 2,210—9,443, p<0,001). С другой стороны, в группе пациентов старческого возраста были наиболее тяжелые пациенты, которые чаще принимали диуретики из-за сопутствующей ХСН. Также известно, что диуретики могут вызывать гипокалиемию, которая вызывает эктопическую активность предсердий и сокращает продолжительность потенциала действия предсердий, обеспечивая электрофизиологическую основу для индукции ФП [21].

Конечные точки и смертность

Нами было выявлено, что из 32 умерших пациентов 28 (90,3%) человек имели сочетание ХСН, ОНМК и ПИКС, что повлияло как на смертность (p<0,001), так и на относительный риск смерти (ОР 5,5, 95% ДИ 1,627—18,597, p=0,006).

Был проведен однофакторный регрессионный анализ. Далее по его результатам был проведен пошаговый многомерный регрессионный анализ. В результате этого анализа выявлены независимые предикторы отдаленной летальности во всей группе: возраст (ОР 1,058, 95% ДИ 1,018—1,100, p=0,004), уровень креатинина крови (ОР 1,007, 95% ДИ 1,002—1,012, p=0,007), ХСН IV класса по NYHA (ОР 3,131, 95% ДИ 1,434—6,833, p=0,004), индексированный объем ЛП (ОР 1,017, 95% ДИ 1,005—1,029, p=0,007). Для оценки качества модели был применен ROC-анализ. Его результаты демонстрируют хорошее качество полученной модели, что позволяет объяснить отдаленную летальность факторами, присутствующими в данной модели.

Таким образом, наше исследование больных с ФП старческого возраста позволило выявить характерные особенности течения заболевания и сопоставить их с данными, полученными в других регистрах. Были оценены отдаленные исходы и влияние различных факторов на смертность и относительный риск смерти.

Вывод

На отдаленные исходы у пациентов старческого возраста с ФП повлияли возраст, наличие сопутствующих ССЗ (стенокардия напряжения, ПИКС и ХСН), изменения внутрисердечной гемодинамики и размеров полостей сердца по данным эхокардиографии (увеличение индекса объема ЛП), наличие более тяжелой стадии ХБП, а также назначение препаратов, связанных с более тяжелым течением заболевания (диуретики и дигоксин).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.