Роль эпикардиального жира в физиологии сердца. Структура и функция эпикардиальной жировой ткани

Анатомически эпикардиальная жировая ткань (ЭЖТ) располагается в атриовентрикулярных и межжелудочковых пространствах вдоль основных ветвей коронарных артерий, вокруг предсердий (в основном вокруг устьев легочных вен и в области крыши левого предсердия), над свободной стенкой правого желудочка и верхушкой левого желудочка. Абсолютное количество ЭЖТ является одинаковым в левом и правом желудочках [1]. ЭЖТ практически связана с миокардом и имеет общее кровоснабжение [2]. Также подтвержден факт развития ЭЖТ и миокарда из одного эмбрионального листка. ЭЖТ считается висцеральным жировым депо сердца [3]. По сравнению с другими участками висцерального жира число адипоцитов в ЭЖТ выше, а их размер меньше [4]. На моделях животных были описаны различия в содержании белка и составе жирных кислот в адипоцитах ЭЖТ по сравнению с другими структурами висцерального жира. Что касается ЭЖТ человека, то уровни насыщенных жирных кислот были выше, а ненасыщенных жирных кислот ниже по сравнению с подкожной жировой тканью [5]. Уровни цитокинов в ЭЖТ, таких как нейротрофический фактор мозга (BDNF), костный морфогенный белок-4, интерлейкин (IL)-1, IL-6, IL-17, моноцитарный хемоаттрактант-белок (MCP)-1, оментин и фактор некроза опухоли альфа (TNFα), отличаются от других структур висцерального жира, что подтверждает ее провоспалительную активность [6—7].

ЭЖТ выполняет несколько функций. Основными из них являются: источник энергии в условиях ишемии, механическая защита сердца, терморегуляция, абсорбция свободных жирных кислот, участие в фиброзе и апоптозе кардиомиоцитов. Так, свободные жирные кислоты представляют собой основной источник энергии для поддержания сократительной функции здорового сердца. В патологических состояниях, таких как ожирение, диабет и ишемия, усиленное окисление жирных кислот миокардом способствует развитию сердечной липотоксичности [8]. В различных экспериментах было показано, что ЭЖТ обладает защитной ролью против повышенных уровней свободных жирных кислот в коронарном кровотоке [9]. H. Sacks и соавт. [10] в своей работе показали, что ЭЖТ защищает миокард и коронарные сосуды от гипотермии. Кроме того, адипокины, секретируемые ЭЖТ, такие как адипонектин, адреномедуллин и оментин, могут оказывать защитное действие на миокард и сосудистую систему путем регулирования энергетического субстрата и метаболизма Са²⁺.

Другой важной особенностью ЭЖТ является ее взаимосвязь с сетью автономной нервной системы (АНС) сердца [11]. АНС сердца — это сложная нейронная сеть, которая состоит из ганглионарных сплетений. Анатомически ганглионарные сплетения расположены в эпикардиальных жировых подушках в области левого и правого предсердий. Доказано, что электрическая стимуляция эпикардиальных подушек вызывает вагусную реакцию в виде временной атриовентрикулярной блокады, а также может приводить к пароксизмам фибрилляции предсердий [12]. В настоящее время проведен ряд исследований, направленных на визуализацию АНС сердца. Основным доступным методом визуализации симпатической нервной системы является сцинтиграфия с нейротропным радиофармпрепаратом — метайодбензилгуанидином, меченным йодом-123 (¹²³I-МИБГ). В исследованиях было выявлено, что симпатическая активность часто наблюдалась в эпикардиальных участках левого предсердия [13, 14].

Многогранность функций и влияний ЭЖТ на физиологию сердца вызывает большой интерес к возможностям визуализации данной ткани, ее количественной оценке и методам терапевтического воздействия.

Современные методы визуализации ЭЖТ

Количественная оценка ЭЖТ с помощью неинвазивных инструментальных методов визуализации

ЭЖТ можно относительно легко оценить с помощью множества различных методов визуализации, таких как эхокардиография (ЭХО-КГ), мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ), магнитно-резонансная томография сердца (МРТ). Количественный анализ ЭЖТ представляет большой интерес при ряде сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, однако нет четких стандартов количественной оценки. Одна из сложностей оценки — это дифференцировка между перикардиальным и эпикардиальным жиром. Эти две ткани имеют различное эмбриональное происхождение и разную степень васкуляризации. Основная проблема количественного определения эпикардиального жира — точное определение анатомической границы перикарда. Нормальный перикард представляет собой очень тонкий слой, и для его определения требуются точные ЭКГ-синхронизированная ЭХО-КГ, МРТ или МСКТ, при этом нет данных по чувствительности и специфичности этих методик. Помимо получения изображений, которые должны правильно отображать слой перикарда, ручная количественная оценка объема эпикардиального жира занимает много времени. В недавних исследованиях было разработано программное обеспечение для полуавтоматического количественного анализа эпикардиального жира. Эти инструменты доступны для исследовательского сообщества и на этапе анализа могут улучшить качество данных и сэкономить время.

Возможные методы воздействия на ЭЖТ

За последние годы отмечается повышенный интерес к ЭЖТ и ее предполагаемой роли в развитии и оценке прогноза сердечно-сосудистых заболеваний. ЭЖТ активно внедрена в обмен между эпикардиальными адипоцитами и клетками сосудистой стенки, а также имеет связь с нейронами автономной нервной системы сердца. Баланс между защитными свойствами ЭЖТ и эндокринными способностями, по-видимому, является ключевым элементом в атерогенезе и электрофизиологии кардиомиоцитов и может представлять собой будущую терапевтическую мишень.

С целью анализа потенциальных областей применения, возможностей диагностики и терапевтического воздействия на ЭЖТ был выполнен поиск рандомизированных исследований в базе PubMed за последние 5 лет. Список актуальных статей с кратким описанием методов лечения и диагностики представлен в таблице.

Список публикаций по ЭЖТ с кратким описанием методов лечения, диагностики и результатов исследования

Учитывая доказанную роль воспаления в патогенезе фибрилляции предсердий (ФП), F. Soucek и соавт. [15] предположили, что статины могут оказывать влияние на восстановительный период после радиочастотной изоляции легочных вен. В исследование были включены 79 человек с пароксизмальной или персистирующей формой ФП без воспалительных заболеваний, предшествующих инфарктов миокарда, острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) и лечения статинами, а также не имеющих показаний к нему. Пациенты были рандомизированы на две группы: 1-я группа активной терапии аторвастатином 80 мг (38 человек) и 2-я группа плацебо (41 человек). Лечение продолжалось с первого дня после процедуры изоляции легочных вен и на весь период вплоть до трех месяцев после операции.

Конечными точками исследования являлись динамика липидного спектра, средний объем перикардиального жира по данным МСКТ, индекс массы тела (ИМТ) и уровень C-реактивного белка (СРБ). Пациенты из группы аторвастатина показали значительное снижение среднего объема эпикардиального жира, а также СРБ и общего холестерина. Уровень триглицеридов, ИМТ достоверно не изменился. В группе плацебо общий холестерин и триглицериды значительно увеличились, в то время как остальные показатели остались неизменными. Достоверных различий в количестве рецидивов ФП после операции между группами не выявлено, однако это не входило в задачи исследования. Также отмечена корреляция между значениями ИМТ, липопротеинов высокой плотности и объемом эпикардиального жира. В данном исследовании выявлены корреляции объема ЭЖТ и липидного спектра в лечении ФП.

В другом исследовании было выявлено положительное влияние инъекции ботулотоксина в жировые эпикардиальные подушки на снижение частоты послеоперационной ФП в течение 1 мес после коронарного шунтирования (КШ). В данное пилотное исследование было включено 60 пациентов с показаниями к КШ без ФП в анамнезе. Пациенты были рандомизированы на группы: 1-я группа — инъекция ботулотоксина, 2-я группа — плацебо. Частота ранней послеоперационной ФП (до 30 сут) составила 7% (n=2) в группе ботулотоксина и 30% (n=9) в группе плацебо. Через 30 дней и до 12 мес контрольного осмотра у 7 (27%) из 30 пациентов в группе плацебо отмечались пароксизмы ФП, тогда как ни у одного из 30 пациентов в группе ботулинического токсина не было рецидивов. Процент ФП был значительно выше в группе плацебо, чем в группе ботулинического токсина на протяжении всего периода наблюдения. Авторы показали подавление активности ганглионарного сплетения ботулотоксином, что помогает разорвать порочный круг (связь вегетативной гиперактивности и ФП) и подавить ФП путем продления эффективного рефрактерного периода за счет снижения возбуждения легочных вен, а также симпатической и парасимпатической активности АНС.

По результатам проведенного исследования авторы предположили, что вышеперечисленные эффекты способствовали обратному ремоделированию, что в теории могло уменьшить количество последующих рецидивов ФП [16]. Данная группа авторов заявила об устойчивом снижении частоты предсердной тахиаритмии в течение 3-летнего периода наблюдения, сопровождаемого сокращением госпитализаций [17].

Субанализ исследования с применением SGLT2 ингибиторов показал влияние дапаглифлозина на толщину ЭЖТ. В исследовании приняли участие 100 человек с ожирением или избыточным весом, имеющих сахарный диабет 2-го типа, без сердечно-сосудистых событий в анамнезе. Все участники находились на монотерапии метформином (уровень HbA1c составлял ≤8%) в течение 24 нед. Во время исследования 16 человек выбыли по причине побочного действия препарата, в связи с чем был проведен анализ данных 84 человек. Пациенты были рандомизированы на группы с добавлением дапаглифлозина или плацебо к терапии метформином. Начальная дозировка дапаглифлозина составила 5 мг в сутки (для первых 4 нед) с последующим увеличением дозы до 10 мг в день. Метформин назначали в дозировке от 500 до 1000 мг 2 раза в день. При рандомизации, а также на 12 и 24 неделях выполняли ЭХО-КГ для оценки ЭЖТ и функций сердца. Дополнительно осуществляли контроль глюкозы натощак и уровень гликированного гемоглобина HbA1c. ЭЖТ оценивали как эхо-свободное пространство между внешней стенкой миокарда и висцеральным слоем перикарда. ЭЖТ измеряли перпендикулярно свободной стенке правого желудочка в конце систолы за 3 сердечных цикла. В ходе исследования было выявлено, что толщина ЭЖТ снизилась на 15% по сравнению с исходным уровнем за 12 нед, на 20% от исходного уровня к 24-й неделе и на 7% с 12-й по 24-ю неделю. В группе метформин/дапаглифлозин наблюдалось статистически значимое снижение толщины ЭЖТ примерно на 8% от исходного уровня к 12-й неделе и на 7% от исходного уровня к 24-й неделе, тогда как значимого сокращения ЭЖТ с 12-й по 24-ю неделю не было. Изменения HbA1c от исходного уровня до 24-й недели в группе дапаглифлозина не были статистически достоверными. Также не было статистически значимой корреляции между ЭЖТ и изменениями массы тела. Недостатком данного исследования является ЭХО-КГ-измерение ЭЖТ только в области верхушки правого желудочка, что не может давать представление об объеме ЭЖТ всего сердца. Авторы считают, что результаты должны быть подтверждены в клинических испытаниях с помощью компьютерной томографии. В данном исследовании показаны быстрое снижение ЭЖТ на фоне приема дапаглифлозина и возможность измерения объема ЭЖТ для оценки терапевтического эффекта [18].

Методы визуализации ЭЖТ могут применяться не только для оценки терапевтического эффекта, но и для оценки прогноза сердечно-сосудистых событий. В исследовании EISNER с общей выборкой 2068 пациентов (возраст 56±9 лет, 59% мужчин) для оценки степени кальциноза коронарных артерий выполняли нативную компьютерную томографию сердца. В последующем пациенты долгосрочно наблюдались для оценки сердечно-сосудистых событий. В анализ включались данные пациентов в возрасте от 45 до 80 лет с промежуточной предварительной вероятностью ИБС в зависимости от возраста или с наличием по крайней мере одного фактора риска ИБС у молодых людей (возраст 45—54 года у мужчин или 55—64 года у женщин). Исключали больных с ранее выявленными атеросклеротическими поражениями. Для оценки объема и плотности ЭЖТ применяли программу на основе нейронной сети, которая была обучена специалистами МСКТ на основании 850 сканов сердца. Конечными точками являлись инфаркт миокарда, поздняя (>180 сут) реваскуляризация и смерть от сердечно-сосудистых событий (ССС). Достижение конечных точек наблюдали у 223 (11%) пациентов при среднем сроке наблюдения 13,9±3 лет: 42 (19%) человека перенесли инфаркт миокарда, 145 (65%) пациентов — позднюю реваскуляризацию, 36 (16%) человек умерли от сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты данного исследования показали, что увеличение объема ЭЖТ было связано с повышенным риском неблагоприятных ССС вне зависимости от степени коронарного кальциноза (КК). Однако наименьшая вероятность ССС отмечалась при низком КК и малом объеме ЭЖТ, а наибольшая вероятность ССС — при выраженном КК и значимом объеме ЭЖТ. Также было отмечено, что наличие выраженного объема ЭЖТ коррелировало со значимым количеством ССС у пациентов без КК, что говорит о значимой прогностической ценности данного обследования, а также может давать основу для более ранней модификации образа жизни и инициации медикаментозной терапии. Важной особенностью является низкая плотность ЭЖТ даже при ее выраженном объеме. Подобное сочетание указывает на метаболическую активность жировой ткани, что является более значимым фактором риска ССС, учитывая важную роль воспалительного процесса в атерогенезе.

В подтверждение данной гипотезы была отмечена корреляция между низкой плотностью ЭЖТ и повышенным уровнем воспалительных биомаркеров (СРБ, адипонектин, D-димер и миоглобин) в данном исследовании [19].

Связь ЭЖТ с симпатической иннервацией сердца

На сегодняшний день большое внимание уделяется изучению тесной взаимосвязи ЭЖТ и симпатической иннервации миокарда ЛЖ. В одном из исследований была показана взаимосвязь между толщиной ЭЖТ и симпато-вагусным дисбалансом, оцененным по данным холтеровского мониторирования ЭКГ [20]. Было сделано предположение о возможном суправентрикулярном и вентрикулярном аритмогенном эффекте ЭЖТ.

С целью оценки взаимосвязи ЭЖТ с состоянием АНС сердца в нашем центре было проведено пилотное исследование, в которое были включены 15 участников без клинических симптомов ИБС и нарушений ритма сердца. Всем участникам исследования последовательно проводили сцинтиграфию сердца с нейротропным радиофармпрепаратом (¹²³I-МИБГ), а также МСКТ сердца с внутривенным контрастированием (рисунок см. на цв. вклейке).

Сцинтиграфия с 123I-МИБГ.

а — оценка показателей общей симпатической иннервации сердца по данным сцинтиграфии с 123I-МИБГ (квадратная область интереса размещена в проекции средостения, круглая область интереса — в проекции сердца): б, в — оценка объема эпикардиальной жировой клетчатки по данным КТ-сердца с контрастированием, изображения в аксиальной (б) и корональной (в) проекциях, область интереса обведена по контурам перикарда.

Оценивали полуколичественные показатели, характеризующие накопление ¹²³I-МИБГ в сердце (ранний и поздний индексы сердце/средостение — heart-to-mediastinum ratio, H/M; скорость вымывания индикатора — washout rate, WR), а также общий и периатриальный объемы ЭЖТ. В результате анализа полученных данных была выявлена значимая обратная корреляция между показателем WR и общим объемом ЭЖТ (n=15; коэффициент Спирмена rho= –0,63; p=0,01), а также между WR и периатриальным объемом ЭЖТ (n=15; коэффициент Спирмена rho= –0,61; p=0,02). Выявленная взаимосвязь свидетельствует от том, что при увеличении объема ЭЖТ имеются признаки снижения тонуса симпатического звена АНС, что в конечном итоге может приводить к развитию симпато-вагусного дисбаланса [21].

Заключение

Проведенный анализ клинических исследований показывает значимую роль ЭЖТ в развитии и поддержании различных сердечно-сосудистых заболеваний. К сожалению, во всех исследованиях использовались различные методики визуализации ЭЖТ, что не позволяет сравнивать полученные результаты между собой. В настоящее время нет стандарта в оценке ЭЖТ, и у каждого метода визуализации есть свои позитивные стороны и ограничения. Особый интерес вызывает взаимосвязь между объемом и плотностью ЭЖТ и активностью симпатической АНС. Учитывая активное использование МСКТ в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний и развитие программного обеспечения обработки изображений, а также объединение данных различных визуализирующих методик, появляется уникальная возможность изучения роли ЭЖТ в развитии и поддержании различных сердечно-сосудистых заболеваний. При этом наличие дополнительных МСКТ-стандартов оценки ЭЖТ может открыть новые подходы для диагностики и лечения нарушений ритма сердца и атеросклероза.

Финансирование. Грант РНФ №17-75-20118.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.