Вегетативная нервная система (ВНС) представляет собой комплекс структур периферического и центрального отделов нервной системы, обеспечивающий регуляцию функций органов и тканей, направленную на поддержание в организме гомеостаза [1—5]. ВНС включает сегментарные и надсегментарные структуры, деятельность которых подчиняется медиаторной теории. Ключевые медиаторы ВНС — ацетилхолин и норадреналин — принимают активное участие в регуляции различных функций ЦНС. ВНС участвует в реализации адаптационно-трофических влияний, различных форм физической и психической деятельности. Гомеостаз и адаптация организма к изменяющимся условиям внутренней и внешней среды осуществляются благодаря взаимодействию ВНС с эндокринной и соматической нервной системой. П.К. Анохиным было разработано учение о функциональных системах, объединившее многообразные подходы к пониманию механизмов и проявлений гомеостаза [6]. Иерархия единой анатомо-функциональной системы нейронов приводит к тому, что наличие патологического очага в каком-либо отделе нервной системы может стать причиной дисбаланса функциональной системы в целом с последующим нарушением работы органов и систем организма [7, 8]. Поддержание гомеостаза включает как обеспечение постоянства различных физиологических констант организма, так и процессы адаптации и координации физиологических процессов при изменяющихся условиях его существования.

Роль дисфункции ВНС в формировании патологических процессов

Нормальное функционирование почти всех физиологических процессов в организме зависит от поддержания кислотно-щелочного равновесия (КЩР). Физиологическое значение интерстициального и внутриклеточного водородного показателя (pH) в значительной степени связано с pH артериальной крови, значения которого в норме составляют 7,35—7,45. Отклонение показателей pH от нормальных дезорганизует функцию pH-зависимых ферментов и мембранных транспортеров, вызывая сбой в работе метаболических каскадов. Ацидемия (снижение pH артериальной крови ниже 7,35) может вызывать различные нарушения, включая расширение артериальных сосудов, резистентность к инсулину, нарушение иммунной функции и снижение возбудимости нейронов. Алкалемия (значения pH выше 7,45) может стать причиной снижения кровотока в миокарде, а также развития судорожного синдрома [9]. Изменение внеклеточного pH нарушает медиаторную функцию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и передачу симпатических и парасимпатических сигналов [10, 11]. ВНС играет важную роль в регуляции pH крови и системы гемостаза. Стимуляция симпатического отдела приводит к снижению pH, усиливает образование прокоагулянтов; стимуляция парасимпатического отдела, напротив, повышает pH, активирует гепаринсинтезирующую функцию тучных клеток печени и увеличивает выброс гепарина в циркулирующую кровь. Влияние симпатической и парасимпатической иннервации зависит от функционального состояния органов и систем, определяемого предшествующей деятельностью всего организма в его взаимодействии с внешней средой. Дисбаланс pH и парциального давления углекислого газа крови (pCO₂) значительно изменяет состояние микроциркуляции и способствует появлению феномена Книзели (процесса фазовой обратимости преципитации, агломерации с агглютинацией эритроцитов при одновременном расслоении кровотока), что приводит к дальнейшему ухудшению тканевого дыхания. Сдвиг показателей КЩР за пределы нормальных значений указывает на серьезные нарушения метаболических процессов [12]. Расстройства КЩР играют важную роль в патогенезе жизнеугрожающих состояний и требуют немедленной коррекции.

Одним из ключевых аспектов нормального функционирования нейронов является оптимальный уровень парциального давления кислорода крови (рО₂). Гомеостаз кислорода поддерживает его концентрацию на уровне, необходимом для обеспечения кислородзависимых процессов, лимитируя избыточное поступление, которое может стать причиной образования его активных форм с последующим окислительным повреждением макромолекул. Дисбаланс между потребностью в кислороде и его концентрацией в тканях при гипоксии запускает сложный физиологический ответ, в результате которого увеличивается транспортная мощность крови, происходят изменения в клеточном метаболизме, увеличивается синтез аденозинтрифосфата в реакциях гликолиза [13, 14].

Гипоксия является одним из состояний, связанных с нарушением pH нейронов. Недостаток кислорода приводит к переходу клеток на анаэробный гликолиз и дезорганизует окислительное фосфорилирование. Нарастание ацидоза способствует накоплению продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и реализации эффектов оксидативного стресса, играющую негативную роль при многих патологических состояниях [15]. При тяжелой ишемии ткани головного мозга развивается внутриклеточный ацидоз, что является одним из основных неспецифических механизмов повреждения нейронов [16]. Таким образом, механизм развития гипоксии тесно связан с нарушениями КЩР, а лекарственные средства, способные восстанавливать pH нейронов, представляют интерес в терапии соответствующей патологии.

Важную роль в повреждении нейронов при дефиците кислорода играет индуцируемый гипоксией фактор-1 (HIF-1), который повышает экспрессию генов, кодирующих 9 из 10 ферментов гликолиза, и является ключевым регулятором в развитии транскрипционного ответа при дефиците кислорода [13, 14]. Экспрессия HIF-1 возрастает при активации ПОЛ и ацидозе. Лекарственные препараты с антиоксидантной и антиацидотической активностью способны предотвращать HIF-1-опосредованную гибель нейронов [17, 18].

В поддержании и коррекции КЩР важную роль играет кровь с ее буферными системами. Основным показателем метаболического ацидоза или алкалоза является дефицит буферных оснований (при ацидозе) или их избыток (при алкалозе) [19]. В физиологических условиях баланс буферных систем поддерживается деятельностью почек, легких и сердечно-сосудистой системы. При различных патологических состояниях может развиваться недостаточность этих систем, в связи с чем актуальной является своевременная коррекция нарушений КЩР при ишемии нейронов и дисфункции ВНС.

Острая фокальная ишемия мозга инициирует определенную последовательность биохимических изменений в веществе мозга, способных привести к тканевым нарушениям, и, в итоге, формированию зоны инфаркта. Характер этих изменений зависит от степени и продолжительности снижения мозгового кровотока, а также от чувствительности вещества мозга к ишемии [20]. Важными направлениями коррекции ишемического/гипоксического повреждения нейронов являются васкуло-цитопротекция и оптимизация церебрального кровообращения. Глутаматная эксайтотоксичность объясняет интерес к препаратам с нейропротекторной, антиоксидантной и антиацидотической активностью.

Таким образом, нарушения КЩР тесно связаны с функционированием ВНС и в ряде случав лежат в основе патологических состояний при дезорганизации процессов в симпатических и парасимпатических системах. Сохранение стабильного КЩР является важным аспектом нормального функционирования ВНС и всего организма в целом. ВНС принимает участие в патогенезе любого заболевания, поражение ее сегментарных и надсегментарных отделов сопровождается вегетативным дисбалансом [21]. При различных патологиях состояние регуляторных механизмов имеет большое прогностическое значение для функционального восстановления пациентов, поэтому чрезвычайно важно иметь лекарственные средства для нормализации регуляторных механизмов, обеспечивающие адаптационные возможности организма.

Одним из первых препаратов для коррекции нарушений КЩР был карбонат натрия (Na₂CO₃), который в качестве инфузионной терапии для компенсации потери щелочи в крови был применен еще в 1830-х гг. [9]. Коммерческое производство Na₂HCO₃ для использования в качестве антацида относится к 1880-м гг. Традиционные инфузионные растворы, содержащие бикарбонатный буфер и ранее применявшиеся при нарушениях КЩР, согласно последним исследованиям недостаточно эффективны при метаболическом ацидозе и, более того, могут ухудшить состояние пациентов. При коррекции ацидоза рекомендуется придерживаться патогенетического принципа и устранять причину его развития [22].

Фармакологические характеристики препарата Димефосфон

Одним из немногих патогенетических средств для коррекции метаболического ацидоза является диметилоксобутилфосфонилдиметилат [23]. Димефосфон (диметиловый эфир 1,1-диметил-3-оксобутилфосфоновой кислоты, молекулярная масса — 208,20 г/моль, брутто-формула С₈Н₁₇О₄Р) представляет собой 15%-й водный раствор для приема внутрь и наружного применения, выпускаемый во флаконах по 100 и 200 мл в виде бесцветной, прозрачной жидкости со своеобразным запахом и горьким вкусом, а также концентрат 1 г, выпускаемый в ампулах для приготовления раствора для внутривенного введения [24]. Препарат имеет высокую биодоступность и проникает через гистогематические барьеры; наибольшая его концентрация создается в головном мозге, селезенке и эритроцитах [25].

Димефосфон является оригинальным отечественным лекарственным средством, синтезированным в 1952 г. в Казанском Филиале АН СССР путем целенаправленного поиска в ряду неантихолинэстеразных фосфорорганических соединений (ФОС) [26, 27]. Первые лекарственные препараты, созданные на основе ФОС в 1950—1960 гг. и внедренные в медицинскую практику (армин и нибуфин), представляют собой ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Дальнейшие исследования показали, что ФОС проявляют широкий спектр биологической активности. Диметилоксобутилфосфонилдиметилат относится к группе синтетических неантихолинэстеразных ФОС [25, 28—30]. Препарат Димефосфон зарегистрирован в России как антиацидотическое средство (регистрационное удостоверение №ЛС-002620, дата регистрации 29.12.2011), действие которого реализуется за счет активизации почечного и легочного механизмов регуляции КЩР, усиления кровотока и метаболизма.

Считается, что большинство синтетических ФОС угнетают ключевой фермент нейромедиаторного обмена АХЭ, подавляя активность расщепления ацетилхолина с последующей несостоятельностью всей нейрогуморальной регуляции [31]. Димефосфон не только не снижает активность АХЭ, но, наоборот, стимулирует функцию фермента в физиологических условиях. Важно и то, что препарат выполняет роль антидота блокаторов фермента [32, 33].

Димефосфон прошел ряд пред- и постклинических испытаний [23, 28, 34], его новизна и оригинальность подтверждены патентами России, Великобритании, Германии, Швейцарии, Японии и Венгрии [26]. Доказана его эффективность при лечении гестозов и плацентарной недостаточности у беременных [35], препарат применяется в педиатрии, в том числе неонатологии, при лечении острого пиелонефрита [36], в пульмонологии и фтизиатрии [26, 37], активно используется при различных критических состояниях в нейрохирургии и неврологии [29, 38—40], обладает выраженным положительным эффектом на микрогемодинамику кожных покровов [41, 42], может быть назначен в комплексной терапии больных шизофренией с сопутствующими заболеваниями кожи [43]. При наружном применении Димефосфон оказывает антисептическое действие, повышает защитные свойства слизистой полости рта [44].

Обширный диапазон биологического действия препарата Димефосфон базируется на процессах, универсальных для большинства клеточных систем (см. рисунок). Димефосфон обладает способностью тормозить кальций-зависимую активацию клеток, конечное проявление которой в значительной степени зависит от взаимодействия между системами двух внутриклеточных посредников — циклического аденозинмонофосфата и цитозольного кальция (Са²⁺). Ведущий механизм действия Димефосфона, который определяет области его клинического применения, включает антагонизм к функционированию внутриклеточного Са²⁺ в качестве вторичного мессенджера. Конечный результат действия Димефосфона проявляется подавлением клеточной активности под влиянием физиологических агонистов. Модуляция эффектов препарата связана с особенностями взаимодействия между системами внутриклеточных посредников [15].

Механизм действия препарата Димефосфон.

Димефосфон относится к малотоксичным средствам: его средняя летальная доза (ЛД₅₀) (доза, вызывающая гибель 50% животных) для мышей при внутрибрюшинном способе введения составила 2500±150 мг/кг, для крыс и морских свинок — 2200—2500 мг/кг [25, 28—30]. В связи с тем, что структурами головного мозга, быстро реагирующими на действие ФОС, являются мозжечок и нейроны коры [45], было проведено комплексное экспериментальное исследование влияния Димефосфона в дозах 500 и 2500 мг/кг, соответствующих терапевтической и летально-токсической, на макро- и микроморфологические особенности мозжечка белой крысы [30, 45]. При воздействии летально-токсической дозы описаны необратимые патоморфологические изменения в мозжечке крыс в виде увеличения массы и линейных показателей органа, в то время как при воздействии терапевтической дозы выявлены адаптационно-компенсаторные изменения дендрито-аксонального дерева нейронов коры мозжечка [30]. Полученные данные согласуются с результатами и других исследователей [46—48].

Более чем 60-летняя история клинико-экспериментального изучения действия Димефосфона во многих научно-исследовательских и клинических учреждениях России и в первую очередь сотрудниками Казанского государственного медицинского университета, верифицировала его антиацидотические, антиоксидантные, нейро- и кардиопротективные, противовоспалительные, мембраностабилизирующие, вазоактивные, а также антиагрегатные, бактериостатические, ранозаживляющие и радиопротективные свойства [49].

Антиацидотическое действие препарата реализуется за счет интенсификации почечного и легочного механизмов регуляции КЩР, усиления внутриорганного кровотока и тканевого метаболизма. Димефосфон активирует глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу, активируя пентозофосфатный путь окисления глюкозы. Кроме того, Димефосфон активирует пируваткарбоксилазу, катализирующую превращение пирувата в оксалоацетат, что способствует активации цикла Кребса [50, 51]. При применении Димефосфона уменьшается содержание молочной и пировиноградной кислот в ткани головного мозга. В отличие от известных антиацидотических средств, непосредственно влияющих на кислотность крови путем введения соответствующего щелочного раствора, препарат реализует свой эффект за счет нормализации метаболических процессов [38]. Димефосфон способствует повышению уровней цитохромов c, c₁, a, a₃ в митохондриальной мембране, что усиливает окислительную способность митохондрий [52]. Это коррелирует с клиническими данными по ускорению тканевого метаболизма. Димефосфон, стимулируя активность антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза и каталаза), снижает интенсивность процессов ПОЛ в тканях головного мозга [38]. В результате угнетения свободно-радикального окисления уменьшается степень повреждения тканей и активируются процессы репарации.

Димефосфон улучшает энергетические процессы в нейронах. Этот эффект опосредован прямым и косвенным механизмами. Прямой эффект связан с регуляцией функции митохондрий. Косвенное воздействие определяется повышением потребления тканями тиреоидных гормонов с последующей активизацией энергетических и катаболических процессов в митохондриях [28]. Димефосфон проявляет свойства некоторых нейротрансмиттеров. Препарат обладает ГАМК-миметической активностью, а также способен стимулировать никотин-чувствительные холинергические рецепторы и проявляет дофаминергическую активность [38]. Экспериментально установлено, что Димефосфон уменьшает явления циркуляторной гипоксии, улучшает регуляцию мозгового кровообращения, восстанавливает реактивность церебральных сосудов и кровенаполнение мозга, улучшает венозный отток. Димефосфон способствует нормализации нейромедиации, благотворно воздействует на электрическую активность головного мозга и восстанавливает цикл «сон—бодрствование» [38].

Основу противовоспалительной активности составляют антигистаминовый и антисеротониновый эффекты Димефосфона [53—56]. Мембраностабилизирующие свойства препарата основаны на регуляции проницаемости клеточных мембран для ионов Са²⁺, усилении окисления кардиолипина и фосфотидилхолина. При изучении влияния Димефосфона на микроциркуляцию крови в коже крыс Е.Н. Чуян и соавт. подтвердили способность препарата влиять на Са²⁺-зависимую вазодилатацию [41]. Вазодилатирующий эффект Димефосфона обусловлен предупреждением высвобождения норадреналина из симпатических терминалей при ишемии и блокированием сосудистых адренэргических реакций [38, 57]. Фармакологический эффект Димефосфона как цереброактивного средства обусловлен нормализацией кровенаполнения сосудов мозга, увеличением линейной скорости кровотока, улучшением венозного оттока, адекватным восстановлением реакции сосудов мозга на рСО₂ и рО₂ [58]. Чрезвычайно важным является отсутствие у препарата эффекта обкрадывания [58].

Клинические исследования вегетотропного эффекта препарата Димефосфон

К настоящему времени выполнен ряд исследований влияния Димефосфона при различных заболеваниях, сопровождающихся вегетативной дисфункции. М.Ф. Исмагилов, изучая воздействие курсового лечения Димефосфоном на вегетативно-сосудистые нарушения у детей, выявил его нормализующее влияние с более четким клиническим эффектом препарата у пациентов с преобладанием парасимпатической активности [59, 60]. Оказалось, что препарат не только корригирует метаболический ацидоз, но и оказывает вегетотропное действие, способствуя адекватному вегетативному реагированию, улучшая вегетативное обеспечение деятельности и нормализуя гуморальные показатели преимущественно при преобладании тонуса трофотропно-парасимпатических аппаратов ВНС. Автором был сделан вывод, что в комплекс лечебных мероприятий при вегетативных нарушениях пубертатного периода целесообразно включать Димефосфон.

Изучалась оценка влияния Димефосфона на систему регуляции церебрального кровообращения у 53 пациентов в возрасте от 5 до 66 лет с новообразованиями головного мозга различной гистологической структуры супра- и субтенториальной локализации [61]. Было установлено, что пятидневный курс лечения Димефосфоном (30 мг/кг внутрь 3 раза в день) в дооперационном периоде улучшал регуляцию мозгового кровообращения у больных с церебральными опухолями, восстанавливая линейную скорость кровотока во внутренних яремных венах и нарушенные реакции пульсового кровенаполнения в ответ на унифицированную антиортостатическую нагрузку. Кроме того, нормализовались реакции внутренних сонных артерий и основной артерии на нагрузку с ингаляцией карбогена. В условиях высокого внутричерепного давления, обусловленного дополнительным объемным опухолевым процессом, ликворной гипертензией и отеком головного мозга, применение препарата приводило к восстановлению деятельности регуляторных механизмов циркуляторного обеспечения как химического, так и физического гомеостаза и повышало их толерантность к операционной травме. Исследователи констатировали более быстрое восстановление сознания, адекватности поведения, уменьшение двигательных и речевых расстройств, ослабление головной боли, улучшение сна у пациентов, получавших Димефосфон. Также ускорялась нормализация дыхания и системной гемодинамики. У больных, получавших Димефосфон до операции, уже к концу первых суток рядом с областью хирургического вмешательства регистрировалась нормальная реактивность мозговых сосудов в отличие от пациентов, не получавших Димефосфон в качестве предоперационной фармакологической коррекции [61, 62].

Позже Никулин Н.Л., исследуя состояние ВНС у детей с врожденными пороками сердца, обнаружил, что курсовое лечение Димефосфоном больных, оперированных в условиях бесперфузионной гипотермической защиты, уменьшает проявления вегетативной дисрегуляции в послеоперационном периоде и может быть рекомендовано для профилактики ряда послеоперационных осложнений, связанных с дисфункцией нервной системы [63, 64].

Исследования коррекции Димефосфоном дисфункции ВНС проводились не только при неврологических и нейрохирургических заболеваниях, но и при патологии других органов и систем. В частности, С.П. Якуповой и соавт. изучались дисфункция ВНС у больных ревматоидным артритом (РА) и возможность ее коррекции Димефосфоном [65]. С этой целью у больных РА (n=94) и у здоровых добровольцев (n=30) исследовалось состояние надсегментарного отдела ВНС посредством оценки исходного вегетативного тонуса (ИВТ), вегетативной реактивности (ВР) и вегетативного обеспечения деятельности методом анализа вариабельности сердечного ритма, а также анализа выраженности симптомов вегетативной дизрегуляции по специальной анкете. Состояние ВНС оценивалось до и после лечения у пациентов с РА, получавших стандартную противовоспалительную терапию (n=22), и у пациентов, которым в дополнение к стандартной терапии был назначен Димефосфон в виде 15%-го водного раствора по 1 ст. ложке 3 раза в день в течение 21 дня (n=20). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, клиническим характеристикам и тяжести течения РА. У пациентов, получивших Димефосфон, уменьшилась частота выраженной симпатикотонии (с 45 до 20%; p<0,001) и увеличилась частота эйтонического варианта вегетативного тонуса (с 20 до 45%; p<0,001). В группе сравнения возросло число больных с умеренной симпатикотонией (с 31,8 до 45,5%) и уменьшилось количество пациентов с умеренной ваготонией (13,6% — до лечения больных, после лечения данный вариант ИВТ исчез). Представленные результаты демонстрируют способность Димефосфона снижать выраженность симпатикотонии, характерную для пациентов с РА, и повышать эффективность комплексной терапии больных РА [65].

М.Н. Гилялов и соавт., проведя анализ состояния ВНС и результатов лечения 102 пациентов с острым гнойным (обострение хронического гнойного) риносинуситом, из которых 58 получали только традиционную терапию, а 44 — дополнительно 15% раствор Димефосфона перорально по 1 десертной ложке 3 раза/сут, пришли к заключению об эффективности вегетотропной терапии Димефосфоном в комплексном лечении таких больных, среди которых выявлены преимущественно ваготонический и дистонический типы вегетативной конституции. Традиционная терапия, дополненная препаратом Димефосфон, способствовала сокращению сроков лечения, что подтверждалось как субъективной оценкой пациентов, так и улучшением показателей гомеостаза (сокращение времени мукоцилиарного транспорта, уменьшение ацидоза) и тенденцией к нормализации функционального состояния ВНС [66, 67].

Учитывая, что гипоксическое повреждение нейронов тесно связано с дисбалансом КЩР, метаболической и вегетативной дисфункцией, особый научный интерес представляет изучение влияния Димефосфона на вегетативную систему регуляции у пациентов с нарушениями мозгового кровообращения. Одно из первых таких исследований по изучению эффективности препарата Димефосфон было проведено у пациентов с ишемическим инсультом и дисциркуляторной энцефалопатией [68]. В течение 20—25 дней 50 пациентов в возрасте 64—80 лет принимали Димефосфон внутрь в суточной дозе 45 мл. На фоне лечения уменьшались или полностью прекращались головная боль, головокружение, было отмечено улучшение памяти. В ряде случаев исчезали клинические проявления острого вестибулярного синдрома. Лечение хорошо переносилось больными [38, 68]. М.Г. Полуэктов и соавт. оценивали влияние терапии Димефосфоном на выраженность немоторных нарушений у 58 пациентов с разными стадиями дисциркуляторной энцефалопатии [38, 69]. Терапия Димефосфоном существенно улучшила качество ночного сна, способствовала снижению уровня тревоги и депрессии.

Влияние Димефосфона на выраженность краниалгического синдрома, общей астении, на коррекцию когнитивных нарушений, тревожности и двигательных (координаторных) нарушений у пациентов с разными стадиями дисциркуляторной энцефалопатией 2—3 степени с МРТ-верифицированными многоочаговыми дисциркуляторными изменениями обоих полушарий головного мозга показано в работе Д.Р. Закировой и соавт. [40]. Под наблюдением находилось 87 пациентов со средним возрастом 57,5±1,5 года, соотношение мужчин и женщин составило 1:3, все больные страдали артериальной гипертонией II—III степени, у 75% было диагностировано атеросклеротическое поражение церебральных сосудов, у 45% выявлена ишемическая болезнь сердца. Все пациенты получали антигипертензивную, гиполипидемическую, антиагрегантную терапию, из них 44 дополнительно в течение 10 дней назначался Димефосфон по 2 мл внутривенно капельно на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 2 раза/сут. На фоне применения препарата отмечалось как субъективное улучшение самочувствия пациентов в виде уменьшения частоты и выраженности головной боли, головокружения и шума в ушах, нарушений сна, утомляемости и субъективного ощущения снижения памяти, так и достоверное уменьшение выраженности краниалгического и тревожно-астенического синдромов, улучшение координаторных функций. По мнению авторов, это можно объяснить выраженными антиоксидантными свойствами Димефосфона, что в сочетании с адекватной энергетической поддержкой нейронов обеспечивает выраженный нейропротективный эффект [40].

Г.Р. Хузина и соавт. установили, что при применении Димефосфона в лечении пациентов в позднем восстановительном периоде перенесенного ишемического инсульта в вертебрально-базилярной системе (преимущественно в бассейне задней нижней мозжечковой артерии), а также при сочетании с хронической ишемией и инфарктами в бассейне средней мозговой артерии, значимо улучшались целенаправленные движения, отмечалось снижение выраженности тревожных и астенических нарушений, улучшались когнитивные функции [70]. Ю.А. Белова и соавт. оценили эффективность и переносимость Димефосфона в комплексной терапии 97 пациентов (средний возраст 60,4±9,5 года, 71,1% мужчин) в восстановительном периоде ишемического инсульта (не позднее 12 мес.) и хронической ишемией головного мозга на фоне атеросклероза и/или гипертонической болезни [32, 33]. Все пациенты получали препараты вторичной профилактики инсульта и реабилитационное лечение. Из них 50 пациентов составили основную группу, которой дополнительно назначался Димефосфон в течение 10 дней по 1 г 2 раза/сут внутривенно капельно, затем внутрь по 15 мл 15% раствора для приема внутрь 3 раза/сут в течение 10 нед. В группу сравнения вошло 47 пациентов. В качестве основных критериев клинической эффективности использовались Монреальская шкала оценки когнитивных функций (англ.: Montreal Cognitive Assessment, MoCA), батарея тестов лобной дисфункци (англ.: Frontal Assessment Battery, FAB), модифицированный тест Струпа. Было установлено, что у пациентов, принимавших Димефосфон, показатели оценки по шкалам FAB и MoCA к 10-му дню улучшились, достигнув нормальных значений. У пациентов из группы сравнения к 10-м суткам стационарного лечения сохранялась когнитивная дисфункция. При проведении модифицированного теста Струпа показатель гибкости/ригидности контроля, автоматизации познавательных функций улучшился в группе пациентов, получавших Димефосфон на 10-е сут [32, 33]. Таким образом, у пациентов, получавших Димефосфон, наблюдалась отчетливая положительная динамика когнитивных функций, включавшая восстановление памяти и внимания, исполнительных, зрительно-пространственных и речевых функций, статистически значимо превосходившая положительные изменения, зарегистрированные у пациентов, не получавших медикаментозную поддержку реабилитации. У пациентов, получавших Димефосфон, отмечено повышение гибкости когнитивного контроля познавательных процессов и преобладание вербального мышления над сенсорно-перцептивным.

Большинство исследований, посвященных изучению эффективности и безопасности применения Димефосфона, проводились либо у пациентов с хроническими нарушениями мозгового кровообращения, либо у больных в восстановительном периоде острого нарушения мозгового кровообращения. Известно, что в острой стадии ишемического инсульта у 100% пациентов с неврологическим дефицитом, превышающим 4 балла по шкале тяжести инсульта Национальных институтов здоровья США (NIHSS), развиваются расстройства вегетативной регуляции вследствие нарушения интегративной функции ЦНС. Эти нарушения связаны как со структурным поражением головного мозга, так и с реакцией вегетативной регулирующей системы на организменный стресс, коим является острый инсульт [71]. Функциональное состояние ВНС, а также регуляторных механизмов мозгового кровообращения имеет большое значение для функционального восстановления пациентов, начиная с острого периода инсульта [72]. В связи с этим в 2021 г. Хасановой Д.Р. и соавт. было проведено пилотное рандомизированное сравнительное в параллельных группах клиническое исследование с целью оценки влияния внутривенной формы препарата Димефосфон на цереброваскулярную реактивность, вегетативную регуляцию, динамику регресса неврологического дефицита и функциональное восстановление в остром периоде ишемического инсульта в каротидном бассейне [73]. Исследуемые группы (по 30 пациентов в основной группе, в которой Димефосфон вводился внутривенно струйно 1,0 мл в дозе 1 г 3 раза/сут на протяжении 10 дней, и в группе сравнения) были сопоставимы по патогенетическому подтипу инсульта, исходным показателям по шкалам NIHSS и Ренкина. У всех пациентов при стабилизации основных показателей гомеостаза в первые 24 ч от госпитализации и на 10-е сут оценивалась цереброваскулярная реактивность. Для оценки вегетативного гомеостаза всем пациентам на 2-е и 10-е сут от момента начала заболевания было проведено исследование вариабельности сердечного ритма. В группе, получавшей Димефосфон, к 10-му дню статистически значимо относительно группы сравнения увеличилось число пациентов с преобладанием адаптивного типа вегетативной реактивности, что подтвердило вегетотропные эффекты препарата. Димефосфон продемонстрировал значительное положительное влияние на показатели цереброваскулярной реактивности. В исследовании было установлено, что улучшение показателей неврологического статуса и функциональная независимость в самообслуживании у пациентов в остром периоде ишемического инсульта зависят от состояния вегетативной регуляции, в том числе цереброваскулярной реактивности. Полученные результаты позволили сделать заключение о том, что использование препарата мультимодального действия Димефосфон в комплексной терапии у пациентов в остром периоде ишемического инсульта в каротидном бассейне способствует нормализации регуляторных механизмов мозгового кровообращения, состояния центральной вегетативной регуляции, тем самым содействует улучшению функционального восстановления и повышению реабилитационного потенциала пациентов.

Таким образом, в проведенных клинических исследованиях было продемонстрировано, что включение препарата Димефосфон в комплексную терапию различных заболеваний, сопровождающихся развитием вегетативной дисфункции, способствовало нормализации деятельности ВНС с формированием адаптивных типов вегетативного реагирования, что способствовало уменьшению выраженности неврологических синдромов, улучшению функциональных исходов, повышению реабилитационного потенциала.

Безопасность применения препарата Димефосфон

Важным аспектом при изучении препарата является оценка не только его эффективности, но и безопасности. Безопасность применения Димефосфона была доказана на доклиническом этапе исследований в опытах на животных. Эксперименты И.М. Бурыкина и соавт. подтвердили отсутствие эмбриотоксического эффекта Димефосфона у беременных крыс [74]. Препарат не потенцировал развитие аномалий закладки, роста костной системы, органо- и гистогенеза внутренних органов, не оказывал влияния на дифференцировку гладкомышечных клеток в ходе пренатального онтогенеза [74]. Безопасность применения препарата подтверждена и в клинических исследованиях. Изучение влияния Димефосфона на морфологию и функцию органов и систем человека (сердце, печень, легкие, гонады, почки, нервная и эндокринная системы, селезенка, лимфатические узлы) показало, что единственными органами с выявленными структурными изменениями были щитовидная железа, тимус, тимус-зависимые зоны селезенки и лимфатических узлов, надпочечники. Тем не менее, при продолжительном применении препарата не было обнаружено признаков злокачественных изменений в этих органах, и при отмене препарата гистологическая структура возвращалась к исходным показателям [26, 28, 39]. Профиль безопасности Димефосфона был изучен во всех вышеописанных клинических исследованиях. Все исследователи отмечают хорошую переносимость препарата, не было зарегистрировано нежелательных явлений, требовавших дополнительных медицинских вмешательств. Отмечен хороший профиль межлекарственных взаимодействий препарата. Благоприятный профиль безопасности Димефосфона был подтвержден и широким применением препарата в практическом здравоохранении.

На сегодняшний день достижение лекарственного суверенитета является одним из ключевых приоритетов России, что актуализирует активную разработку, исследования и внедрение в широкую практику отечественных препаратов [75].

Заключение

Таким образом, установленные в экспериментальных и клинических исследованиях основные терапевтические свойства препарата Димефосфон свидетельствуют о его мультимодальном действии с выраженным вегетотропным эффектом, что обосновывает возможность его применения при различных формах церебральной патологии. Обладая взаимопотенцирующими эффектами (нейропротективный, нейротропный, антигипоксический, антиагрегантный, антиоксидантный, мембраностабилизирующий) Димефосфон позволяет осуществлять мультинаправленную монотерапию, снижая риски полипрагмазии и способствуя повышению комплаентности к терапии. Особенностью Димефосфона является то, что он относится к адаптогенам и может быть использован как средство для нормализации вегетативного гомеостаза с целью улучшения функционального восстановления пациентов. Долгосрочное применение отечественного лекарственного средства Димефосфон в реальной клинической практике подтверждает высокую эффективность и безопасность препарата в различных областях медицины, особенно в неврологии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.