Прогностическая роль биологических маркеров метаболизма костной ткани у пациентов с ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования

Известно, что применение высокотехнологичных методов диагностики и лечения наряду с совершенствованием фармакотерапевтической помощи, оптимизацией методов профилактики и диспансеризации в практическом здравоохранении недостаточно для эффективного управления показателями смертности, инвалидизации и качества жизни населения [1]. В связи с этим одной из приоритетных задач, стоящих перед современной кардиологией и кардиохирургией, является разработка рациональных подходов к оценке и управлению риском прогрессирования атеросклероза [2].

Одним из перспективных путей решения данной медико-социальной проблемы при ишемической болезни сердца (ИБС) может стать выявление новых факторов риска, потенцирующих атерогенез [3]. Фундаментальные разработки, посвященные анализу их клинической и прогностической ценности, многообразны и противоречивы, что свидетельствует о сложности изучаемого вопроса. В последние 10 лет внимание научного сообщества привлекают экспериментальные работы, продемонстрировавшие концепцию общности патологических механизмов процесса коронарной кальцификации и деминерализации костной ткани [4, 5]. Детальный анализ «кальций-дефицитных заболеваний» (атеросклероза и остеопороза) позволил также установить связь процессов деминерализации костной ткани с формированием внекостной кальцификации, в том числе с тяжестью коронарного кальциноза [6]. При этом известно, что наличие кальцификации сосудов ограничивает успешность процедур по полному восстановлению кровотока в силу «плохого» дистального русла, сопутствующей эндотелиальной дисфункции, частых эмболий и геморрагических осложнений, технических сложностей при наложении сосудистых анастомозов, увеличения длительности искусственного кровообращения, что негативно влияет на прогноз [7—9]. В связи с этим у пациентов с ИБС, в том числе после коронарного шунтирования (КШ), целесообразно рассмотреть прогностическую ценность маркеров костного метаболизма, ранее расцениваемых только в качестве индукторов остеопороза [3, 5, 6]. Цель исследования — оценка роли традиционных факторов риска и биологических маркеров метаболизма костной ткани в формировании отдаленного прогноза у пациентов с ИБС после КШ.

Протокол настоящего исследования был одобрен локальным этическим комитетом клинического центра в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской Декларации.

Настоящее исследование выполнено на основе данных регистра КШ НИИ КПССЗ. В рамках регистра был проведен анализ отдаленных исходов у 680 больных [538 (79,1%) мужчин и 142 (20,9%) женщины], госпитализированных для выполнения КШ и сочетанных вмешательств в течение 2011 г. Средний возраст больных составил 59,1±8,0 (от 33 до 78) лет.

Из 680 пациентов исходной выборки регистра КШ для наблюдения и оценки прогноза в отдаленном периоде были отобраны 111 мужчин, госпитализированных в первом квартале 2011 г. в кардиологическое отделение НИИ КПССЗ с клиникой стабильной ИБС для проведения полной реваскуляризации миокарда методом КШ с использованием искусственного кровообращения и отсутствием показаний для симультанных операций на других сосудистых бассейнах. Дополнительными критериями включения в исследование являлись: возраст до 75 лет, наличие стабильной стенокардии не выше III функционального класса (ФК) по классификации Канадского сердечно-сосудистого общества, подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Не включали пациентов с тяжелой сопутствующей патологией: онкологическими, ревматическими, эндокринными заболеваниями (за исключением сахарного диабета 2-го типа), тяжелыми заболеваниями органов пищеварения, болезнями системы крови, тяжелой хронической обструктивной болезнью легких, алкоголизмом, синдромом длительной неподвижности, приемом глюкокортикостероидов в течение более чем 3 мес. Кроме того, исключены больные с IV ФК стенокардии и сердечной недостаточности, а также пациенты, ранее перенесшие КШ. Женщины не включались в исследование для исключения влияния гендерного фактора на показатели приверженности терапии в отдаленном периоде наблюдения. Анестезиологическое пособие осуществлялось по стандартной методике. С целью защиты миокарда в 88% случаев использовали кровяную холодовую кардиоплегию, в 12% — кристаллоидную кардиоплегию раствором Кустодиол. После реваскуляризации проводилась стандартная терапия согласно действующим клиническим рекомендациям. Общие клинико-анамнестические характеристики больных представлены в табл. 1. Важно отметить, что у всех пациентов отсутствовали клинические признаки остеопенического синдрома, что было подробно описано в ранее опубликованных работах [5, 10].

Таблица 1. Исходные характеристики пациентов с ИБС перед КШ

Примечание. Здесь и далее для количественных переменных в скобках указаны верхний и нижний квартили.

На этапе предоперационной подготовки у каждого больного определяли биологические маркеры, характеризовавшие липидный обмен и метаболизм костной ткани. Оценивали содержание в крови кальция, фосфора, щелочной фосфатазы (ЩФ) на автоматическом биохимическом анализаторе KONELAB 320i (Thermo Scientific, Финляндия) с использованием коммерческого набора (BioSys, Германия). Диапазон нормальных значений для общего кальция был 2,15—2,6 ммоль/л, для фосфора — 0,9—1,9 ммоль/л, для ЩФ — 42 306 Е/л). Определение кальцитонина в сыворотке крови осуществляли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием коммерческого набора реагентов Calcitonin ELISA (Biomerica, США) (референсные значения <30 пг/мл); остеокальцина — с применением реагентов N-MID^TM Osteocalcin ELISA (IDS, США) (референсные значения 9,6—40 нг/мл); паратиреоидного гормона (ПТГ) — со стандартным набором DSL-10-8000 ACTIV 1-PHT (Diagnostic System Laboratories, США) (референсные значения 16—45 пг/мл); остеопротегерина — с коммерческим набором реагентов Human Osteoprotegerin Instant ELISA (OPG, Biomerica, США) (референсные значения 30—200 пг/мл); остеопонтина — с коммерческим набором OPN Enzo, США (референсные значения 2—32 нг/мл). Концентрацию ионизированного кальция крови изучали потенциометрией с помощью индикаторного ионоселективного электрода Ca²⁺ (референсные значения 1,16—1,32 ммоль/л). Активность костного изофермента ЩФ в сыворотке крови оценивали с помощью стандартного набора Metra BAP производства QUIDEL (США) (референсные значения 15—41,3 Ед/л). Следует отметить, что для определения соответствия норм, заявленных производителями, и референсных показателей биологических маркеров метаболизма костной ткани у потенциально здоровых лиц была взята контрольная группа из 25 добровольцев сходного возраста без диагноза ИБС и остеопороза.

Исследование липидного состава крови пациентов, в частности, определение уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП, ЛПНП) в сыворотке крови проводили спектрофотометрическим методом с помощью стандартных тест-систем фирмы «Thermo Fisher Scientific» (Финляндия) на автоматическом биохимическом анализаторе KONELAB 320i (Thermo Scientific, Финляндия). Индекс атерогенности (ИА) оценивали по формуле: ИА=(ОХС–ЛПВП)/ЛПВП.

Через 3 года после хирургической коррекции, ориентируясь на течение ИБС, в группах с различными исходами КШ сравнивали традиционные клинико-анамнестические факторы риска и показатели липидов крови, биологические маркеры фосфорно-кальциевого обмена для дальнейшей оценки вклада наиболее значимых из них в отдаленный прогноз. Под неблагоприятным исходом ИБС подразумевалось развитие таких событий (конечных точек), как смерть, инфаркт миокарда, рецидив/учащение приступов стенокардии. При благоприятном прогнозе фиксировалось отсутствие этих конечных точек.

Статистическая обработка результатов исследования выполнена с помощью программ Statistica 10.0 и SPSS 17 (США). Для оценки и анализа полученных данных применялись стандартные параметры описательной статистики с представлением результатов в виде медианы (Ме) и квартилей (LQ-UQ) значений, а также выражением частоты встречаемости признака в % и абсолютных значениях (n). Проверка статистической гипотезы о нормальности распределения переменных осуществлялась с использованием критерия Шапиро—Уилка. Для сравнения двух независимых групп по количественному признаку использовался U-критерий Манна—Уитни, нескольких групп — критерий Краскела—Уоллиса. Качественные признаки сравнивали с помощью построения таблиц сопряженности с применением критерия χ² Пирсона. Для корреляционного анализа использовался коэффициент линейной корреляции Спирмена. Построение бинарной логистической модели предикторов неблагоприятного прогноза выполнено с помощью модуля Binary logistic regression с применением метода пошагового включения на основе максимального правдоподобия ForwardLR. Различия в сравниваемых группах считали достоверными при уровне статистической значимости p<0,05. Проверка адекватности модели осуществлялась путем оценки значений специфичности и чувствительности. Изучение эффективности прогностической способности модели проводилось с помощью ROC-анализа путем выбора нового порога классификации.

Исходно все пациенты с ИБС мужского пола, включенные в проспективное наблюдение перед КШ, характеризовались отсутствием значимых отклонений изученных биомаркеров метаболизма костной ткани от референсных значений в группе здоровых добровольцев за исключением низкой концентрации ионизированного кальция (0,41 (0,37; 0,91) ммоль/л), которая была ниже, чем у здоровых лиц в 2,8 раза. Вероятно, гипокальциемия является одним из патогенетических механизмов формирования «остео-коронарной коморбидности». Этот факт, а также закономерности изменений других биомаркеров костного метаболизма при ИБС были представлены авторами в ранее опубликованных работах [5, 10].

В проспективном исследовании был оценен трехлетний прогноз пациентов, подвергшихся КШ. Обследовано 95 пациентов (85,6%) из 111 мужчин с ИБС, исходно включенных в исследование. С 16 пациентами не удалось установить контакт с определением витального статуса. Выявлено, что у 16 (16,8%) из 95 пациентов возобновилась клиника стенокардии (у 3 больных — I ФК, у 13 — II ФК). Нефатальный инфаркт миокарда перенес 1 (1,1%) больной, у 4 (4,2%) отмечен фатальный исход (3 — инфаркт миокарда, 1 — инсульт). Таким образом, группу пациентов с неблагоприятным прогнозом составил 21 (22,1%) больной. В 74 (77,9%) случаях конечные точки отсутствовали, эти больные образовали группу пациентов с благоприятным прогнозом. Достоверных различий по возрасту больных на момент КШ, перенесенным инфарктам миокарда, частоте артериальной гипертонии, сахарного диабета 2-го типа, ультразвуковым признакам мультифокального атеросклероза, фракции выброса левого желудочка, индексу массы тела и скорости клубочковой фильтрации выявлено не было (табл. 2).

Таблица 2. Исходные характеристики пациентов с различным трехлетним прогнозом ИБС

Кроме того, количество шунтированных коронарных артерий, показатели по шкале Syntax, приверженность медикаментозной терапии после КШ были также сопоставимыми. Между тем пациенты с сердечно-сосудистыми событиями в течение 3 лет после КШ отличались тенденцией к более высокой частоте курения в анамнезе по сравнению с группой благоприятного исхода (p=0,050).

До КШ и к 3 годам после операции в обеих группах у пациентов регистрировались сходные показатели ОХС, ЛПВП и ЛПНП, триглицеридов крови, ИА (табл. 3).

Таблица 3. Липидный спектр крови у пациентов с различным трехлетним прогнозом ИБС

Вместе с тем следует отметить, что у больных с благоприятным прогнозом к 3 году наблюдения после КШ была выявлена тенденция к снижению показателей липидограммы (ОХС на 7,5%, ЛПНП на 13%, ИА на 16%, ТГ на 9%). У пациентов с неблагоприятными исходами, напротив, значения проатерогенных липидов увеличились (ОХС на 20%, ЛПНП на 26%), а антиатерогенный показатель ЛПВП уменьшился на 6%.

У пациентов с различными исходами ИБС в течение 3 лет после КШ не было получено различий в дооперационных уровнях кальция, в том числе ионизированного кальция, фосфора, ПТГ, кальцитонина и костного изофермента ЩФ (табл. 4).

Таблица 4. Исходные значения биомаркеров метаболизма костной ткани у пациентов с различным трехлетним прогнозом ИБС

Вместе с тем пациенты с неблагоприятными исходами отличались более высокими значениями ЩФ (на 55%, p=0,030), остеокальцина (на 17%, p=0,010) и остеопонтина (на 34%, p=0,040), а также низким уровнем остеопротегерина (на 38%, p=0,020).

С учетом большого количества показателей, потенциально влияющих на прогноз, дополнительно проведена оценка отношения шансов (ОШ) развития неблагоприятного исхода в течение 3 лет после КШ (табл. 5).

Таблица 5. Результаты логистической регрессии без пошагового включения предикторов

Для биомаркеров пороговые значения были выбраны с учетом верхнего квартиля значений данных маркеров при благоприятном прогнозе. Показано, что наибольший риск сердечно-сосудистых событий был связан с высоким предоперационным уровнем маркера резорбции костной ткани остеопонтина (более 8,3 нг/мл), который повышал вероятность неблагоприятного исхода более чем в 36,8 раза (p=0,023). На втором месте по степени влияния — фактор курения, который повышал риск неблагоприятного исхода в 28,7 раза. Однако степень достоверности у этого показателя оказалась пограничной (p=0,050). Третье место занимали высокие значения ПТГ (более 49,1 пг/мл, ОШ 19,077, p=0,014), затем — высокий уровень остеокальцина (более 26,8 нг/мл, ОШ 16,504, p=0,020), и, наконец, ЩФ (более 186 Е/л, ОШ 12,625, p=0,041).

Пошаговое включение в модель трехлетних предикторов неблагоприятного исхода выявило значимость только двух показателей — увеличения предоперационного уровня остеокальцина (ОШ 3,13, p=0,037) и ПТГ (ОШ 3,71, p=0,012). При выявлении одного из них риск повышался на 23,6%, при их сочетании — на 75% (табл. 6, 7).

Таблица 6. Результаты логистической регрессии с пошаговым включением предикторов

Таблица 7. Риск неблагоприятного прогноза и ОШ при сочетании факторов риска (χ2 модели 14,56, p=0,00007)

Анализ прогностической мощности окончательной модели показал ее приемлемую диагностическую эффективность с площадью под ROC-кривой 0,731 (0,59; 0,872) (p=0,001). Таким образом, биологические маркеры метаболизма костной ткани, такие как остеокальцин и ПТГ, связаны с формированием неблагоприятного прогноза ИБС у пациентов мужского пола после КШ.

Известно, что пациенты с ИБС, подвергшиеся хирургической реваскуляризации миокарда, относятся к группе больных с очень высоким сердечно-сосудистым риском [1, 2, 8, 9]. Тем не менее при наличии высокой приверженности к назначенной медикаментозной терапии их прогноз является позитивным. Данные настоящего исследования позволили актуализировать проблему сохраняющегося прогрессирования атеросклероза после операции, что проявилось в виде развития сердечно-сосудистых событий (инфарктов миокарда, фатальных исходов, клиники рецидива стенокардии) на протяжении последующих 3 лет после КШ у 22,1% пациентов. Это подтверждается результатами других исследований по оценке отдаленного прогноза больных после КШ [11]. Таким образом, почти у четверти пациентов после эффективного КШ атеросклероз продолжает прогрессировать, несмотря на прием медикаментозной терапии. Это определяет актуальность поиска дополнительных критериев для более эффективной исходной оценки риска и в перспективе коррекции остаточного сердечно-сосудистого риска после КШ.

Результаты настоящей работы продемонстрировали значимость определения показателей метаболизма костной ткани для прогнозирования течения ИБС. Действительно, в ряде ранее проведенных исследований была выявлена связь различных биологических маркеров, характеризующих состояние костной ткани, с прогнозом при ИБС [12—14]. Речь идет о вероятном синхронном течении атеросклероза и остеопенического синдрома, что было ранее показано у женщин в период постменопаузы и у мужчин сенильного возраста [15, 16]. Изучаемая в настоящем исследовании группа относится к когорте мужчин с ИБС молодого и пожилого возраста, у которых нет клинических проявлений тяжелой деминерализации костей в виде остеопороза. Тем не менее в представленном исследовании была показана связь отдаленных исходов после КШ с рядом биомаркеров метаболизма костной ткани. Ранее авторы определяли этот феномен как «остео-коронарная коморбидность» [17]. Крупные эпидемиологические исследования ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) (n=15700) и MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis) (n=5880) также подтверждают связь нарушений минерального обмена костей с риском развития инсульта, острых форм коронарного атеросклероза и смертностью [18, 19]. Примечательно, что прием биологически активных минеральных добавок не влияет на снижение частоты сердечно-сосудистых осложнений при остеопорозе [20], что указывает на необходимость поиска других мишеней для перспективных лекарственных воздействий.

Наиболее показательными в качестве предикторов неблагоприятного течения ИБС в настоящей работе являются ПТГ и остеокальцин, повышенные значения которых, по данным литературы, связаны не только с костной деструкцией и гиперкальциемией, но и с участием во всех стадиях развития атеросклероза и кальцификации сосудов с декомпенсаций хронической сердечной недостаточности и даже с метаболическим синдромом [21, 22]. Другие биомаркеры костного метаболизма, такие как остеопонтин и остеопротегерин, являются участниками адаптивного ремоделирования миокарда и ассоциируются с распространенностью атеросклеротического поражения сосудов [23, 24]. Низкие уровни этих маркеров, согласно экспериментальным данным, могут свидетельствовать о прогрессировании деминерализации костной ткани и развитии кальциноза сосудов, однако в ранее проведенных клинических исследованиях такой связи выявлено не было [25—27]. Выявленный в настоящем исследовании исходно повышенный уровень остеопонтина показал свою связь с прогнозом, вероятно, за счет эффекта ремоделирования миокарда.

Неоднозначность эффектов биомаркеров метаболизма костной ткани у пациентов с ИБС может быть связана с влиянием проводимой медикаментозной терапии (статины, аспирин). При приеме статинов описан «кальциевый парадокс», коронарная кальцификация ассоциируется с тенденцией к более активной резорбции костной ткани [28]. Однако это не исключает и влияния возрастного фактора на течение «остео-коронарной коморбидности». При этом нет никаких сомнений, согласно ряду клинических исследований, что терапия статинами при ИБС является позитивным фактором прогноза [29, 30]. Этим объясняется высокая частота благоприятных исходов через 3 года после КШ. В качестве дальнейшей перспективы изучения данной научной тематики представляется целесообразным проведение подобного исследования среди пациенток женского пола, что позволит оценить гендерные различия прогрессирования ИБС после КШ, а также проанализировать связь сердечно-сосудистых событий и тяжести остеопенического синдрома у женщин в постменопаузе [31].

В настоящей работе у мужчин после КШ наименее благоприятный прогноз в течение 3 лет ассоциировался с высокими показателями ПТГ и остеокальцина до операции. Следует отметить, что определенную рисковую направленность также имели традиционный фактор курения и повышение уровней остеопонтина и ЩФ, однако в итоговую статистическую модель прогноза они не вошли. Примечательно, что в эту модель не вошли и другие известные традиционные факторы риска (дислипидемия, гипергликемия, артериальная гипертензия). Этот факт подтверждает участие как традиционных (курение), так и «нетрадиционных» (биологические маркеры, отражающие различные реакции метаболизма костной ткани, и звенья так называемой «остео-коронарной коморбидности») факторов сердечно-сосудистого риска в формировании прогрессирующего течения коронарного атеросклероза, что требует дальнейшего изучения [32].

Высокий предоперационный уровень ряда биологических маркеров метаболизма костной ткани (остеопонтина, ПТГ, ЩФ и остеокальцина) у пациентов мужского пола с ИБС без клинических признаков нарушений минеральной плотности костей перед коронарным шунтированием, а также факт курения на момент оперативного вмешательства ассоциируются с высоким риском неблагоприятного прогноза в течение 3 лет наблюдения. В итоговую математическую модель трехлетнего прогноза для этих пациентов вошли только исходные уровни остеокальцина и ПТГ, что определяет необходимость более активного изучения патогенетических и прогностических аспектов феномена «остео-коронарной коморбидности», а также может найти применение для разработки эффективных моделей оценки риска прогрессирования атеросклероза.

Исследование без спонсорства в рамках фундаментальной темы НИИ КПССЗ «Мультифокальный атеросклероз и коморбидные состояния. Особенности диагностики, управления рисками в условиях крупного промышленного региона Сибири».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.