Введение

Проблема эффективной и безопасной медикаментозной седации в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) не теряет своей актуальности и научно-практической значимости. Это связано с тем, что используемые для этой цели препараты далеки от идеальных и обладают целым рядом побочных эффектов, среди которых: угнетение дыхания и сознания пациентов, нежелательные гемодинамические изменения, недостаточная управляемость и широта терапевтического действия.

В последние годы агонист α2-адренергических рецепторов дексмедетомидин привлекает внимание клиницистов в связи с его потенциальными преимуществами перед другими медикаментозными препаратами для седации, поскольку, воздействуя на голубое пятно головного мозга, вызывает естественный сон, не оказывает угнетающего влияния на функцию дыхания и имеет большую управляемость, характеризуется относительно быстрым наступлением и прекращением эффекта, что улучшает контакт с больным, укорачивает длительность ИВЛ и сроки пребывания в ОРИТ [1—11]. У кардиохирургических больных к назначению дексмедетомидина подходят с осторожностью в связи с его потенциальным влиянием на гемодинамику (артериальная гипо- или гипертензия и брадикардия), что обусловлено его α2-адренергическим эффектом. Тем не менее частота назначения дексмедетомидина в кардиохирургических ОРИТ существенно увеличилась, и в настоящее время в США и Европе, по некоторым данным, его получают более 20% этих пациентов [8, 12, 13].

Цель исследования — изучить эффективность и безопасность применения дексмедетомидина для послеоперационной седации у кардиохирургических пациентов в рамках разработанных авторами критериев включения и исключения.

Материал и методы

На основании изучения данных литературы и собственного опыта использования дексмедетомидина были разработаны следующие критерии для включения пациентов в исследование: возраст 18—70 лет, длительность операции ≥3 ч, риск по АSA <4 баллов, продленная ИВЛ с предполагаемой потребностью в седации легкой или умеренной степени (от 0 до –3 баллов RAAS) от 3 до 24 ч, ожидаемая продолжительность пребывания пациента в ОРИТ на момент рандомизации не менее 4 ч. Критериями исключения из исследования являлись: острое внутричерепное или спинномозговое неврологическое нарушение, тяжелые формы деменции, риск по ASА ≥4 после хирургического вмешательства, тяжесть состояния более 25 баллов по шкале APACHЕ, ЧСС <60 уд./мин длительностью более 5 мин, АД <90 мм рт.ст., несмотря на коррекцию объема циркулирующей крови и введение двух вазопрессорных агентов, предсердно-желудочковая блокада II—III ст. при невозможности проведения ЭКС, аллергические реакции на дексмедетомидин или другой компонент препаратов в анамнезе, беременность или лактация, использование α2-агонистов или α2-антагонистов центрального действия за 24 ч до рандомизации. Во всех случаях получали информированное согласие. Исследование было одобрено комитетом по этике РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского.

В исследование было включено 96 больных (68 мужчин и 28 женщин) в возрасте 28—70 лет (в среднем 56,9±10,1 года) за период 2017—2018 гг. Все больные были оперированы в условиях искусственного кровообращения (ИК). Протезирование и пластика клапанов сердца выполнены 22 пациентам, реваскуляризация миокарда 49 больным, операции по поводу аневризм различных отделов аорты 11 пациентам, комбинированные операции: АКШ + протезирование клапанов сердца — 7 больным, АКШ + каротидная эндартерэктомия — 6 больным, прочие операции с ИК —2 пациентам. Средняя тяжесть клинического состояния больных при поступлении в ОРИТ по шкале APACHЕ составила 12,2±3,1 баллов. Оценка глубины седации проводилась по Ричмондской шкале ажитации-седации RAAS (Richmond Agitation Sedation Scale) через 1, 10, 20, 30 мин, через 1, 2, 3 ч, далее при продолжении седации через 4, 5, 6 ч после начала введения дексмедетомидина.

В исследовании использовался дексмедетомидин в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий 100 мкг/мл производства ЗАО «Эко ФармПлюс» (Россия) и Орион Фарма (Финляндия) (Дексдор). Начальная скорость инфузии препарата составляла 0,7 мкг/кг/ч в течение 60 мин. Далее проводили коррекцию дозы до достижения уровня седации от 0 до –3 баллов по шкале RAAS. Максимальная скорость введения дексмедетомидина не должна была превышать 1,4 мкг/кг/ч. Длительность остаточного действия дексмедетомидина до восстановления уровня ажитации/седации пациента до 9 баллов оценивали по шкале пробуждения Aldrete Score. Индекс управляемости пациента оценивали по сумме баллов: общая седация и толерантность к обстановке в ОРИТ от 1 до 4 баллов (очень легко, легко, средне, трудно), переносимость эндотрахеальной трубки, контактность и способность пациента взаимодействовать с персоналом от 1 до 3 баллов по каждому разделу (хорошо, средне, плохо), простота общения с пациентом от 1 до 5 баллов (от очень легко до невозможно). Оценку безопасности дексмедетомидина проводили по изменениям ЧСС, систолического и диастолического артериального давления (САД и ДАД), измеряемых прямым методом, частоты дыхания (ЧД), насыщения артериальной крови кислородом (SatO2), которые регистрировались с помощью прикроватных мониторов. Выраженность болевых ощущений оценивали в покое и при глубоком дыхании по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) в баллах от 0 до 10. Регистрировали такие показатели, как длительность ИВЛ и пребывания в ОРИТ, случаи повторной интубации трахеи, любые нежелательные явления во взаимосвязи с дозой дексмедетомидина.

Статистическая обработка данных и построение диаграмм размаха проводились в программе IBMSPSS Statistics версии 22.0 для Windows. Соответствие закону нормального распределения оценивали по критерию Шапиро—Уилка. Для каждого оцениваемого показателя рассчитывались среднее арифметическое, медиана, стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения показателя. В случае ненормального распределения данные представлены как медиана, 25-й и 75-й процентили. Для оценки статистической значимости различий при нормальном распределении признаков использовался критерий Стьюдента для парных выборок, при ненормальном распределении критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались значения p<0,05.

Результаты

Распределение глубины седации в баллах по RAAS в первые 3 ч инфузии дексмедетомидина представлена в табл. 1. Среднее значение уровня седации до начала инфузии составило 2,0±0,1 балла, а среднее время от начала введения препарата до обеспечения целевого уровня седации — 20,8±9,1 мин (от 10 до 60 мин, медиана 20 мин). В первый час от начала инфузии дексмедетомидина в дозе 0,7 мкг/кг/ч целевой уровень седации (0/–3) был достигнут у 100% больных, причем у 66,7% пациентов эффект был достигнут уже к 20-й минуте, а у подавляющего числа больных (95,9%) — к 30-й минуте. В течение первого часа инфузии ни у одного пациента не возникло необходимости в коррекции скорости введения препарата, в дальнейшем проводилось снижение вводимых доз. К концу 3-го часа отмечено дозозависимое снижение глубины седации, и у 75% больных она находилась в диапазоне от 0 до –1 балла по RAAS. Дополнительные препараты с седативным действием не применяли ни у одного больного.

В среднем пациенты находились на целевом уровне седации в течение 88,3±6,2% (от 55,5 до 96%, медиана 88,9%) времени от общей продолжительности введения препарата, длительность которой составила 169,3±30,2 мин (от 60 до 340 мин, медиана 180 мин).

Средние дозы дексмедетомидина для послеоперационной седации у кардиохирургических больных представлены в табл. 2. Как видно из полученных данных, ко второму часу инфузии средняя доза дексмедетомидина была снижена в 2,9 раза, и только у 4,2% больных она осталась на прежнем уровне. К третьему часу число пациентов, находящихся на инфузии дексмедетомидина в дозе 0,2 мкг/кг/ч, увеличилось до 88,5%, у остальных больных доза колебалась в пределах 0,3—0,35 мкг/кг/ч. К четвертому часу на инфузии дексмедетомидина осталось лишь 19,8% пациентов, причем у 94,7% из них доза составила 0,2 мкг/кг/ч, а к 5-му часу инфузия продолжалась только у двух пациентов (0,2%). Необходимости в повышении дозы препарата не возникло ни в одном случае. Средняя доза дексмедетомидина за весь период наблюдения составила 0,375±0,041 мкг/кг/ч (от 0,32 до 0,7 мкг/кг/ч, медиана 0,37 мкг/кг/ч), а суммарная доза — 99,5±22,8 мкг (от 44,8 до 171 мкг, медиана 95,6 мкг).

Длительность остаточного действия дексмедетомидина, которую оценивали по шкале Aldrete, до достижения уровня восстановления ажитации/седации в 9 баллов в среднем составила 81,7±61,1 мин. У большинства пациентов (88%) это время составляло от 15 до 120 мин, у 9 (9,4%) — от 120 до 180 мин. Только у 2 (2,1%) больных показатель превышал 180 мин.

При оценке суммарного индекса управляемости (СИУ) пациента следует отметить, что если на старте инфузии он составлял в среднем 13,8±2,8 баллов, то к 30-й минуте снизился до 8,8±2,2 балла, к 60-й минуте до 7,9±1,9 баллов, а у большинства больных к 3—4-му часу введения дексмедетомидина СИУ составил 6,8±1,1 баллов (рис. 1).

Результаты оценки анальгетического эффекта дексмедетомидина представлены на рис. 2. Если на старте инфузии дексмедетомидина в дозе 0,7 мкг/кг/ч при глубоком вдохе выраженность боли по ВАШ составила в среднем 0,88±1,75 балла, то уже к 30-й минуте произошло достоверное снижение интенсивности боли почти в 2 раза (до 0,45±1,2 балла), а число пациентов с болевыми ощущениями выше 5 баллов достоверно снизилось более чем в 3 раза. К концу первого часа инфузии интенсивность боли сохранялась на таком же низком уровне. К концу 2-го и 3-го часов, когда средняя скорость инфузии дексмедетомидина была значительно снижена (табл. 2), выраженность болевого синдрома возросла в среднем до 0,85±1,6 и 1,3±1,9 баллов, соответственно.

Примечание. * — НЯ с абсолютной частотой менее 1%: делирий, парез купола диафрагмы, острая сердечно-сосудистая недостаточность, фибрилляция предсердий, гипертензия.

Влияние инфузии дексмедетомидина на основные параметры гемодинамики представлено на рис. 3. На старте инфузии (доза 0,7 мкг/кг/ч) медиана значений САД и ДАД находилась в пределах нормальных величин. К 10-й минуте началось достоверное снижение САД (на 3,3%), среднее ДАД оставалась на прежнем уровне (медиана 72 (65—82) мм рт.ст.). К 180-й минуте от начала инфузии САД и ДАД достигли достоверного минимума по сравнению с исходом (снизились на 12,5 и 9,7% соответственно). АД менее 90 мм рт.ст. не зарегистрировано ни в одном случае.

Медиана ЧСС до инфузии составляла 74,5 (67—83) уд./мин, находясь в пределах 60—80 уд./мин у большинства пациентов (68,7%). В остальных случаях ЧСС была выше 80 уд./мин. К 1-му часу от начала введения препарата медиана ЧСС снизилась на 4,5% — до 71,5 (62—78) уд./мин. У 2 (2,1%) больных отмечена ЧСС менее 50 уд./мин. К 3-му часу введения дексмедетомидина ЧСС достигла минимума (медиана 70 (61—77) уд./мин), а частота брадикардии (менее 60 уд./мин) увеличилась до 6,25% (6 пациентов).

Длительность ИВЛ и общая продолжительность введения дексмедетомидина составили 6,15±1,85 ч (от 3,3 до 12 ч, медиана 5,8 ч) и 3,2±0,5 ч (от 2,7 до 6 ч, медиана 3 ч) соответственно. Мы не выявили достоверных изменений ЧД и SatO2 в процессе инфузии дексмедетомидина по сравнению с исходом. Эти показатели оставались в пределах нормальных значений (все больные в это время находились на ИВЛ или на вспомогательных режимах вентиляции). Подавляющее число больных (70,8%) были экстубированы в течение двух часов после окончания инфузии дексмедетомидина, причем 21,9% пациентов в течение 30 мин, а 19,8% в первый час. Случаев угнетения функции внешнего дыхания и реинтубации после прекращения инфузии не было. Все больные были переведены в кардиохирургические отделения после пребывания в ОРИТ в среднем в течение 19,2±8,74 ч.

Неблагоприятные явления (НЯ) были выявлены у 34 из 96 больных (35,4%). Всего зарегистрировано 48 событий. Частота встречаемости отдельных НЯ и распределение их по степени тяжести представлены в табл. 3. Из 11 пациентов с гипотензией (снижение АД более чем на 20% от исходных значений) АД ≤95 мм рт.ст. зафиксировано только в четырех случаях (4,2% от общего количества больных), что потребовало инфузии норадреналина в дозе 50—100 нг/кг/мин. В остальных случаях никаких действий не предпринималось.

Из 6 пациентов с брадикардией (ЧСС <60 уд./мин) ЭКС был подключен у одного пациента c ЧСС 48 уд./мин. В 1 случае при ЧСС 50 уд./мин доза дексмедетомидина была уменьшена с 0,35 до 0,15 мкг/кг/ч. Нами не отмечен кумулятивный эффект в отношении данных НЯ. Инфузия дексмедетомидина в течение 3—5 ч не сопровождалась увеличением частоты и спектра побочных реакций. Все вышеописанные НЯ отнесены к разряду незначимых. Инфузия дексмедетомидина не была прекращена по причине развития нежелательных явлений ни у одного больного. Другие НЯ (гипертермия, тошнота, делирий, парез купола диафрагмы, острая сердечно-сосудистая недостаточность, мерцательная аритмия, гипертензия) имели единичный характер и не были связаны с введением препарата. В выполненном нами исследовании только у одного пациента (1,04%) было отмечено развития делирия на 5 сутки после прекращения седации дексмедетомидином. Летальный исход наблюдался у одной пациентки после аортокоронарного шунтирования через 1,5 сут после окончания инфузии дексмедетомидина и более чем через сутки после ее перевода из отделения реанимации в хирургическое отделение (причина острая сердечно-сосудистая недостаточность). Это событие не было связано с введением исследуемого препарата.

Обсуждение

Первые российские научные публикации, посвященные клиническому применению дексмедетомидина для седации и лечения делирия у кардиохирургических больных, стали появляться с 2013 г. [4, 10, 14]. В последние годы эта тема по-прежнему остается актуальной во всем мире, о чем свидетельствует большое количество опубликованных работ, так как остается много вопросов, связанных с определением показаний и протоколом проведения седации у пациентов этой категории. Метаанализ 2019 г., включивший данные обследования 7635 кардиохирургических больных, представленных в 23 исследованиях за период 2013—2017 гг., показал, что в сравнении с плацебо или другими вариантами седации (морфином, пропофолом, мидазоламом) дексмедетомидин обеспечивает достоверное укорочение длительности ИВЛ на 1,56 ч (р=0,001), снижает частоту развития делирия (относительный риск 0,50, р=0,0001), время пребывания в ОРИТ на 0,22 дня (р=0,002), длительность госпитализации на 0,65 дня (р=0,007), а также 30-дневную летальность (относительный риск 0,35, р=0,00001) [13].

Анализ полученных нами данных по использованию дексмедетомидина для послеоперационной седации кардиохирургических больных, находящихся на ИВЛ, показал его хорошую эффективность и переносимость. Это подтверждается достижением целевого уровня седации от 0 до –3 баллов по RAAS у всех пациентов в течение первого часа, а у большинства из них (95,8%) уже к 30-й минуте от начала введения препарата. Доза 0,7 мкг/кг/ч была достаточной у всех больных, причем коррекция дозы не потребовалась ни одному пациенту. Дальнейшее снижение средних доз до уровня 0,2—0,4 мкг/кг/ч позволяло поддерживать достаточный уровень седации на поверхностном или среднем уровне при сохранении способности к пробуждению и хорошему контакту с больным. Об этом также свидетельствует достоверное снижение СИУ к 3—4-му часу инфузии почти в 2 раза по сравнению с исходом (с 13,75±2,8 баллов). Длительность остаточного действия дексмедетомидина составила 81,7±61,1 мин, а суммарная доза, введенная пациенту для обеспечения адекватного уровня седации, была невысокой (99,5±22,8 мкг). Все вышеперечисленное позволило осуществить раннюю активизацию кардиохирургических больных и перевести большинство из них в профильные отделения в сроки, не превышающие суток. Возможность ранней активизации связана с особенностями гипнотического действия дексмедетомидина. Известно, что для этого препарата характерна биоэлектрическая картина второй стадии сна без медленных движений глазных яблок (NREM-сон), что отличает его от гипнотиков и анестетиков, вызывающих дозозависимое угнетение электроэнцефалограммы [9, 15].

В литературе описаны анальгетические свойства дексмедетомидина, которые реализуются через центральную и периферическую нервную систему, что позволяет пролонгировать действия местных анестетиков и опиоидов, уменьшать вводимые дозы данных препаратов или отказаться от их применения во время седации [1, 3, 8, 10, 16]. В нашем исследовании до экстубации трахеи нами не применялись дополнительные седативные препараты, а введение дексмедетомидина в дозе 0,7 мкг/кг/ч позволило почти в 2 раза снизить болевые ощущения пациентов до 0,45±1,2 баллов по ВАШ, причем число больных с болевыми ощущениями от 5 баллов и более снизилось почти в 3 раза в сравнении с исходом.

Седация дексмедетомидином может вызывать умеренную депрессию гемодинамики. В 12—20% случаев описаны эпизоды артериальной гипотензии, брадикардия 11—14%, а при передозировке препарата возможны значимые гемодинамические нарушения в виде гипертензии и увеличения постнагрузки сердца [1, 3, 8, 13, 14, 17—21]. В нашем исследовании в диапазоне средне-терапевтических дозировок (0,2—0,7 мкг/кг/мин) было выявлено достоверное умеренное снижение САД и ДАД уже с 10-й минуты, причем минимум достигнут к концу 3-го часа введения (в среднем на 11%, Ш<0,001). Средние показатели САД и ДАД не выходили за пределы нормальных значений. Лишь в 4,2% случаев (у 4 из 96 больных) отмечена артериальная гипотензия ниже 95 мм рт.ст., потребовавшая коррекции вазопрессорными препаратами.

Нами зарегистрирован умеренный отрицательный хронотропный эффект дексмедетомидина: средние показатели ЧСС к 3-му часу введения снизились на 6,5% от исходного уровня и у подавляющего большинства больных оставались в пределах нормы. Таким образом, наши данные подтверждают результаты других исследований о снижении функциональной активности синусового узла и умеренном угнетении атриовентрикулярной проводимости под влиянием дексмедетомидина, что может повышать риск брадикардии и идиовентрикулярных блокад [18, 22]. Хотя брадикардия ниже 60 уд./мин была зарегистрирована нами в 6,3% случаев, только у одного пациента потребовалось подключение ЭКС, у одного больного доза дексмедетомидина была снижена с 0,35 до 0,15 мкг/кг/ч. Таким образом, дексмедетомидин может быть вполне безопасно применен для седации средней и легкой степени у кардиохирургических больных. Более того, установить желаемую ЧСС у них можно с помощью временной ЭКС, поскольку электроды к миокарду по протоколу подшиваются всем кардиохирургическим пациентам. Нами показано, что дексмедетомидин у кардиохирургических больных не повышает риск фибрилляции предсердий, других аритмий и сердечно-сосудистых осложнений в целом, на что указывают результаты больших рандомизированных исследований и метаанализов [8, 17, 20, 21, 23, 24].

Важным преимуществом дексмедетомидина перед другими седативными препаратами является незначительное влияние на функцию внешнего дыхания и газовый состав артериальной крови [5, 10, 14, 15, 25], что подтверждается и в нашем исследовании отсутствием нарушений газообмена и случаев повторной интубации трахеи.

Низкая частота возникновения послеоперационного делирия у больных исследуемой группы (1,04%) соответствует данным других исследований, показавших, что дексмедетомидин снижает не только частоту этого осложнения в 1,5—2 раза, но и длительность делириозного синдрома, что позволяет сокращать сроки пребывания в ОРИТ и снижать послеоперационную летальность [8, 10, 14, 19, 21, 26—28].

Заключение

1. Послеоперационная седация дексмедетомидином в дозе 0,7 мкг/кг/ч у кардиохирургических больных, находящихся на ИВЛ, приводит к достижению легкого и умеренного уровня седации в 100% случаев в течение первого часа, а у 95,9% пациентов— уже к 30-й минуте от начала инфузии, что подтверждает его хорошую эффективность, управляемость и безопасность при возможности контакта с больным.
2. Инфузия дексмедетомидина в дозе 0,7 мкг/кг/ч обладает хорошим анальгетическим эффектом, что подтверждается достоверным снижением средних значений болевых ощущений по ВАШ в 2 раза, а болевых ощущений от 5 баллов и более в 3 раза, что в дальнейшем позволяет значительно ускорить активизацию больных в ОРИТ.
3. Дексмедетомидин в средне-терапевтических дозах (0,2—0,7 мкг/кг/ч) в подавляющем большинстве случаев не вызывает значительных гемодинамических нарушений в виде артериальной гипотензии и брадикардии и может быть безопасно применен для седации у кардиохирургических больных с брадикардией при наличии у них миокардиальных электродов для временной электрокардиостимуляции.
4. Инфузия дексмедетомидина у кардиохирургических больных при соблюдении предложенных критериев включения и исключения не повышает риск серьезных нежелательных явлений и сердечно-сосудистых осложнений, не вызывает депрессии дыхания, однако должна в обязательном порядке осуществляться в отделениях реанимации и интенсивной терапии под непрерывным мониторном контролем.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов.

Концепция и дизайн исследования: Еременко А.А., Зюляева Т.П.

Сбор и обработка материала — Зюляева Т.П., Чернова Е.В., Сорокина Л.С.

Написание статьи и сбор литературы — Зюляева Т.П.

Статистический анализ и рисунки — Розина Н.А.

Редактирование статьи, написание резюме на английском языке — Еременко А.А.