Введение
Как известно, ведущей жалобой в раннем послеоперационном периоде является боль, при этом часто отмечается ее высокая интенсивность. Следует подчеркнуть, что неконтролируемая острая периоперационная боль и связанный с ней хирургический стресс-ответ существенно ухудшают результаты хирургического лечения в целом. Выраженная боль после операции признается важной проблемой современной анестезиологии, поскольку боль не только ухудшает качество жизни пациентов [1—4], но и ведет к усилению беспокойства и тревоги [5, 6], задержке выписки из стационара, увеличению финансовых затрат на лечение [7—9], длительному нарушению здоровья [9]. Несмотря на существенный прогресс в области физиологии и фармакологии боли, добиться полного обезболивания удается не всегда. Так, E.M.K. Walker и соавт. (2016) показали, что боль после хирургического вмешательства практически отсутствовала у 50% пациентов, в то же время умеренная послеоперационная боль отмечена у 37% пациентов хирургического профиля, а 11% страдали от боли высокой интенсивности [10]. Сходные результаты получены и другими исследователями [11], что подчеркивает необходимость совершенствования методов борьбы с болью. Мировая фармацевтическая промышленность добивается прогресса в лечении боли несколькими путями. Во-первых, не останавливается процесс поиска новых веществ с анальгетической активностью [12]. Во-вторых, создаются внутривенные формы давно известных препаратов [13]. В-третьих, для клинического применения предлагаются комбинации препаратов с разными механизмами действия [14]. Например, одна из таких комбинаций — препарат «Неодолпассе», содержащий диклофенак (нестероидное противовоспалительное средство — НПВС) и орфенадрин (центральный миорелаксант для устранения спазма скелетных мышц). Применение этой комбинации выглядит перспективным методом борьбы с послеоперационной болью у пациентов, у которых операция связана с патологией костно-мышечной системы и/или доступ выполняется в области с развитой мускулатурой [14—17].
Отдельного внимания заслуживают пациенты торакального профиля, для которых характерна высокая интенсивность боли в послеоперационном периоде, преимущественно связанная с расположением дренажа в грудной клетке. Авторы предположили, что у этих пациентов целесообразным будет применение «Неодолпассе», поскольку содержащийся в его составе миорелаксант мог бы снизить повышенный тонус межреберных мышц и других мышц грудной клетки, способствуя уменьшению интенсивности болевого синдрома. Такое предположение поддерживается в недавно опубликованной статье А.Г. Яворовского и соавт. [17].
Таким образом, мы полагаем, что применение «Неодолпассе» расширит арсенал средств анальгезии, в целом будет способствовать более благоприятному течению ближайшего послеоперационного периода у пациентов после торакоскопических операций.
Цель исследования — выполнить сравнительную оценку эффективности и безопасности анальгезии с применением комбинации диклофенака с орфенадрином и с применением кетопрофена в послеоперационном периоде при плановых торакоскопических операциях в условиях общей анестезии.
Материал и методы
Настоящее одноцентровое рандомизированное проспективное исследование проведено на базе ФГБУ «СЗОНКЦ им. Л.Г. Соколова ФМБА России» и получило одобрение локального этического комитета (протокол №6 заседания локального этического комитета ФГБУ «СЗОНКЦ им. Л.Г. Соколова ФМБА России» от 02.06.2023).
Критерии, на основе которых пациенты набраны в исследование, приведены в табл. 1. Предварительно размер выборки не рассчитывали, рандомизацию проводили методом таблиц, «ослепления» участников исследования не выполняли.
Таблица 1. Критерии отбора пациентов для исследования
| Критерии включения | — подписанное информированное добровольное согласие; — пациенты обоих полов старше 18 лет; — плановые торакальные операции; — ингаляционная общая анестезия |
| Критерии невключения | — непереносимость изучаемого ингибитора ЦОГ; — печеночная недостаточность, 10—15 баллов по шкале Чайлда—Пью; — ОПП/ХБП, клиренс креатинина <50 мл/мин; — любые кровотечения и коагулопатии; — беременность, грудное вскармливание; — исходный болевой синдром, требующий применения опиоидов |
| Критерии исключения | — отзыв пациентом согласия на участие в исследовании; — необходимость повторной операции любого профиля в течение периода исследования; — развитие непереносимости изучаемого препарата |
Примечание. ЦОГ — циклооксигеназа; ОПП — острое повреждение почек; ХБП — хроническая болезнь почек.
Длительность проведенных операций составляла в среднем 124,4±33,2 мин. Структура анестезии была одинаковой у пациентов обеих групп: индукция анестезии — пропофол 1,7±0,8 мг/кг, фентанил 147,2±51,2 мкг, для поддержания использовали севофлуран 1—3 об.%, фентанил 2—3 мкг на 1 кг массы тела в час и рокурония бромид 107,2±36,3 мг. В послеоперационном периоде при поступлении в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) все пациенты самостоятельно дышали, имели по одному дренажу в плевральной полости.
В соответствии с дизайном исследования пациентов разделили на две группы: у пациентов 1-й группы (группы исследования) применяли диклофенак+орфенадрин, у пациентов 2-й группы (группы контроля) — кетопрофен. При этом первым 3 пациентам 1-й группы препарат вводили сразу после операции в дозе 250 мл (75 мг по диклофенаку) 1 раз в сутки внутривенно капельно в течение 1,5 ч, однако такая доза была явно недостаточной для обезболивания (см. далее). В связи с этим остальным 22 пациентам в соответствии с инструкцией для «исключительных случаев» препарат вводили повторно через 12 ч. Пациентам 2-й группы в аналогичных точках вводили кетопрофен в дозе 100 мг (в разведении на 100 мл раствора NaCl 0,9%) в течение 30 мин.
В послеоперационном периоде выделили 8 этапов, с интервалом 3 ч отмечали эффективность и безопасность исследуемой схемы обезболивания, для чего оценивали интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) каждые 3 ч с момента поступления пациента в ОРИТ.
Кроме того, изучали потребность в опиоидах для купирования прорывной боли (назначали при оценке по ВАШ >40 мм на фоне проводимой плановой обезболивающей терапии), а также наблюдали за лабораторными критериями — показателями газов артериальной крови для оценки выраженности гипоксии вследствие нарушения вентиляции из-за боли в грудной клетке, маркерами стресса (кортизол), почечного повреждения (азотемия, цистатин C) и печеночного повреждения (билирубин, трансаминазы), маркерами воспаления (содержание лейкоцитов, С-реактивного белка), электролитным балансом, показателями гемопоэза и гемостаза (общий анализ крови с ретикулоцитами, тромбоэластограмма). Кроме того, в группах сравнивали частоту наблюдения таких неблагоприятных эффектов, которые описаны при применении комбинации диклофенак+орфенадрин: это утомляемость, тошнота, головная боль, нарушения речи, когнитивных функций, вкуса.
Статистическую обработку проводили с помощью программы Jamovi v. 2.3.18. Мы выбрали 95% доверительный интервал (ДИ) и уровень значимости p<0,05. Для сравнения полученных данных использовали t-критерий и метод непараметрической статистики хи-квадрат (χ2).
Результаты и обсуждение
Мы исследовали 47 пациентов (4 не включены в соответствии с критериями, см. табл. 1): 25 в исследуемой группе и 22 в контрольной группе. Группы сопоставимы по параметрам пациентов и сопутствующей патологии, а также по типам выполняемых операций (табл. 2, 3).
Таблица 2. Структура групп по параметрам пациентов и сопутствующей патологии
| Критерий | 1-я группа (исследования) | 2-я группа (контроля) | p |
| n | 25 | 22 | — |
| Пол, мужчины/женщины | 68,2/31,8 | 62,5/37,5 | 0,77 |
| Возраст, годы | 59,8 | 63,4 | 0,84 |
| ХСН по NYHA, медиана [размах] | 3 [1; 5] | 3 [1; 5] | 0,88 |
| Аритмии, % | 28,4 | 32,7 | 0,69 |
| СД 2-го типа, % | 35,6 | 44,2 | 0,72 |
| ХОБЛ, % | 19,7 | 24,5 | 0,83 |
| ИМТ >30 кг/м2 | 39,4 | 42,8 | 0,61 |
Примечание. ХСН — хроническая сердечная недостаточность; СД — сахарный диабет; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ИМТ — индекс массы тела.
Таблица 3. Структура групп по виду операций
| Операция | 1-я группа (исследования) | 2-я группа (контроля) | ||
| n | % | n | % | |
| Верхняя лобэктомия | 6 | 24 | 5 | 22,7 |
| Средняя лобэктомия | 7 | 28 | 5 | 22,7 |
| Нижняя лобэктомия | 5 | 20 | 6 | 27,3 |
| Тимэктомия | 3 | 12 | 2 | 9,1 |
| Резекция булл, плеврэктомия | 4 | 16 | 4 | 18,2 |
| Всего | 25 | 100 | 22 | 100 |
Первым этапом оценки полученных данных была проверка полученных распределений на нормальность. Для всех указанных ниже параметров значение критерия Шапиро—Уилка составило более 0,05, что свидетельствует о нормальном распределении.
На следующем этапе мы оценили влияние предлагаемых схем обезболивания на выраженность боли в послеоперационном периоде. Для этого сравнили выраженность боли по ВАШ в группах в каждой контрольной точке. Исходный уровень оценки составил у пациентов группы исследования 58,7±29,5 мм, а у пациентов группы контроля — 43,3±26,4 мм (p=0,14). Таким образом, интенсивность боли у пациентов обеих групп в момент поступления в ОРИТ статистически значимо не различалась. На следующих этапах, с одной стороны, средние оценки по ВАШ были выше у пациентов, получавших диклофенак+орфенадрин, чем у пациентов, получавших кетопрофен, с другой стороны, эти различия также не имеют статистической значимости. Например, в трех ближайших контрольных точках (через 3 ч, 6 ч и 9 ч после поступления) оценка по ВАШ составила 44±24,1 мм и 36,7±19,5 мм (p=0,37), 37,3±20,2 мм и 34,7±2,0 мм (p=0,72), 35,3±16,0 мм и 28,0±16,6 мм (p=0,23) в группах исследования и контроля соответственно. Интересным наблюдением стало наличие в исследуемой группе 2 пациентов, у которых оценка боли по ВАШ в двух последних точках (через 21 ч и 24 ч наблюдения в реанимации) существенно возросла (до 60 мм у одного и 50 мм у другого пациента) без воздействия внешних факторов или развития каких-либо осложнений. Малое количество таких наблюдений не позволяет оценить их значимость, и при их исключении из анализа и на этих этапах между группами не было значимого различия в оценке боли пациентами.
Дополнительным критерием оценки боли пациентами служила потребность в применении наркотических анальгетиков в дополнение к НПВС, с этой целью в обеих группах применяли промедол. В обеих группах были пациенты, которым не требовалась дополнительная анальгезия, при этом в группе исследования был 1 (4%) такой пациент, а в группе контроля — 7 (31,8%) пациентов, различия между группами оценены с помощью точного критерия Фишера и являются статистически значимыми (p=0,018). У пациентов, получивших промедол, средняя потребность в нем составила 74,29±30,81 мг/сут в исследуемой группе и 57,33±33,69 мг/сут в группе контроля (p=0,084). Таким образом, в целом потребность в дополнительной анальгезии была выше у пациентов, получавших «Неодолпассе», но при сравнении доз применяемых препаратов значимых различий не было.
Кроме того, критериями эффективности анальгезии были оксигенация артериальной крови и уровень кортизола в плазме. Мы предположили, что при более выраженном болевом синдроме пациенты будут щадить грудную клетку и ограничивать глубину дыхания, что выразится в более низких значениях PaO2. При проверке полученных результатов мы не выявили различий между группами по уровню кортизола: 348,24±0,34 нмоль/л и 402,22±0,44 нмоль/л у пациентов группы исследования и группы контроля соответственно (p=0,48). При этом у пациентов обеих групп уровень кортизола был ниже, чем сразу после операции (на этом этапе также не было статистически значимых различий между группами), что выглядит закономерным отражением течения послеоперационного периода и соответствует уменьшению уровня боли за время наблюдения. Что касается оксигенации крови, то при сравнении между группами и внутри групп после операции и на следующий день p=0,09—0,47, что указывает на отсутствие статистически значимых различий.
Суммируя изложенное выше, можно сказать, что по приведенным критериям эффективности обезболивания мы не получили данных о преимуществе изучаемой комбинации препаратов перед рутинно используемым кетопрофеном у пациентов, которым операция выполнена торакоскопическим способом.
Здесь следует отдельно упомянуть два обстоятельства. Первое обстоятельство заключается в том, что А.Г. Яворовский и соавт. пришли к выводу об эффективности применения «Неодолпассе» для обезболивания пациентов в аналогичной ситуации, после операций в торакальной хирургии [17]. Но в этой статье речь шла о пациентах, которым выполнялась торакотомия, в то время как в нашем стационаре основной объем вмешательств такого профиля осуществляется методом торакоскопии. Именно эта особенность дизайна исследования А.Г. Яворовского побудила нас провести работу по сходной тематике. Мы исходили из предпосылки, что эндоскопический метод минимизирует хирургическую травму и обеспечивает быстрое восстановление после операции, что может отразиться на соответствующем уровне послеоперационного обезболивания.
Второе обстоятельство связано с первым и касается объяснения различий настоящего исследования и упомянутого исследования коллег [17]. На наш взгляд, отсутствие преимуществ комбинации диклофенак+орфенадрин, наблюдаемое нами, обусловлено именно объемом операционной травмы, операционным доступом. Так, при торакотомии имеют место значительное повреждение межреберных мышц, выраженная тракция тканей грудной клетки, в то время как торакоскопия позволяет минимизировать этот объем. И поэтому влияние препарата на выраженный воспалительный ответ и обусловленное им снижение патологически повышенного тонуса мышц в области операционной раны наблюдается явно, уменьшая интенсивность болевого синдрома. При торакоскопических операциях нет масштабного повреждения мышц и влияние орфенадрина на их тонус не вносит существенного вклада в уменьшение интенсивности боли, которая при таких операциях, по-видимому, в основном, обусловлена наличием дренажа в плевральной полости.
Следующим аспектом проводимой работы стала оценка безопасности комбинации диклофенак+орфенадрин по сравнению с кетопрофеном. Сначала сравнили концентрации маркеров функции печени, почек, уровень креатинина, глюкозы, СРБ, показатели гемостаза до применения изучаемого или контрольного препарата. В результате анализа полученных данных мы не выявили статистически значимых различий между группами ни по одному из параметров, для разных пар сравнения p=0,11—0,78. Это дает нам основания говорить о том, что на момент начала исследования структура групп была сравнимой. Далее сравнили группы по тем же параметрам на следующий день после применения препаратов. На этом этапе не выявили межгрупповых различий по влиянию НПВС на функцию печени, выраженность воспалительной реакции, гемостаз и гемопоэз. В отношении функции почек значимых различий по уровню креатинина и мочевины не было, но выявили более низкие концентрации цистатина C у пациентов группы исследования по сравнению с пациентами группы контроля. Так, у пациентов 1-й группы концентрация цистатина C спустя сутки лечения составляла 0,88±0,34 мг/л, а у пациентов 2-й группы — 1,19±0,44 мг/л (p=0,031). Это означает, что препарат «Неодолпассе» оказался более безопасным, чем кетопрофен, в отношении развития почечной дисфункции и сравнимым по безопасности с точки зрения влияния на другие функции.
Полученные нами результаты позволяют говорить о том, что в нашей выборке пациентов при описанных условиях вероятность того, что комбинация диклофенак+орфенадрин оказывается более эффективным анальгетиком, чем кетопрофен, не превышает 5%. Это наблюдение оказалось несколько неожиданным и для самих авторов. Возможно, причиной является природа болевого синдрома у пациентов группы исследования, у которых вмешательство связано с доступом в области межреберных мышц, — основой боли служит, вероятно, не столько их повреждение и повышение тонуса, сколько раздражение плевры установленным дренажом.
Вместе с тем мы осознаем, что ограниченный размер выборки и отсутствие его предварительного расчета являются ограничением исследования.
В отношении влияния изучаемого препарата на функции почек, печени, гемостаз и гемопоэз можно заключить, что он не имеет существенных недостатков по сравнению с кетопрофеном, являющимся одним из самых распространенных НПВС, применяемых в периоперационном периоде, при этом к преимуществам комбинации диклофенак+орфенадрин можно отнести меньший риск нарушений функции почек.
Заключение
Периоперационное, в том числе превентивное, применение нестероидных противовоспалительных средств является основой современного мультимодального подхода к обезболиванию, при этом одним из перспективных вариантов анальгезии является применение комбинированных лекарственных препаратов.
В настоящей работе мы оценили влияние комбинации нестероидного противовоспалительного средства диклофенака с центральным миорелаксантом орфенадрином на выраженность боли в послеоперационном периоде. По результатам исследования мы можем сказать, что есть ниши, в которых применение препарата «Неодолпассе» для анальгезии является оправданной стратегией, однако, на наш взгляд, у пациентов, которым выполняют операции методом торакоскопии, следует предпочесть другое нестероидное противовоспалительное средство. Вместе с тем профиль безопасности изучаемого препарата оказался более благоприятным, чем рутинно применяемого кетопрофена, что оправдывает его применение в периоперационном периоде.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Данилов М.С., Симутис И.С., Сыроватский А.А., Федоров М.Е.
Сбор и обработка материала — Данилов М.С., Половцев Е.Г., Салыгина Д.С.
Статистический анализ данных — Данилов М.С.
Написание текста — Данилов М.С., Салыгина Д.С.
Редактирование — Симутис И.С., Богатиков А.А., Сыроватский А.А., Федоров М.Е.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.