Проблема неблагоприятных реакций на лекарственные средства в периоперационном периоде, среди которых особое место занимают реакции гиперчувствительности немедленного типа (РГНТ), остается актуальной на протяжении многих лет [1—7]. Они могут быть как иммунологически опосредованными (аллергические), так и протекающими без участия иммунных механизмов. Последние сопровождаются сходной клинической картиной, но реализуются путем прямой дегрануляции тучных клеток (анафилактоидные реакции) [8].

Тяжелые интраоперационные РГНТ (3—4-й степени) наблюдаются достаточно редко, но их внезапное возникновение во время анестезии и катастрофические последствия являются одной из причин периоперационной летальности [9]. По данным литературы [4, 10—12], частота анафилаксии во время общей анестезии варьирует от 1 на 20 000 до 1 случая на 3500 анестезий. Показатели смертности во время тяжелых РГНТ колеблются от 6 до 9% [3, 4, 10]. У 2% пациентов, перенесших анафилаксию, развиваются инвалидизирующие последствия в виде тяжелого повреждения головного мозга [13]. РГНТ возникают остро в период от нескольких минут до 1 ч после взаимодействия с лекарственным препаратом [14]. Большая часть РГНТ обусловлена иммуноглобулин Е (IgE)-опосредованным механизмом [15, 16]. Высвобождение в ходе этих реакций медиаторов тучных клеток и базофилов (гистамин и триптаза) позволяет использовать их в качестве диагностических биомаркеров РГНТ [17]. В настоящее время нет единого мнения о частоте развития и структуре РГНТ, а также факторах риска и препаратах, наиболее часто провоцирующих их возникновение в интраоперационном периоде [3—5, 7, 18]. Диагностика и эффективность профилактических мер также недостаточно изучены и не стандартизированы [3, 6, 19—22].

Особенно остро проблема РГНТ стоит в кардиохирургии. Анестезиологическое пособие во время кардиохирургических вмешательств сопровождается вынужденной полипрагмазией. Помимо средств для анестезии, используются гепарин, полипептиды (протамин), компоненты и препараты донорской крови и другие агенты, которые обладают потенциально высоким риском развития РГНТ. Несмотря на большую актуальность проблемы у кардиохирургических пациентов, общепризнанных протоколов и практических рекомендаций по профилактике и диагностике РГНТ у данной категории больных также не разработано.

Цель исследования — изучить факторы риска, эпидемиологию и клиническую структуру интраоперационных РГНТ во время кардиохирургических операций; выбрать оптимальные методы профилактики и анестезиологического обеспечения у кардиохирургических пациентов с высоким риском развития РГНТ.

В исследование включены 3878 кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях общей анестезии в РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского. Выборка включала 2675 (69%) мужчин и 1203 (31%) женщины. Средний возраст исследуемых пациентов составил 60±11,2 года.

Критерий включения в исследование: кардиохирургические пациенты, которым планировались оперативные вмешательства с применением общей анестезии. Критерии исключения из исследования: детский возраст, возникновение реакции гиперчувствительности до поступления пациента в операционную.

Все пациенты были разделены на две группы. 1-ю группу составили 2780 больных, прооперированных в период с 2014 по 2017 г., которые анализировались ретроспективно. Во 2-ю группу вошли 1098 пациентов, прооперированных с сентября 2017 г. по август 2018 г., которые были изучены проспективно. Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту, типу хирургических операций, но во 2-й группе было больше операций, проведенных в условиях ИК, — 1633 (58,7%) против 732 (66,7%) (р<0,05).

Всего зарегистрировано 53 случая РГНТ (47 в 1-й группе и 6 во 2-й группе). Анализировались эпидемиология и клиническая структура реакций, частота их возникновения в зависимости от анамнестических данных, подготовки пациентов к операции и интраоперационных факторов. При выполнении работы использовались анамнестические данные пациентов, имеющиеся выписки, результаты обследования, консультации специалистов, данные осмотра анестезиолога, данные интраоперационного мониторинга и протоколы анестезии. Для ретроспективного анализа пациентов с помощью внутренней электронной информационной системы были изучены выписки, результаты исследований, записи врачей стационара, электронные анестезиологические карты и протоколы анестезии.

На основании аллергоанамнеза пациенты 1-й и 2-й групп (n=3878) были разделены на три подгруппы (А, Б, В) с условным обозначением риска развития РГНТ. Были сформированы подгруппы 1А, 1Б, 1 В и 2А, 2Б, 2 В. Описание принципов разделения на подгруппы представлено в табл. 1.

Протоколы профилактики РГНТ основывались на анализе данных литературы и результатах работ, проведенных в нашем Центре [1, 3, 6, 8]. У пациентов подгрупп 1А и 2А премедикация включала тримеперидин 20 мг и хлоропирамина гидрохлорид 20 мг. Пациентам подгрупп 1Б, 1 В, 2Б добавляли глюкокортикостероиды (дексаметазон 8 мг за 12 ч и за 1 ч до операции) и фамотидин 20 мг накануне и во время операции. Пациенты подгруппы 2 В получали бетаметазон 7 мг (дипроспан 1 мл) в/м за 2 сут до операции. У пациентов подгрупп 1 В и 2 В во время хирургического вмешательства исключали использование пропофола и коллоидных растворов. В подгруппе 1 В вводная анестезия проводилась с использованием кетамина 1—2 мг/кг, в подгруппе 2B индукция проводилась на основе севофлюрана 6—7 об%. Анестезия во время ИК в 1 В подгруппе поддерживалась кетамином 1—2 мг/кг/ч, мидазоламом 0,1—0,4 мг/кг, а во 2 В подгруппе — севофлюраном 2—3 об%. Севофлюран подавался в оксигенатор аппарата ИК через испаритель (Vapor 3000, Draeger), встроенный в газовую магистраль [23]. В качестве миорелаксанта во время анестезии использовались болюсные введения пипекурония бромида 0,06—0,08 мг/кг.

Диагноз РГНТ ставился согласно шкале определения тяжести, оценивающей клинические проявления реакции и их локализацию [3, 24]. Первая степень включала кожную сыпь, эритему и/или отек слизистых оболочек; 2-я степень — умеренно выраженная внезапная гипотензия, тахикардия и/или бронхоспазм с наличием или отсутствием симптомов, характерных для 1-й степени; 3-я степень (жизнеугрожающая) — выраженная внезапная гипотензия, нарушения ритма и проводимости сердца, и/или тяжелый бронхоспазм, и/или отек гортани с фактическим или потенциальным нарушением проводимости дыхательных путей с наличием или отсутствием симптомов, характерных для 1-й степени; 4-я степень — остановка дыхания или кровообращения.

Кроме клинической диагностики РГНТ, у пациентов 2-й группы было проведено лабораторное исследование концентрации триптазы и гистамина в сыворотке крови для верификации диагноза в сложных клинических случаях. Уровень триптазы исследовался иммуноферментным методом (тест-система Ray Bio Human TPSB2 ELISA, «Ray Biotech», США). Значимым повышением базового уровня считалось увеличение концентрации триптазы более 25 мкг/л [25]. Концентрация гистамина также определялась иммуноферментным методом (тест-система Histamine ELISA, «IBL International», Германия) с референсными значениями до 9 нмоль/л. По протоколу забора проб при подозрении на РГНТ были обследованы 12 пациентов (табл. 2).

Контрольную группу (n=10) составили пациенты без аллергоанамнеза, которым планировалась реваскуляризация миокарда в условиях И.К. Этим пациентам забор крови производился также до индукции анестезии, через 15 мин после введения протамина (первая проба), а также через 30—40 мин и через 2 ч после первой пробы.

Результаты представлены в виде оценки количественных и качественных параметров. Количественные значения представлены М±σ (среднее значение ± стандартное отклонение) при нормальном распределении выборки или Me (медиана) (25-й и 75-й процентили) при ненормальном распределении. Качественные признаки представлены частотой встречаемости (в %) и абсолютными значениями (n). Для сравнения количественных данных использовали t-критерий Стьюдента при нормальном распределении или U-критерий Манна—Уитни при ненормальном. Для сравнения качественных данных использовали критерий χ² Пирсона либо точный критерий Фишера. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Среди всей популяции пациентов (n=3878) было зарегистрировано 53 РГНТ (1,37%). Пациенты, перенесшие интраоперационные РГНТ, дольше пребывают в стационаре после операции — 8 (7—10) дней против 9 (8—12) дней (р=0,0043). В 1-й группе частота интраоперационных РГНТ была выше, чем во 2-й группе — 47 (1,69%) против 6 (0,55%); р=0,009. Среди пациентов, прооперированных с ИК, частота РГНТ составила 1,73% (n=41) и была выше, чем у пациентов после операции без ИК (0,79%, n=12; р=0,0139). РГНТ чаще возникали в постперфузионном периоде (р<0,05).

При сравнении частоты РГНТ у пациентов в подгруппах 1А и 1Б разницы не обнаружено (p>0,05). У пациентов подгруппы 1 В частота РГНТ составила 5,71%, что в 4,4 раза выше, чем у пациентов подгруппы 1А (p=0,0002,) и в 2,6 раза выше, чем у пациентов подгруппы 1Б (p=0,0486). У пациентов подгруппы 2 В РГНТ не наблюдались. РГНТ возникали чаще в подгруппах 1А и 1 В, чем в подгруппах 2А и 2 В соответственно (табл. 3).

Для оценки безопасности протокола профилактики РГНТ была проанализирована частота возникновения гнойно-септических и легочных осложнений в раннем послеоперационном периоде, а также длительность госпитализации после операции и летальность в раннем послеоперационном периоде у пациентов 2-й группы. Различия в этих показателях у пациентов, которым использовались разные схемы профилактики РГНТ (подгруппы 2А, 2Б и 2В), отсутствовали (p>0,05).

Реакции 1, 2 и 3-й степени тяжести наблюдались чаще, чем реакции 4-й степени. В 1-й группе пациентов РГНТ 2-й и 3-й степени встречались чаще, чем реакции 4-й степени (p<0,05). Реакции 2-й степени наблюдались чаще, чем РГНТ 1-й степени (p<0,05). Частота встречаемости реакций 2-й и 3-й степени, а также 1-й и 4-й степени достоверно не отличалась (p>0,05). Во 2-й группе реакций 3-й и 4-й степени не наблюдалось (табл. 4).

Следует отметить, что РГНТ 4-й степени (анафилактический шок) перенесли 0,1% пациентов (n=4), вошедших в 1-ю группу нашего исследования. Все РГНТ 4-й степени были зарегистрированы у пациентов с отягощенным аллергоанамнезом (подгруппы 1Б и 1В). У 3 из них развился синдром полиорганной недостаточности в послеоперационном периоде. Двое больных умерли.

Анализ всех случаев РГНТ (n=53) позволил выделить наиболее вероятные причины развития этих реакций (табл. 5).

Анализ показал, что РГНТ на протамин встречаются чаще, чем на любые другие препараты, кроме антибиотиков (АБ) (p<0,05). Различий между количеством РГНТ на протамин и АБ найдено не было. Препарат, наиболее часто вызывающий тяжелые РГНТ (3—4-я степень), выявить не удалось.

Лабораторная диагностика у больных с подозрением на РГНТ показала, что у 6 из 12 пациентов, обследованных для верификации РГНТ, уровень гистамина был выше — 30 (23—30) нмоль/л против 8,5 (8—11,8) нмоль/л; р=0,0171, что подтвердило диагноз РГНТ, поставленный на основании клинических данных. Уровень гистамина через 2 ч после реакции у изученных пациентов не различался (р>0,05).

Медиана базового уровня триптазы в группе больных с интраоперационными РГНТ (n=6) составила 4 мкг/л (4,0—6,8 мкг/л), у пациентов с сомнительными реакциями (n=8) — 4,9 мкг/л (3,9—5,3 мкг/л), в контрольной группе пациентов (n=10) — 4,0 мкг/л (3,8—5,6 мкг/л), различия статистически недостоверны (р>0,05). При оценке динамики изменения базового уровня триптазы не было выявлено ни одного случая, характерного для картины анафилактической реакции.

Проблема интраоперационных РГНТ сложна и многогранна. Трудности начинаются уже с момента определения возможных факторов риска и продолжаются на этапе профилактики, диагностики и лечения. Прогнозирование возможности развития РГНТ в периоперационном периоде также вызывает большие сложности. Например, положение о влиянии отягощенного аллергоанамнеза на вероятность возникновения РГНТ остается недооцененным. G. Manfredi и соавт. [1] в своей работе показывают, что отягощенный аллергоанамнез сам по себе не является значительным фактором риска развития РГНТ. Наше исследование показало, что наличие в анамнезе сенсибилизации к одному аллергену, указание на одно из аллергических заболеваний или поливалентная аллергия являются факторами риска интраоперационных РГНТ у кардиохирургических больных.

По данным литературы [4, 10—12], частота РГНТ во время анестезии весьма вариабельна. Например, в общей хирургии она колеблется в пределах от 0,03 до 0,29%. Однако частота подобного осложнения может быть существенно занижена, поскольку авторы учитывают только тяжелые интраоперационные реакции, исключая из статистики РГНТ легкой и средней степени тяжести. Иногда система сбора и анализа информации о РГНТ недостаточно эффективна, что приводит к ощущению ложного благополучия. Более высокая частота РГНТ, которая наблюдалась в нашем исследовании (0,55—1,69%), обусловлена неизбежной полипрагмазией во время анестезии у кардиохирургических пациентов. Кроме того, нами учитывались РГНТ любой степени тяжести. Аргументом для реализации такого подхода было то, что при возникновении РГНТ невозможно точно спрогнозировать тяжесть развивающегося осложнения. В то же время промедление с началом терапии может привести к тяжелым последствиям, особенно при использовании ИК.

По нашим данным, аллергоанамнез не отличался у пациентов, прооперированных в условиях ИК и без него, однако при использовании ИК наблюдалась более высокая частота РГНТ. На наш взгляд, это можно объяснить тем, что ИК неизбежно сопровождается явлениями системного воспалительного ответа, который обусловлен активацией иммунной системы при контакте крови с контуром аппарата ИК. В исследовании Х.М. Наджар и соавт. [26] у 40% кардиохирургических пациентов после операции обнаружен высокий уровень общего иммуноглобулина Е, а также отмечена корреляция между его уровнем и содержанием эозинофилов в крови, участвующих в запуске аллергических реакций.

В проспективной части исследования больным с повышенным риском развития РГНТ выполнялся комплексный протокол профилактики. Несмотря на то что P. Mertes и соавт. [3] ставят под сомнение эффективность использования глюкокортикостероидов для снижения риска РГНТ, в схеме премедикации использовался пролонгированный кортикостероидный препарат на основе бетаметазона. Проведенные ранее в нашем Центре исследования показали большую эффективность бетаметазона для профилактики периоперационных аллергических реакций, чем преднизолона и дексаметазона [6]. Также было отмечено уменьшение степени тяжести клинических проявлений анафилактических реакций при применении данного препарата. При этом нарушений электролитного, водного баланса, а также осложнений, которые можно было бы отнести к побочным эффектам бетаметазона, не отмечено. В нашем исследовании также не отмечено увеличения количества периоперационных осложнений, прежде всего гнойно-септических, при применении бетаметазона. Применение ингаляционной индукции и поддержание анестезии во время ИК с помощью галогенсодержащих анестетиков позволяет уменьшить фармакологическую нагрузку и избежать применения пропофола как одного из факторов развития РГНТ.

Причина развития РГНТ во время операции зачастую остается неясной в связи с множеством препаратов, используемых анестезиологами. РГНТ может быть спровоцирована любой молекулой лекарственного вещества, однако в периоперационном периоде наиболее часто ее вызывают мышечные релаксанты, антибиотики, препараты донорской крови, полипептиды (апротинин, латекс и протамин) и плазмозаменители [27]. Анафилактические реакции на галогенсодержащие анестетики не зарегистрированы [3]. Наиболее частой причиной РГНТ во время общей анестезии считаются миорелаксанты (примерно 50—70% от всех реакций) [5, 10, 18]. Однако в нашем исследовании наиболее значимыми агентами в отношении развития РГНТ были протамин и А.Б. Возможно, это связано с выбором анестезиологами нашего Центра наименее «опасных» в плане развития РГНТ миорелаксантов, данные о наибольшей безопасности которых подтверждены в различных зарубежных исследованиях [3, 10]. По сравнению с предыдущими исследованиями, проведенными в нашем Центре, нужно отметить меньшую роль препаратов крови в развитии РГНТ [7].

Правильная диагностика анафилаксии во время общей анестезии остается сложной задачей. Особенно это касается кардиохирургических пациентов, у которых оценить истинную гемодинамику зачастую представляется затруднительным в связи с особенностями анестезиологического пособия, требующего использования вазопрессорной и кардиотонической поддержки на некоторых этапах операции для поддержания перфузионного давления. Нами был разработан алгоритм для выявления и верификации РГНТ с использованием лабораторной диагностики. Наличие пробы крови, взятой в исходе, позволяло четко определять динамику концентрации триптазы и гистамина. Чаще определяют уровень триптазы после РГНТ, а потом наблюдают за его динамикой [25], что представляется нам менее точным. Анализ концентрации гистамина и триптазы сыворотки крови у пациентов с подозрением на РГНТ позволил установить их истинную частоту, исключив сомнительные случаи. У всех пациентов с РГНТ было отмечено повышение уровня гистамина в крови в первые 40 мин, при этом оценка динамики изменения уровня триптазы не выявила картины, характерной для анафилактических реакций, что может объясняться тем, что наблюдаемые реакции были, вероятнее всего, не иммунологически опосредованными.

У кардиохирургических пациентов, оперируемых с ИК, выше риск развития интраоперационных РГНТ, которые возникают преимущественно в постперфузионном периоде. Наиболее частой причиной возникновения РГНТ в кардиохирургической практике являются протамин и антибиотики. При этом в 9% случаев установить причину оказывается затруднительным в связи с одновременным введением нескольких препаратов. Пациенты, указывающие на сенсибилизацию к нескольким аллергенам (пищевым, лекарственным, бытовым, инсектным), сочетание любого вида аллергии с одним или несколькими аллергическими заболеваниями или перенесенный анафилактический шок в анамнезе, более подвержены возникновению интраоперационных РГНТ, чем пациенты с неотягощенным аллергоанамнезом или больные, указывающие на сенсибилизацию к одному аллергену. Повышенная настороженность анестезиологов к аллергологическому статусу пациентов способствует выявлению больных высокого риска и снижению общего числа РГНТ. Предложенный комплексный протокол профилактики на основе разделения больных на группы риска развития РГНТ, применение у пациентов высокого риска премедикации на основе пролонгированного бетаметазона, использование ингаляционных анестетиков для индукции и поддержания анестезии во время ИК позволяет эффективно предотвратить развитие интраоперационных РГНТ у кардиохирургических пациентов. Оценка динамики уровня триптазы и гистамина сыворотки крови способствует выявлению истинного количества интраоперационных РГНТ и правильной интерпретации сложных клинических состояний у кардиохирургических пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Аксельрод Б.А. — https://orcid.org/0000-0002-4434-3123

Меньших Н.В. — https://orcid.org/0000-0001-7597-6057; e-mail: nadezhda_menshih@mail.ru

Дымова О.В.— https://orcid.org/0000-0003-2008-6350

Вачнадзе Д.И. — https://orcid.org/0000-0003-0482-3795

Трекова Н.А. — https://orcid.org/0000-0002-6569-693X

Автор, ответственный за переписку: Меньших Н.В. — e-mail: nadezhda_menshih@mail.ru

Аксельрод Б.А., Меньших Н.В., Дымова О.В., Вачнадзе Д.И., Трекова Н.А. Интраоперационные реакции гиперчувствительности немедленного типа у кардиохирургических пациентов. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(6):550-556.