Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является распространенным генетическим заболеванием, причиной возникновения которого являются около 1400 мутаций в более чем 11 генах [1—9]. Согласно данным исследования CARDIA [10], частота ГКМП составляет 1:500, и естественное течение заболевания может приводить к сердечной недостаточности и внезапной сердечной смерти. ГКМП проявляется гипертрофией миокарда при отсутствии дилатации полости левого желудочка (ЛЖ), а также аномалиями хорд и папиллярных мышц. Выделяют группы пациентов с обструктивной и необструктивной формой ГКМП. Среди пациентов с обструктивной ГКМП наиболее часто (50—75% случаев) встречается обструкция выходного отдела ЛЖ, которая возникает на фоне переднего систолического движения (systolic anterior motion, SAM-синдром) передней створки митрального клапана и ее соприкосновением с гипертрофированной межжелудочковой перегородкой (МЖП) [11].

Хирургическое вмешательство является «золотым стандартом» лечения обструктивной ГКМП. В 1961 г. A. Morrow и E. Brockenbrough [13] описали алгоритм выполнения септальной миоэктомии (МЭ), однако выполнена данная операция была впервые еще в 1958 г. английским кардиохирургом W. Cleland [14].

В целом, вопрос эффективной диагностики и лечения ГКМП, а также проблема определения факторов, потенцирующих ее развитие, остаются открытыми. Данный вопрос требует комплексного подхода и дальнейшего изучения.

В 50-е годы ХХ века R. Brock, A. Morrow и E. Braunwald [15—17] сообщили о функциональной обструкции ЛЖ, которая имитировала аортальный стеноз. В последующем эта патология была названа «идиопатическим гипертрофическим субаортальным стенозом». Приблизительно в то же время английский патологоанатом D. Teare [18] отметил наличие асимметричной гипертрофии сердца с вовлечением в процесс МЖП и передней стенки ЛЖ у молодых пациентов. Зачастую симптоматически эта патология никак себя не проявляла, но иногда приводила к внезапной смерти. Морфологическая картина была одинаковой у всех пациентов и обусловливалась дезорганизацией пучков сердечной мышцы («миокардиальный беспорядок») с гипертрофией отдельных мышечных волокон и их ядер. Нередко морфологи и патологоанатомы обнаруживали участки фиброза в центре гипертрофированного миокарда. Генез этого проявления был определен, как постишемический. В то же время подозревали генетическую природу ГКМП, основанную на выявлении аутосомно-доминантного типа наследования данной патологии в семье у одного из погибших пациентов [19]. Крайне вариабельные морфологические проявления ГКМП приводили к трудностям в диагностике заболевания и, в итоге, к путанице в терминологии, которая зачастую основывалась на концепции подклапанного аортального стеноза или обструкции выходного отдела Л.Ж. Актуальный в настоящее время термин «гипертрофическая кардиомиопатия» был принят, когда выяснилось, что только у части пациентов патология проявляется обструкцией выходного отдела ЛЖ [20].

Новаторские исследования, проведенные в 60-е годы XX века, ознаменовали начало обширных клинических, морфологических, генетических и молекулярных исследований в этой области. Были получены знания, позволившие изучить процесс течения ГКМП и стратифицировать риски ее развития. В то время из-за отсутствия неинвазивных методов визуализации сердца применяли катетеризацию ЛЖ, что позволяло оценивать лишь такой гемодинамический показатель, как аорто-желудочковый градиент давления, однако данная методика не давала возможности определить причину его возникновения. Внедрение в конце 60-х годов эхокардиографии (ЭхоКГ) и широкое использование ультразвуковой кардиовизуализации помогли установить причину градиента давления между ЛЖ и аортой у больных с ГКМП, определить фенотипическую гетерогенность и патофизиологические последствия заболевания, установить истинную распространенность патологии. Исследование пациентов с помощью ЭхоКГ подтвердило эффективность хирургической миоэктомии и определило важную роль SAM-синдрома в патогенезе обструкции выходного отдела ЛЖ [21].

С эпидемиологической точки зрения, ЭхоКГ позволила оценить распространенность ГКМП в общей популяции и провести скрининг семей, в которых были отмечены случаи ГКМП [22].

Для диагностики ГКМП также применяли позитронно-эмиссионную и компьютерную томографию, которые позволяли определять перфузию миокарда и процесс ремоделирования коронарных сосудов [23—25].

С 1980 г. появился такой метод визуализации, как магнитно-резонансная томография (МРТ), которая в настоящее время является «золотым стандартом» диагностики ГКМП и позволяет оценить наличие фиброза миокарда и визуализировать различные фенотипические проявления ГКМП [26].

Обструктивная ГКМП характеризуется гипертрофией миокарда ЛЖ при отсутствии дилатации полости желудочка, а также наличием обструкции его выходного тракта. Это приводит к возникновению и прогрессированию хронической сердечной недостаточности и повышает риск внезапной сердечной смерти. Основными причинами обструкции выходного отдела ЛЖ при ГКМП являются SAM-синдром и гипертрофия МЖП, а также аномальное расположение хорд и папиллярных мышц [27—33]. ЭхоКГ является одним из важнейших методов диагностики данной патологии и позволяет визуализировать причину обструкции выходного отдела ЛЖ, степень гипертрофии ЛЖ, а также с помощью допплеровского анализа оценить внутрижелудочковый и аорто-желудочковый градиенты давления [34—36]. Последний используют в качестве основного диагностического критерия для определения стратегии лечения заболевания. B. Maron [34] выделил 3 формы ГКМП:

1) обструктивная форма, при которой градиент давления в покое ≥ 30 мм рт.ст.;

2) латентная обструкция, при которой градиент давления составляет 30 мм рт.ст. в покое и ≥30 мм рт.ст. при нагрузке или провокационных пробах;

3) необструктивная форма, при которой градиент давления 30 мм рт. ст. как в покое, так и при применении провокационных проб или физической нагрузки [34].

Согласно M. Maron и соавт. [37], у пациентов с обструктивной формой ГКМП риск внезапной сердечной смерти гораздо выше, чем при необструктивной форме. Стоит отметить, что в 90% случаев обструктивной формы ГКМП выявляют утолщение МЖП до 13—15 мм [27]. Оценить толщину МЖП можно и с помощью чреспищеводной ЭхоКГ [38, 39]. При оценке переднего систолического движения передней створки митрального клапана обнаруживается неполная коаптация створок, что приводит к митральной регургитации [40].

С помощью допплеровского анализа можно получить достоверные данные о существующем градиенте давления между ЛЖ и аортой по пиковой скорости кровотока в выходном тракте ЛЖ [26, 41]. Однако стоит иметь в виду, что митральная регургитация может искажать данные о градиенте давления и приводить к гипердиагностике [42, 43].

Важным инструментальным методом диагностики является МРТ сердца. Данный метод имеет существенное преимущество перед традиционной ЭхоКГ, которое заключается в отсутствии ограничений доступа в виде узкого акустического окна [44]. МРТ позволяет более четко визуализировать митральный клапан, подклапанный аппарат и выводной отдел Л.Ж. Также МРТ оказалась более перспективной методикой в определении степени и распространенности гипертрофии ЛЖ, особенно, если гипертрофия имеет локальный характер — верхушка сердца, задняя часть МЖП.

Продольные и поперечные срезы выходного отдела ЛЖ позволяют в полной мере оценить переднее систолическое движение передней створки митрального клапана, установить турбулентный характер кровотока, а также точно рассчитать диаметр и площадь сечения выходного тракта Л.Ж. Площадь последнего ≤2,7 см² в систолу со 100% чувствительностью свидетельствует об обструктивной форме ГКМП [45]. Комбинация режимов кино-МРТ с исследованием внутрисердечной перфузии позволяет рассчитать градиент давления до и после места обструкции и установить степень митральной регургитации [46].

МРТ с контрастным усилением гадолинием позволяет выявить фиброз миокарда и оценить его степень. Миокардиальный фиброз можно обнаружить у 2 из 3 пациентов с ГКМП [47—49]. Гадолиний накапливается в участках фиброзированного миокарда и виден ярким участком на фоне нормального миокарда. Степень фиброза миокарда в настоящее время рассматривают как серьезный и независимый предиктор внезапной сердечной смерти [50]. В ближайшее время именно МРТ может занять лидирующие позиции в диагностике ГКМП, а также в прогнозировании течения заболевания.

Семейная ГКМП, обусловленная появлением патологических вариантов генов саркомера сердечной мышцы, наследуется по аутосомно-доминантному типу. Гены, патологические варианты которых наиболее часто вовлечены в патогенез ГКМП, приведены в таблице

Возможные результаты генетического исследования: положительный, предполагающий подтверждение диагноза; отрицательный, показывающий лишь то, что из предложенных в данной панели генов ни один не вовлечен в патогенез у данного пациента; вариант неизвестного значения — лаборатория обнаружила аллельный вариант, патологичность которого вызывает сомнение, следовательно, необходимо более детальное изучение данного случая с целью верификации значимости данного варианта.

Важно отметить, что в современной клинической практике принято считать, что родственники больного c ГКМП, у которых не было обнаружено патологических вариантов какого-либо из генов, приведенных выше, не нуждаются в дальнейшем наблюдении кардиолога [44].

Пациентам с ГКМП рекомендуется придерживаться определенного образа жизни, а именно: избегать дегидратации, приема нитратов, поддерживать оптимальную массу тела [44]. Относительно медикаментозной терапии, Американская ассоциация кардиологов рекомендует использовать неселективные адреноблокаторы (бисопролол) и недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (верапамил) [52]. Часть больных c ГКМП нуждаются в имплантации кардиовертера-дефибриллятора. Показаниями для установки данного устройства служат перенесенный инфаркт миокарда, зафиксированная фибрилляция желудочков или гемодинамически значимая желудочковая тахикардия. Стоит рекомендовать пациентам имплантацию кардиовертера-дефибриллятора при максимальной толщине ЛЖ ≥30 мм, периодически возникающих синкопальных состояниях и в том случае, если его ближайшие родственники умерли от внезапной сердечной смерти [55].

Стандартом хирургического лечения пациентов с обструктивной формой ГКМП, у которых аорто-желудочковый градиент давления составляет 50 мм рт.ст. и более (в покое или при физической нагрузке), вот уже почти 50 лет является септальная миоэктомия (МЭ) [35, 52, 56]. В течение последних лет послеоперационная выживаемость после септальной МЭ составляет 99, 98 и 95% в течение 1, 5 и 10 лет соответственно [57]. Такого результата удалось добиться благодаря совершенствованию хирургических и диагностических методик, а также анестезиологического пособия и методов защиты миокарда. Стоит отметить, что результат септальной МЭ тем лучше, чем больше было выполнено хирургом данных операций, поэтому наилучшие исходы подобных операций достигаются небольшим количеством хирургов в нескольких крупнейших центрах по лечению ГКМП Северной Америки и Европы [58, 59].

В середине 90-х годов была предложена методика чрескожной алкогольной септальной аблации (АСА), которая является альтернативой миоэктомии [60]. Данная процедура заключается в введении 1—4 мл 96% этанола в септальные перфоранты передней межжелудочковой артерии, что провоцирует локальный инфаркт миокарда, способствует уменьшению толщины МЖП и снижению аорто-желудочкового градиента давления [52, 60]. Несмотря на кажущуюся простоту и эффективность АСА, результаты лечения послужили поводом для обширных дебатов, начало которым было положено сразу после широкого введения аблации в практику [61]. Основными осложнениями данной процедуры являются жизнеугрожающие желудочковые тахиаритмии [52]. В недавно опубликованном Европейском исследовании [62] было отмечено, что после АСА желудочковые тахиаритмии и фибрилляция желудочков возникают в 8 раз чаще, чем после септальной М.Э. Также было выявлено, что АСА сопровождается 10-кратным увеличением частоты полной поперечной блокады, что требует установки постоянного двухкамерного кардиостимулятора [17, 63—66].

На сегодняшний день роль АСА в лечение пациентов с обструктивной ГКМП еще не определена окончательно, что создает необходимость дальнейших исследований. Учитывая количество и серьезность осложнений, возникающих после выполнения АСА, данную методику не рекомендуется выполнять рутинно. Предпочтение стоит отдавать септальной МЭ, которая на сегодняшний день является «золотым стандартом» хирургического лечения обструктивной формы ГКМП.

МРТ с контрастированием является перспективной методикой для определения миокардиального фиброза. Однако эффективность данной методики зависит от наличия вокруг зоны фиброза здорового миокарда, что представляет сложность в диагностике у пациентов с диффузным фибротическим процессом. Использование режима Т1-взвешенных изображений позволяет нивелировать данное ограничение [67]. Не так давно были проведены исследования, которые показали, что использование данного режима до и после контрастирования позволяет разграничить участки диффузного фибротического поражения и нормального миокарда [68].

Ранолазин показал свою эффективность в снижении коронарогенных болей, симптомов сердечной недостаточности. Его механизм действия обусловлен ингибированием медленных натриевых каналов, что уменьшает расход энергии миокардом и таким образом сдерживает развитие ГКМП. Эффективность данного препарата была подтверждена в эксперименте на белых мышах, в то время как на человеке исследования еще не проводились.

Препарат MYK-461 является новым селективным молекулярным ингибитором АТФ-азы миозина. Механизм действия препарата основан на снижении сократимости саркомеров миокарда при отсутствии влияния на общую сократимость сердца. На сегодняшний день препарат проходит клинические испытания. Существуют результаты исследований in vitro, показавшие высокую метаболическую стабильность препарата в микросомах печени изученных видов (исследование проводилось на клеточных культурах печени мышей, крыс, собак, обезьян и человека); исследования in vivo (препарат вводился перорально и парентерально мышам, крысам, собакам и обезьянам) позволили предположить удовлетворительные фармакокинетические характеристики препарата, особенно в случае перорального применения. В том случае, если данный препарат покажет свою клиническую эффективность, он станет дополнением или хорошей альтернативой привычной консервативной терапии β-адреноблокаторами и блокаторами кальциевых каналов.

ГКМП — патология, имеющая важное значение для современной медицины ввиду частой встречаемости среди населения и сложности выявления до проявления клинических симптомов. Механизм развития данного заболевания до конца не ясен, известна лишь часть генетических маркеров, коррелирующих с возникновением ГКМП. В связи с этим, крайне важным и перспективным выглядит развитие генетической диагностики этого заболевания, поскольку она позволит проводить полноценные скрининговые исследования для его раннего выявления.

Другими важными задачами являются разработка эффективного консервативного лечения и совершенствование хирургических методов коррекции обструктивной формы заболевания с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента (персонифицированный подход в терапии и хирургии ГКМП).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Лысенко А.В. — к.м.н., Москва, Россия; e-mail: andrey083@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0001-7745-8675;

Леднев П.В. — к.м.н., Москва, Россия, e-mail: lednev.p@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3033-4146;

Салагаев Г.И.— к.м.н., Москва, Россия; e-mail: gennadiisalagaev@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-7210-8366;

Белов Ю.В. — акад. РАН, д.м.н., проф., Москва, Россия, e-mail: belovmed@gmail.сom; https://orcid.org/0003-0002-4884-5226;

Синявин Г.В. — проф. кафедры госпитальной хирургии лечебного факультета ФГАОУ ВО «ПМГМУ им И.М. Сеченова», Москва, Россия; e-mail: siniavinegennady@mail.ru;

Грабуздов А.М. — студент VI курса, ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия, e-mail: rfb95@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-4086-3583;

Баринов Е.В. — студент VI курса, ФГАОУ ВО «ПМГМУ им. И.М. Сеченова», Москва, Россия; e-mail: ebarinov007@gmail.ru.

Лысенко А.В., Леднев П.В., Салагаев Г.И., Синявин Г.В., Баринов Е.В., Грабуздов А.М., Белов Ю.В. Современный взгляд на диагностику и лечение гипертрофической кардиомиопатии. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2019;12(1):38-44. https://doi.org/10.17116/kardio20191201138