Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Карташова Е.А.

ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия

Сарвилина И.В.

ООО «Медицинский центр "Новомедицина"», Ростов-на-Дону, Россия

Влияние Цитофлавина на молекулярные механизмы ремоделирования миокарда и сосудистой стенки у пациентов с систолической артериальной гипертензией

Авторы:

Карташова Е.А., Сарвилина И.В.

Подробнее об авторах

Просмотров: 5553

Загрузок: 55


Как цитировать:

Карташова Е.А., Сарвилина И.В. Влияние Цитофлавина на молекулярные механизмы ремоделирования миокарда и сосудистой стенки у пациентов с систолической артериальной гипертензией. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2018;11(5):40‑46.
Kartashova EA, Sarvilina IV. The influence of Cytoflavin on molecular mechanisms of myocardial and vascular wall remodeling in patients with sistolic arterial hypertension. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2018;11(5):40‑46. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/kardio20181105140

Рекомендуем статьи по данной теме:
Срав­ни­тель­ная ха­рак­те­рис­ти­ка ней­рот­роп­ной и ан­ти­ок­си­дан­тной ак­тив­нос­ти Ци­тоф­ла­ви­на и этил­ме­тил­гид­рок­си­пи­ри­ди­на сук­ци­на­та у па­ци­ен­тов с хро­ни­чес­кой ише­ми­ей го­лов­но­го моз­га. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2022;(11):98-104
Син­дром FIRES у дош­коль­ни­ка. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(2):132-137
Те­ра­пев­ти­чес­кие воз­мож­нос­ти сти­му­ля­ции ре­па­ра­тив­но­го ней­ро­ге­не­за у па­ци­ен­тов с гла­уко­мой, пе­ре­нес­ших ко­ро­на­ви­рус­ную ин­фек­цию. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2023;(2):44-51
Роль вос­па­ле­ния в раз­ви­тии ди­абе­ти­чес­кой по­ли­ней­ро­па­тии и воз­мож­ность его кор­рек­ции. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(4):68-71
Оцен­ка эф­фек­тив­нос­ти пре­па­ра­та Ци­тоф­ла­вин у па­ци­ен­тов с дис­цир­ку­ля­тор­ной эн­це­фа­ло­па­ти­ей, пе­ре­нес­ших но­вую ко­ро­на­ви­рус­ную ин­фек­цию. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(6):63-71
Ус­пеш­ное при­ме­не­ние Ци­тоф­ла­ви­на у па­ци­ен­тки с пос­тко­вид­ным син­дро­мом. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(7):108-111
Ре­зуль­та­ты кли­ни­ко-эк­спе­ри­мен­таль­но­го изу­че­ния бе­зо­пас­нос­ти и эф­фек­тив­нос­ти при­ме­не­ния Ци­тоф­ла­ви­на в со­че­та­нии с ре­пер­фу­зи­он­ной те­ра­пи­ей ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(8):75-81
Труд­нос­ти ди­аг­нос­ти­ки хро­ни­чес­ко­го те­че­ния кле­ще­во­го эн­це­фа­ли­та у де­тей. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2023;(10):118-122

В XXI веке ключевым интегральным понятием в развитии кардиологической патологии стало определение сердечно-сосудистого континуума, который представляет собой непрерывную цепь взаимосвязанных изменений в сердечно-сосудистой системе от возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний до развития терминального поражения сердца и смертельного исхода [1, 2]. Артериальная гипертензия (АГ) имеет наибольшую распространенность среди сердечно-сосудистой патологии. Распространенность А.Г. в России остается высокой (40%) и достигает 80% у пожилых людей [3]. Для лиц старше 65 лет характерна изолированная систолическая АГ (ИСАГ) с уровнем систолического АД (САД)>140 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) <90 мм рт.ст. [4]. ИСАГ является фактором риска инсульта, сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца, почечной недостаточности и летального исхода [5].

Экспериментальные и клинические исследования показали, что сократительная способность миокарда и жесткость сосудистой стенки подвержены возрастным изменениям, что проявляется снижением сократительной способности миокарда, уменьшением поступления необходимых метаболитов и кислорода в периферические ткани, снижением лимита работы сердечной мышцы, уменьшением эластичности сосудов c ограничением способности движения циркулирующей крови в пожилом возрасте и изменением в связи с этим фармакокинетики лекарств [6].

Для эффективной защиты от рисков, связанных с сердечно-сосудистым старением у пациентов c ИСАГ, требуется анализ изменений, обусловленных возрастом, в диапазоне от молекул до органов и систем. Оксидативный стресс, неэнзиматическое гликирование, изменение генетической экспрессии вызывает «старение» сердечно-сосудистой системы [7, 8]. Морфологические и биохимические изменения при старении сердечно-сосудистой системы близки к аналогичным при воспалении (повреждение клеток свободными радикалами и цитокиновой экспрессией) [9, 10].

Поэтому терапия пациентов с ИСАГ должна включать лекарства с антигипоксантной и метаболической активностью [11, 12]. В ряду высокоэффективных препаратов с метаболической и антигипоксантной активностью конкурентными преимуществами обладает субстратный антигипоксант Цитофлавин.

Цель работы — исследование фармакологического влияния препарата Цитофлавин (активные компоненты в 1 мл раствора: кислота янтарная, 100 мг; никотинамид, 10 мг; рибоксин, 20 мг; рибофлавина мононуклеотид, 2 мг) на молекулярные механизмы ремоделирования миокарда и сосудистой стенки у пациентов с ИСАГ.

Материал и методы

Проспективное выборочное контролируемое рандомизированное исследование выполнено в 2 центрах и проводилось в соответствии с этическими принципами проведения научных медицинских исследований с участием человека Декларации Хельсинки /Токио /Венеция /Гонконг /Вашингтон /Эдинбург /Сеул (1964—2008 гг.) и с разрешения локального Этического комитета ГБОУ ВПО «РостГМУ» (Ростов-на-Дону, Россия).

В исследование включены 306 человек, среди которых выделена когорта лиц без ИСАГ (контрольная группа, КГ, 1-я группа, n=60) и когортная популяция пациентов с ИСАГ 1-й и 2-й степени (2-я группа, n=246) с выделением возрастных подгрупп: контрольная подгруппа 1а — ранний период старости — 65—74 года (n=30), контрольная подгруппа 1б — 75 лет и старше (n=30), 2a подгруппа (n=125), возраст 65—74 года, и 2б подгруппа (n=121, старше 75 лет). Категория пациентов с ИСАГ соответствовала критериям классификации уровней АД — САД >140 мм рт.ст. и ДАД <90 мм рт.ст. и стратификации риска — средний (n=125), высокий (n=95) и очень высокий риски (n=26), предложенным Рабочей группой по лечению артериальной гипертонии Европейского Общества Гипертонии (European Society of Hypertension, ESH) и Европейского Общества Кардиологов (European Society of Cardiology, ESC) в 2013 г. [13]. Выделение таргетных подгрупп в контрольной группе и в когорте пациентов с ИСАГ с учетом возрастного фактора проводилось на основании классификации ВОЗ.

Критерии включения в исследование: амбулаторные пациенты старше 65 лет, ИСАГ 1—2-й степени не менее 5 лет, прием антигипертензивных препаратов, значение общего сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE — от незначимого до очень высокого, пациенты с индексом массы тела (ИМТ) не более 30 кг/м2, наличие информированного согласия на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования: признаки острого нарушения мозгового кровообращения в момент госпитализации, черепно-мозговая травма, нейроинфекция, эпилепсия, болезнь и синдром Паркинсона, обструктивные заболевания легких, острый инфаркт миокарда, симптоматическая АГ, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II—III стадии, тяжелые нарушения функций печени и почек, увеличение объема талии (в положении стоя) у мужчин >102 см, у женщин >88 см, повышение ИМТ > 30 кг/м2, злокачественные новообразования, сахарный диабет 1-го и 2-го типа, подагра, коллагенозы, гипотиреоз, васкулиты, алкоголизм, наркомания, непереносимость компонентов препарата Цитофлавин, аллергия на антагонисты рецепторов к ангиотензину (Ан) II, блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), антиагреганты, гиполипидемические средства, отказ пациента от участия в исследовании, участие в клинических испытаниях других препаратов в течение 60 дней до начала исследования, исключение по административным причинам.

Распределение лиц без ИСАГ (1-я группа) и пациентов с ИСАГ (2-я группа) по целевым подгруппам проводилось в соответствии с очередностью их включения в исследование на основе рандомизации с компьютерным формированием списка пациентов: контрольная подгруппа 1а — ранний период старости — 65—74 года (n=30); контрольная подгруппа 1б — старость — 75 лет и старше (n=30); исследуемая подгруппа 2а (n=125), 65—74 года: прием БРА (валсартан) в суточной дозе 80 мг + БМКК амлодипин в суточной дозе 5 мг (n=40); исследуемая группа 2б (n=121) в возрасте 75 лет и старше: прием БРА (валсартан) в суточной дозе 80 мг + БМКК амлодипин в суточной дозе 5 мг (n=40); длительность терапии в каждой подгруппе составила 2 года.

Оптимизированная терапия предполагала применение стандартного лечения ИСАГ в исследуемых группах с добавлением в течение 10 дней препарата Цитофлавин внутривенно капельно в объеме 10 мл в разведении на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида один раз в сутки с последующим приемом препарата Цитофлавин за 30 мин до еды по 2 таблетки 2 раза в сутки, не разжевывая, запивая 100 мл воды, продолжительностью 80 дней. Оптимизированная терапия проводилась в течение 3 мес третьего года исследования.

Методы исследования включали оценку жалоб, анамнеза болезни, АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), электрокардиограммы (ЭКГ), общего и биохимического анализа крови и мочи.

Фармакологические эффекты препарата Цитофлавин оценивались на основе показателей: а) суточного мониторирования АД (BPLab, Россия), эхокардиографии (SonoAce R3, «Samsung Medison», Южная Корея), локальной жесткости артерий (объемная сфигмография, VaSera-1000, «Fukuda Denshi», Япония); б) липидограммы (Olympus AU640, «Olympus Сorporation», Япония); в) коагулограммы (ACL — 9000, «Instrumentation Laboratory», США). Молекулярное фенотипирование крови включало протеомный анализ плазмы методом MALDI-TOF-TOF-масс-спектрометрии (Ultraflex II, «Bruker», США). К проведению количественного анализа рекомендованы белки плазмы крови, частота экспрессии которых наблюдалась у 60% пациентов исследуемых групп.

Для количественного определения в плазме крови пациентов белков-маркеров процессов ремоделирования миокарда и сосудистой стенки применялись стандартные наборы реагентов для иммуноферментного анализа (мультиплексный анализатор Luminex MAGPIX, США): для фактора Ia, индуцируемого гипоксией (HIF-1α, «Cloud-Clone Corp.», США), аполипопротеина D (апо D, «BioVendor», Чехия), трансформирующего фактора роста β-1 (ТФРβ-1, «Cloud-Clone Corp.», США). Диапазоны определения концентрации HIF-1α в плазме крови составили 0,055—10 нг/мл, апоD — 0,086—10 нг/мл, ТФРβ-1 — 246,9—20000 нг/мл.

Мониторинг безопасности терапии оценивал частоту, характер, выраженность, длительность неблагоприятных побочных реакций (НПР) и их связь с приемом препаратов.

В среде программы Statistica 10.0 рассчитан необходимый объем выборки. Описательный анализ исследования включал основные статистические показатели (выборочное среднее, ошибка выборочного среднего). Достоверность различий между независимыми группами оценивалась с помощью критерия Манна—Уитни. Проводили корреляционный анализ с вычислением коэффициентов линейной корреляции Пирсона ®. Критический уровень значимости р при проверке статистических гипотез в исследовании принимался равным 0,05.

Результаты и обсуждение

В «0» день исследования верифицированы пациенты с ИСАГ 1-й и 2-й степени в двух подгруппах: ранний период старости — 65—74 года (n=125) и старость — от 75 лет и старше (n=121), клинико-анамнестическая характеристика которых представлена в табл. 1.

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ИСАГ Примечание. * — p<0,05; ***— p<0,001 по сравнению с аналогичным показателем противоположной группы по t-критерию или F-критерию. Данные представлены в виде M±SEM (минимальное-максимальное значение среднего) и 95% ДИ; ИМТ — индекс массы тела; ИСАГ — изолированная систолическая артериальная гипертензия; SCORE — шкала суммарного сердечно-сосудистого риска; АГ — артериальная гипертензия; ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ДЛП — дислипопротеидемия; ПОМ — поражение органов-мишеней; АКС — ассоциированные клинические состояния; ТИА — транзиторная ишемическая атака; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; ЭКГ — электрокардиограмма; SV1 — амплитуда зубца SV1; RV5—6 — амплитуда RV5—6; RAVL — высота (амплитуда) RAVL; SV5 — амплитуда зубца SV5; QRS — продолжительность комплекса QRS.

Исходно у пациентов выявлены суточные, дневные и ночные показатели АД, соответствующие ИСАГ. Нормальная геометрия левого желудочка отмечена у 29 больных, концентрическая гипертрофия — у 119, эксцентрическая гипертрофия — у 98. Показано недостоверное увеличение толщины интима—медиа общей сонной артерии (ОСА) у пациентов обеих групп по сравнению с К.Г. Отмечено недостоверное увеличение скорости каротидно-феморальной пульсовой волны >10 м/с и уменьшение лодыжечно-плечевого индекса <0,9 (табл. 2).

Таблица 2. Показатели суточного мониторирования артериального давления, УЗДГ, ЭхоКГ и локальной жесткости артерий у лиц контрольной и основной групп на момент включения в исследование и на фоне фармакотерапии Примечание. * — р<0,05;** — р<0,01;*** — р<0,001; ИСАГ — изолированная систолическая артериальная гипертензия; M±SEM — среднее значение±стандартная ошибка (среднего); СРТ — стандартная терапия; САДср. — среднее систолическое артериальное давление; ДАДср. — среднее диастолическое артериальное давление; ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка; СВМ max ОСА — толщина интима—медиа общей сонной артерии; PWV-аорта — скорость каротидно-феморальной пульсовой волны, ABI — лодыжечно-плечевой индекс.

Показаны дислипидемические расстройства и склонность к тромбообразованию у пциентов с ИСАГ, наиболее выраженные во 2б подгруппе. Выявлено значимое увеличение концентрации HIFIa и ТФРβ-1 в крови лиц 1б подгруппы с увеличением возраста. Наиболее выраженное увеличение концентрации этих белков и белка апоD в крови наблюдалось у пациентов с ИСАГ обеих групп (табл. 3).

Таблица 3. Лабораторные показатели у пациентов с ИСАГ и в контрольных группах на момент включения в исследование и на фоне фармакотерапии Примечание. * — р<0,05; ** — р<0,01; *** — р<0,001; ИСАГ — изолированная систолическая артериальная гипертензия; M±SEM — среднее значение±стандартная ошибка (среднего); СРТ — стандартная терапия; ХС — холестерин; ЛПНП — липопротеины низкой плотности; HIFIa — фактор Ia, индуцируемый гипоксией; ТФРβ-1 — трансформирующий фактор роста β1; апоD — аполипопротеин D.

В конечной точке 2 года исследования на фоне СРТ показано достоверное уменьшение среднесуточного, среднего дневного и ночного САД и ДАД в обеих подгруппах пациентов по сравнению с исходными показателями во 2-й группе пациентов. Выявлены значимое уменьшение массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ) в обеих подгруппах пациентов при наличии недостоверной тенденции к снижению показателей СВМ max в ОСА, PWV-аорта и увеличению ABI на фоне СРТ. Применение препарата Цитофлавин способствовало значимому уменьшению среднесуточного, среднего дневного и ночного САД и ДАД, ММЛЖ при недостоверной тенденции к снижению показателей СВМ max ОСА, PWV-аорта и увеличению ABI в подгруппах пациентов по сравнению с приемом СРТ (см. табл. 2).

Применение СРТ в течение двух лет достоверно уменьшало уровень холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП), протромбина, D-димера в обеих подгруппах по сравнению с исходными показателями во 2-й группе пациентов. Показано значимое уменьшение концентрации HIFIa, ТФРβ-1, апоD в крови пациентов обеих подгрупп по сравнению с исходными показателями во 2-й группе. Применение препарата Цитофлавин в обеих подгруппах приводило к достоверному уменьшению средних значений показателей метаболического профиля крови по сравнению с показателями на фоне СРТ за исключением ТГ (см. табл. 3). Зарегистрирована легкая побочная реакция при приеме препарата Цитофлавин (сухость во рту, n=2).

В табл. 4 представлены

Таблица 4. Коэффициент корреляции между показателями инструментальных методов исследования и лабораторных параметров плазмы/сыворотки крови у пациентов с ИСАГ и в контрольных группах на момент включения в исследование и на фоне фармакотерапии Примечание. ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка; СРТ — стандартная терапия; ТФРβ-1 — трансформирующий фактор роста β1; СВМ max ОСА — толщина интима—медиа в общей сонной артерии; HIFIa — фактор Ia, индуцируемый гипоксией; апоD — аполипопротеин D; ХС ЛПНП — холестерин в липопртеинах низкой плотности.
корреляции и их динамика на фоне СРТ и оптимизированной терапии между показателями ММЛЖ, СВМ max ОСА, ХС ЛПНП, D-димер, и концентрацией ТФРβ, HIFIа, апоD в крови пациентов с ИСАГ и лиц контрольных групп, отражающие ремоделирование в миокарде и сосудистой стенке при ИСАГ с возрастом.

Значимая стабилизация показателей центральной гемодинамики, структурно-геометрических показателей сердца и сосудов, липидограммы и коагулограммы при применении препарата Цитофлавин у пациентов с ИСАГ связана с изменением экспрессии белков в плазме крови и миоцитах, являющихся участниками ремоделирования миокарда и сосудистой стенки. На фоне оптимизированного режима лечения показано снижение уровня ТФРβ-1 в крови, что свидетельствует о существовании ТФРβ-1-опосредованного уменьшения активации синтеза Ан-II при приеме препарата Цитофлавин. ТФРβ-1 и РАС являются медиаторами адаптации сердечной мышцы к гемодинамической перегрузке и запускают гипертрофию миокарда и развитие ХСН на основе гипертрофии кардиомиоцитов, фиброза с отложением экстрацеллюлярного матрикса и нарушением генетической экспрессии [14].

Механизм блокады синтеза ТФРβ-1 препаратом Цитофлавин через стимуляцию рецепторов 1-го типа к Ан-II в миокардиальных фибробластах со снижением генетической экспрессии и синтеза протеин-киназы C, p38-митоген-активируемой киназы, ядерного белка AP-1 и синтеза фибронектина опосредован НАД (Ф)H-окси-дазой.

Цитофлавин влияет на толщину и жесткость сосудистой стенки, ММЛЖ через миофибриллогенез и взаимодействие актиновых филаментов в кардиомиоцитах и миоцитах сосудов путем снижения экспрессии HIFIa в плазме крови и миоцитах до критического уровня. Последний необходим для выполнения жизненной функции регулятора гомеостаза кислорода, ангиогенеза, метаболизма глюкозы и редокс-метаболизма [15].

Уменьшение уровня белка апоD в крови при добавлении препарата Цитофлавин к СРТ сопровождалось стабилизацией липидограммы, что способствовало нормализации метаболических процессов в кардиомиоцитах и сосудистой стенке. Предположительный механизм кардиопротективной активности препарата Цитофлавин при ИСАГ связан с антиоксидантной и антипролиферативной активностью апоD при достижении им уровня физиологических значений [16].

1. Обнаружена динамика экспрессии белков плазмы крови (ТФРβ-1, HIFIa, апоD) у лиц с ИСАГ на фоне СРТ и оптимизированной терапии, позволившая представить молекулярную составляющую кардиопротективного звена механизма действия препарата Цитофлавин при ремоделировании миокарда и сосудистой стенки.

2. Выявленные молекулярные звенья механизма действия комбинированного лекарственного средства Цитофлавин на модели ИСАГ требуют дальнейших исследований с целью анализа влияния отдельных компонентов препарата на патобиохимические пути ремоделирования миокарда и сосудистой стенки.

3. Доказана целесообразность внедрения в клинику оптимизированного режима применения антигипертензивных средств с субстратными антигипоксантами у пациентов с ИСАГ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Карташова Е.А., Сарвилина И.В..

Сбор и обработка материалов — Карташова Е.А..

Статистическая обработка — Карташова Е.А., Сарвилина И.В..

Написание текста — Карташова Е.А..

Редактирование — Сарвилина И.В..

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Карташова Елена Александровна — к.м.н., ассистент, https://orcid.org/0000-0003-0912-2568, e-mail:eak@aaanet.ru

Сарвилина Ирина Владиславовна — д.м.н.; https://orcid.org/0000-0002-5933-5732; e-mail: isarvilina@mail.ru.

e-mail: eak@aaanet.ru

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.