Частота распространения сопутствующей патологии у больных с артериальной гипертонией (АГ), в частности, сочетание АГ и кислотозависимых заболеваний (КЗЗ), по данным разных авторов [1], колеблется от 11,6 до 50%. АГ и КЗЗ следует рассматривать как многофакторные и гетерогенные заболевания, которые закономерно сочетаются между собой. Общность патогенетических и этиологических процессов позволяет предположить, что их сочетанное формирование не является случайным и может усугублять течение основного патологического процесса.

Наличие у пациента нескольких заболеваний обусловливает необходимость назначения комбинированной фармакотерапии. Взаимное влияние лекарственных препаратов на процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения из организма может приводить к тому, что одно лекарственное средство (ЛС) будет оказывать влияние на фармакологическое действие другого Л.С. На сегодняшний день лекарственные взаимодействия являются актуальной проблемой, так как они могут значимо изменять фармакодинамическую эффективность ЛС и являться причиной отсутствия результата проводимой фармакотерапии. В то же время в подавляющем большинстве случаев лекарственные взаимодействия являются потенциально прогнозируемыми и соответственно существует возможность избежать их негативных последствий [2, 3].

Одним из наиболее часто применяемых лекарственных препаратов для лечения КЗЗ является омепразол, ключевой реакцией I фазы метаболизма которого является образование 5-гидроксиомепразола, катализируемое цитохромами CYP2C19 и CYP3A4.

По скорости метаболизма субстратов изоферментом СYP2С19 можно выделить три группы пациентов в зависимости от их генотипа. Индивидуумы, имеющие «быстрый» метаболизм, имеют комбинацию *1/*1 ((wt/wt (CYP2C19*1/*1)). Лица с «промежуточным» метаболизмом имеют сочетание *1/*2, *1/*3 (wt / m1 (CYP2C19*1/*2), wt/m2 (CYP2C19*1/*3), и «медленные» индивидуумы имеют сочетание *2/*3, *3/*3 (РМ, m1/m2 (CYP2C19*2/*3), m1/m1 (CYP2C19*2/*2), m2/m2 (CYP2C19*3/*3) [4, 5].

Сродство омепразола к изоферменту 3А4 в 10 раз ниже, чем к 2С19, поэтому метаболизм через 3А4 рассматривается как альтернативный путь при создании высоких концентраций омепразола в плазме крови у медленных метаболизаторов.

Известным является факт, что большинство ЛС, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, метаболизируются изоферментом цитохрома Р4503А4, в том числе и амлодипином. В связи с этим актуальным является изучение возможного влияния омепразола на фармакодинамику амлодипина в зависимости от полиморфизма гена 2С19 у пациентов с АГ и КЗЗ [6].

Цель исследования — сравнить фармакодинамическую эффективность амлодипина у больных АГ, принимающих омепразол по поводу сопутствующих КЗЗ, по показателям офисного САД, ДАД, СМАД в зависимости от их метаболического статуса по CYP2C19.

Организация исследования:

1-й этап — анализ 1126 амбулаторных медицинских карт для выявления частоты встречаемости сочетания АГ и КЗЗ в условиях городской поликлиники;

2-й этап — анализ фармакотерапии больных с АГ и сочетанной патологией — КЗЗ (оценка наиболее часто назначаемых комбинаций ЛС, взаимодействия ЛС на уровне метаболизма, анализ риска развития нежелательной лекарственной реакции (НЛР) на уровне цитохрома Р450 3А4 с помощью Интернет-ресурса);

3-й этап — изучение фармакодинамической эффективности антигипертензивного ЛС, метаболизируемого CYP3А4P450 (амлодипин) у больных АГ, с полиморфизмом и без полиморфизма гена CYP2C19P450, принимающих ингибитор протонной помпы (ИПП) омепразол, по показателям САД, ДАД, СМАД.

Оценка частоты встречаемости сочетания АГ и КЗЗ у больных, наблюдающихся в условиях повседневной амбулаторно-поликлинической практики по поводу АГ, проводилась в ГБУЗ «Городская поликлиника № 2 ДЗМ» ЮАО Москвы.

На проведение работы имелось разрешение локального этического комитета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», протокол № 12−13 от 11.12.13. Все пациенты подписали добровольное информированное согласие об участии в данном исследовании до его начала.

Критерии включения пациентов в исследование:

— мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет, имеющие в анамнезе АГ и КЗЗ;

— пациенты, подписавшие информированное согласие.

Критерии исключения пациентов из исследования: перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и транзиторная ишемическая атака (ТИА), пациенты с АГ III стадии и 3-й степени, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) в течение года, тяжелые нарушения сердечного ритма и проводимости, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), хронические заболевания печени, хроническая болезнь почек (ХБП), заболевания надпочечников, пациенты, принимающие глюкокортикоиды.

На первом этапе были проанализированы записи 1126 амбулаторных медицинских карт больных А.Г. Амбулаторные карты больных с вторичными формами АГ в анализ не включались. На этом этапе было выявлено, что у 150 (13%) больных АГ имеются КЗЗ. Среди них было 82 (54,7%) женщины и 68 (45,3%) мужчин в возрасте от 30 до 67 лет. Средний возраст пациентов составил 54,6±5,6 года. По возрастному составу больные были сгруппированы в следующие категории: 30—39 лет — 2 (1,3%) пациента, 40—49 лет — 28 (18,7%), 50—59 лет — 93 (62,0%), 60—67 лет — 27 (18,0%) пациентов.

По анамнестической длительности АГ, пациенты распределились следующим образом: длительность заболевания до 5 лет имел 71 (47,4%) пациент, от 5 до 10 лет — 62 (41,3%), больше 10 лет — 17 (11,3%). Средняя продолжительность АГ составила 6,2±3,4 года.

Пациенты были разделены по стадиям АГ с учетом сопутствующих факторов риска (ФР), субклинического поражения органов-мишеней (ПОМ) и наличия сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний: АГ I стадии имели 28 (18,7%) пациентов, II стадии — 95 (63,3%) и III стадии — 27 (18,0%).

В зависимости от степени повышения АД: 1-я степень АГ имела место у 32 (21,3%) пациентов, 2-я степень АГ — у 87 (58,0%), 3-я степень АГ — у 31 (20,7%).

87 (58%) больных в анамнезе имели хронический гастрит, 21 (14,0%) пациент — язвенную болезнь (ЯБ) в стадии ремиссии, 42 (28,0%) — гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ).

Средняя анамнестическая продолжительность течения КЗЗ составила 7,62±5,04 года.

По количеству обращений в связи с обострением КЗЗ пациенты распределились следующим образом: 1 раз в год — 22 (14,7%) больных, 2 раза в год — 47 (31,3%), 3 раза в год — 35 (23,3%), 4 раза в год — 26 (17,4%), 5 раз в год и более — 20 (13,3%) больных.

В дальнейший анализ были включены только больные АГ и КЗЗ, не нуждающиеся в активной лекарственной терапии, по поводу сопутствующей патологии. В исследование также не включали пациентов с ЯБ в стадии обострения, так как в стандарт терапии таких пациентов входят антибактериальные ЛС, которые метаболизируются цитохромом 3А4, что могло повлиять на результаты исследования.

Таким образом, частота встречаемости сочетания АГ и КЗЗ в амбулаторно-поликлинической практике составила 13%.

На втором этапе исследования был проведен анализ фармакотерапии больных АГ, имеющих сопутствующие КЗЗ. Анализ наименований и частоты назначения антигипертензивных ЛС показал, что наиболее часто назначались ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ): периндоприл — 23 (4,4%), эналаприл — 30 (6,2%), лизиноприл — 17 (3,5%), фозиноприл — 7 (1,5%), берлиприл — 2 (0,4%), хинаприл — 1 (0,2%); блокаторы рецепторов ангиотензина II: валсартан — 21 (4,4%), лозартан — 32 (6,6%), олмесартан — 11 (2,3%), азилсартан — 8 (1,7%). Среди β-адреноблокаторов наиболее часто назначали бисопролол — 41 (8,5%), метопролол — 25 (5,3%), атенолол — 5 (1,1%), карведилол — 3 (0,6%), бетаксолол — 13 (2,7%). Среди антагонистов кальция амлодипин был назначен 42 (8,7%) больным, фелодипин — 19 (3,9%), лерканидипин — 8 (1,7%). Среди диуретиков наиболее часто назначались индапамид (n=9, 1,9%) и гидрохлортиазид (n=18, 3,7%).

Анализ наименований и частоты назначения антисекреторных ЛС показал, что наиболее часто назначались ИПП: омепразол — 92 (19,1%), пантопрозол — 27 (5,6%), эзомепразол — 19 (3,9%). Среди других антисекреторных препаратов использовались ранитидин (n=3, 0,6%) и фамотидин (n=9, 1,9%).

Анализ путей метаболизма антигипертензивных и антисекреторных ЛС показал, что ЛС, метаболизирующиеся с помощью изофермента СYP3А4P450, наиболее часто применяются для лечения больных АГ с сопутствующими КЗЗ в амбулаторно-поликлинической практике. Субстратами этого изофермента являются лосартан, амлодипин, фелодипин, нифедипин, ингибиторами — омепразол, ранитидин. Одной из наиболее часто встречающихся комбинаций является омепразол + амлодипин (5,3%).

Амлодипин — селективный блокатор кальциевых каналов II класса, производное дигидропиридина. Основное антигипертензивное действие обусловлено замедлением проникновения ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. После приема внутрь средняя абсолютная биодоступность амлодипина составляет 64—80%, максимальная концентрация (C_max) в сыворотке крови определяется через 6—12 ч. Стационарная концентрация (Css) препарата достигается после 7—8 дней терапии. Амлодипин прочно связан с белками плазмы крови (>95%). Период полувыведения (Т_½) составляет от 35 до 50 ч, при повторном назначении — 45 ч. Метаболизм амлодипина опосредован изоферментом цитохрома Р450 3А4 до неактивных метаболитов, которые преимущественно выводятся почками (60%), 10% препарата выводится в неизмененном виде, а 20—25% — через кишечник с желчью.

Омепразол концентрируется и конвертируется в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, где ингибирует фермент Н⁺, К⁺-АТФазу (протонный насос). Всасывается в кишечнике полностью, время достижения C_max — 30 мин. Связывание с белками плазмы достигает 95%. Основными изоферментами, участвующими в процессе метаболизма, являются CYP2C19 и CYP3A4. Учитывая высокую степень сродства омепразола к изоферменту CYP2C19, возможно его конкурентное взаимодействие с другими ЛС, в метаболизме которых участвует данный изофермент. Гидроксиомепразол является главным метаболитом, образующимся под действием изофермента CYP2C19. Омепразол является одновременно и субстратом, и ингибитором изофермента CYP2C19, ингибитором изофермента CYP3А4, выводится с мочой (70—80%) и желчью (20—30%). T_½ составляет 40 мин.

Для включения в клиническое исследование все пациенты проходили стандартную процедуру: сбор анамнеза, антропометрическое измерение (рост, вес), физикальное (осмотр) и инструментально-лабораторное обследование.

Оценку эффективности антигипертензивной терапии проводили двумя методами: офисным измерением АД и суточным мониторированием АД (СМАД). Офисное измерение АД проводили при каждом визите, СМАД выполняли 2 раза — до назначения комбинированной терапии с омепразолом и через 2 нед фармакотерапии.

Офисное измерение АД проводили методом Короткова двукратно с интервалом в 3 мин в положении сидя, после 15 мин отдыха с последующим расчетом средней величины.

СМАД проводили в течение 24 ч с помощью программно-аппаратного комплекса ВPLab (Россия).

Носительство полиморфных маркеров генов CYP2C19 определялось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (Real-Time PCR) с помощью наборов реагентов SNP-Скрин (ЗАО «Синтол», Москва, Россия) на амплификаторе Real-Time CFX96 Touch («Bio-Rad Laboratories Inc.», США).

Метаболическая активность изофермента CYP3А4P450 определялась по отношению 6β-гидроксикортизол/кортизол в утренней моче.

Результаты проведенного генотипирования по полиморфным маркерам гена rs4244285 (G681A, *2), rs4986893 (G636A, *3), rs12248560 (C806T, *17) цитохрома CYP2C19 у пациентов, участвовавших в исследовании, представлены в табл. 1.

На основании проведенного генетического исследования пациенты были разделены на три группы: быстрые метаболизаторы, медленные метаболизаторы, промежуточные (экстенсивные) метаболизаторы (табл. 2).

Анализ динамики показателей офисного АД у пациентов, принимающих комбинацию ЛС амлодипин + омепразол, в зависимости от метаболического статуса представлен в табл. 3.

Анализ динамики показателей СМАД у пациентов, принимающих комбинацию амлодипин + омепразол, в зависимости от метаболического статуса представлен в табл. 4.

При анализе динамики показателей СМАД установлено, что у больных АГ — медленных метаболизаторов более выражен гипотензивный эффект по сравнению с пациентами — экстенсивными метаболизаторами и быстрыми метаболизаторами по среднему значению суточного САД (р=0,04 и р=0,03 соответственно), динамике среднего значения суточного САД (р=0,04, р=0,03, р=0,04 соответственно), среднему значению дневного ДАД (р=0,04 и р=0,04 соответственно) и динамике среднего значения дневного ДАД (р=0,04 и р=0,04 соответственно).

У больных АГ — медленных метаболизаторов более выражен гипотензивный эффект по сравнению с общей группой пациентов, пациентами — экстенсивными метаболизаторами и быстрыми метаболизаторами по динамике суточного ДАД (р=0,04, р=0,03, р=0,03 соответственно) и динамике дневного САД (р=0,04, р=0,04, р=0,04 соответственно).

У больных АГ — медленных метаболизаторов достоверно более выражен гипотензивный эффект по сравнению с пациентами — быстрыми метаболизаторами по среднему значению ночного ДАД (р=0,04) и динамике ночного ДАД (р=0,04).

Оценка влияния комбинированной фармакотерапии омепразол + амлодипин на активность CYP3A4 у пациентов с различным метаболическим статусом проводилась неинвазивным методом по отношению концентрации кортизола и 6β-гидроксикортизола в моче (табл. 5).

Анализ влияния комбинированной фармакотерапии омепразол + амлодипин на активность CYP3A4 у больных АГ I—II стадии и различным метаболическим статусом показал, что во всех анализируемых группах происходит снижение активности CYP3A4P450, однако статистически значимым снижение оказалось только в группе медленных метаболизаторов.

Достоверное снижение отношения концентрации кортизола к 6β-гидроксикортизолу выявлено у пациентов — медленных метаболизаторов по сравнению с пациентами экстенсивными матаболизаторами, быстрыми метаболизаторами и средним значением в общей группе больных (р=0,04, р=0,03, р=0,04 соответственно).

Известно, что метаболизм омепразола идет двойным путем: через CYP2С19 и CYP3А4 [3, 5, 7]. При наличии определенного генетического полиморфизма изофермента цитохрома CYP2С19Р450 метаболизм омепразола может сдвигаться в сторону CYP3А4Р450, что подтверждается результатами нашего исследования. Последние продемонстрировали достоверно более выраженное угнетение активности CYP3А4Р450 на фоне комбинированной терапии омепразол + амлодипин у пациентов — медленных метаболизаторов по сравнению с быстрыми и промежуточными метаболизаторами.

Для антагонистов кальция характерна прямая корреляционная связь между выраженностью гипотензивного эффекта и их плазменной концентрацией. Одним из факторов, определяющих концентрацию ЛС, является интенсивность метаболизма, которая в свою очередь зависит от активности метаболизирующих препарат изоферментов цитохрома Р450 [8].

Снижение активности CYP3А4Р450 у пациентов — медленных метаболизаторов приводит к замедлению трансформации амлодипина и соответственно к повышению его концентрации в плазме крови, что клинически проявляется более выраженным фармакодинамическим эффектом. Это подтверждают полученные нами результаты в виде более выраженного гипотензивного действия у пациентов с низким метаболическим статусом по CYP2С19Р450 [9, 10].

Клинически существенным является то, что полиморфизм гена CYP2С19Р450 в значительной степени определяет не только терапевтический эффект различных ИПП, что описано в литературе, но и антигипертензивный эффект назначаемого одновременно амлодипина. Последний является одним из наиболее изученных и часто применяемых ЛС, что отражено в клинических рекомендациях ведущих мировых кардиологических сообществ [5, 8, 11].

Полученные данные могут быть положены в основу дальнейшего развития индивидуального подхода к выбору режима дозирования амлодипина при его комбинированном назначении с омепразолом в случае наличия у пациента с АГ сопутствующего КЗЗ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: chih@mail.ru