В современных условиях здравоохранения в России количество операций на сердце увеличивается с каждым годом [1]. В связи с этим увеличивается и абсолютное число осложнений, с которыми сталкиваются врачи в результате проведенных хирургических вмешательств. Например, частота инсультов после кардиохирургических вмешательств колеблется в пределах от 1 до 6% [28, 30], а послеоперационные энцефалопатии смешанного генеза встречаются в 30% случаев [32]. В зависимости от классификации послеоперационную энцефалопатию могут называть послеоперационным делирием. В результате проведенных скринингов больных после кардиохирургического вмешательства было выявлено, что у 18-26% по данным магнитно-резонансной томографии имеются свежие, клинически незначимые, ишемические очаговые изменения в коре головного мозга (ГМ) [9, 13]. Все эти факты требуют обращать пристальное внимание на патогенетические механизмы развития данного состояния и фармакологическую терапию для минимизации клинических проявлений от повреждения нейронов.

Патогенез повреждения ГМ является мультифокальным. К ятрогенным аспектам патогенеза можно отнести микро- и макроэмболию, гипоперфузию ГМ за счет неадекватности кровоснабжения во время операции, применение общей анестезии, которая снижает кровоток по мозговым артериям, и многое другое [7].

Во время искусственного кровообращения (ИК) происходит увеличение концентрации ряда аминокислот в ткани ГМ, что, в свою очередь, приводит к токсическому повреждению нейронов. В ответ на это повышается уровень внутриклеточного кальция (Ca²⁺), который индуцирует активацию различных протеаз, повреждающих нейроны (см. рисунок) [31, 37]. С другой стороны, высокая концентрация Ca²⁺ внутри нейронов индуцирует синтез оксида азота (NO), который приводит к цитотоксическому повреждению мембраны нейронов [22, 35].

Патогенез нейрональной дисфункции вследствие усиления экспрессии NO развивается по нескольким путям [12, 20, 25, 26]:

1) интенсификация образования супероксидного аниона в митохондриях способствует появлению и накоплению пероксинитрита, который, как и супероксид, окисляет тирозин;

2) в результате химической реакции может образовываться N₂O₃, который вступает в химическую связь с цистеином, что активирует аденозиндифосфатполимеразу;

3) NO сам по себе способен повреждать участки ДНК.

Одновременно повышенные уровни Ca²⁺ и NO могут высвобождать каспазы, которые являются прямым индуктором апоптоза нейронов [40]. Краткая схема изменений после ишемического повреждения ГМ представлена на рисунке.

Исходя из представленной схемы, можно уточнить точки воздействия на патогенез повреждения нейронов. Наиболее доступными на сегодняшний день являются: блокирование кальциевых каналов, антагонисты рецепторов глутамата, антиоксидантные препараты и воздействие непосредственно на отек тканей и/или энергетическое потребление нейронов.

Блокаторы рецепторов глутамина на сегодняшний день являются экспериментальными препаратами для предотвращения гибели нейронов после инсульта. Как уже было сказано ранее, увеличение концентрации глутамина в ткани ГМ приводит к цитотоксическому отеку и гибели нейронов [27]. На основе этого эффекта был разработан ряд препаратов, которые должны потенциально снижать гибель нейронов в острой ситуации. Одним из первых препаратов, доказавших свою эффективность, был дизоцилпин (МК-801) [8, 28]. Исследование данного препарата проводили в эксперименте на животных с остановкой сердечной деятельности. Препарат начинали вводить до процедуры и медленно в течение 20 ч после нее. В результате обнаружили явно лучшую послеоперационную неврологическую картину. При проведении физиологических тестов были выявлены лучшие поведенческие реакции у животных, а во время гистологических исследований - меньшие очаги повреждения структур ГМ. К сожалению, на втором этапе изучения препарата (проверка допустимых доз препарата) исследования были остановлены, так как при больших его концентрациях был обнаружен потенциальный риск развития некроза нейронов [23].

Другой препарат - ремацемид был выпущен для клинических исследований [6], которые проводились на больных после аортокоронарного шунтирования. В результате по данным нейрофизиологических тестов были продемонстрированы хорошие результаты в ближайшем и отдаленном послеоперационных периодах. Из побочных эффектов препарата следует отметить выраженную сонливость и апатию.

В результате множества исследований ученые отказались от использования блокаторов рецепторов глутамина для лечения неврологической дисфункции. В первую очередь это связано с умеренными результатами лечения и множеством побочных эффектов.

Блокаторы кальциевых каналов были предложены для лечения повреждения ГМ по двум причинам: во-первых, потенциальное увеличение концентрации Ca²⁺ внутри клетки ведет к цитотоксическим эффектам (см. рисунок), во-вторых, эти препараты расширяют внутричерепные сосуды, что улучшает наполнение ГМ кровью [14]. В экспериментальных исследованиях было продемонстрировано, что блокаторы кальциевых каналов значительно увеличивают перфузию ГМ, особенно после перенесенного инсульта [15]. В исследовании C. Legault и соавт. [18] было отмечено увеличение общей летальности среди кардиохирургических больных, несмотря на хорошую перфузию Г.М. Однако блокаторы кальциевых каналов широко используются в лечении геморрагических инсультов на фоне спазма внутричерепных артерий [16].

Барбитураты в настоящее время являются широко используемыми препаратами при кардиохирургических вмешательствах [11]. Все препараты данной группы имеют ряд побочных эффектов и слабую доказательную базу, но клинический эффект от их применения неоспорим. В экспериментальных исследованиях на животных было продемонстрировано, что снижение тяжести повреждения нейронов достигается за счет подавления метаболической активности структур ГМ и уменьшения синтеза свободных радикалов в тканях [15, 33]. Из клинических эффектов данных препаратов можно отметить уменьшение электрофизиологической активности ГМ и судорожного синдрома, который при «запуске» соответствующих патологических путей может усугублять ишемическое повреждение ГМ. С другой стороны, нет данных, подтверждающих эффективность данных препаратов при уже развившемся обширном инсульте.

По поводу применения данных препаратов во время анестезии при кардиохирургических вмешательствах было проведено два крупных проспективных рандомизированных исследования [24, 39]. В данных публикациях отмечено отсутствие зависимости между применением барбитуратов и развитием инсульта. Таким образом, было сделано заключение, что применение этих препаратов не влияет на частоту развития ишемического инсульта. В то же время для временной неврологической дисфункции (энцефалопатия, психозы и т. д.) были отмечены более быстрая регрессия клинической симптоматики и улучшение данных когнитивных тестов к 10-м суткам после операции. К недостаткам данных препаратов следует отнести бóльшую частоту потребности в инотропной поддержке после операции и продолжительность времени до экстубации больного.

К патогенетическим средствам, которые потенциально уменьшают риск повреждения нейронов, можно отнести глюкокортикостероиды. Препараты этой группы способны уменьшать системный воспалительный ответ после И.К. Кроме того, они могут ингибировать повреждение фосфолипидного матрикса мембран, уменьшать отек тканей, в частности ГМ, и обладают антиоксидантными свойствами. В экспериментальных исследованиях было показано, что высокая доза метилпреднизолона способна уменьшать перекисное окисление липидов, приводящее к некрозу нейроцитов [10].

В экспериментальных исследованиях на животных было продемонстрировано, что высокие дозы метилпреднизолона приводят к быстрому восстановлению мозгового кровотока после остановки кровообращения [17]. В другом исследовании глюкокортикостероиды применялись как один из компонентов заполнения аппарата ИК [34]. В результате этого авторы отмечают уменьшение воспалительных процессов после операции, снижение отека тканей и улучшение показателей маркеров повреждения ГМ.

Препараты представленной группы являются наиболее эффективными и патогенетически обоснованными, однако они имеют ряд побочных эффектов, которые ограничивают их в применении у больных кардиохирургического профиля. Подавление иммунитета - один из основных механизмов действия данных препаратов. За счет этого у хирургических больных с имплантируемыми синтетическими материалами риск развития раневой инфекции увеличивается, что может отрицательно влиять на результаты лечения вообще.

Оптимальный препарат, который можно было бы использовать для лечения неврологических нарушений после кардиохирургических операций, должен обладать свойствами глюкокортикостероидов, но не подавлять иммунитет человека. Таким препаратом является L-лизина эсцинат, который применяется в травматологии, нейрохирургии и других направлениях медицины. Основной эффект препарата - противоотечный, реализующийся за счет ангиопротективных свойств и улучшения венозного оттока. В то же время он обладает достаточно широким спектром терапевтического применения.

В настоящее время эсцин, являющийся основным действующим веществом препарата, изучается в эксперименте и клинике [5, 19, 38]. В клинической практике эсцин используется для купирования отеков любой локализации и различного генеза. Кроме того, эсцин оказывает противовоспалительный эффект, стабилизирует клеточные мембраны, уменьшая риск повреждения клеток (в том числе нейронов). Кроме уменьшения проницаемости сосудистой стенки эсцин повышает тонус вен, усиливает венозный отток от пораженного органа [5].

В практике реаниматолога и невролога при повреждении нейронов L-лизина эсцинат можно использовать за счет его основных свойств. Во время развития инсульта или после перенесенного ИК происходит застой крови в ГМ, развивается отек тканей. Во время ИК развивается дисбаланс между активностью ферментов антиоксидантной системы защиты и интенсивностью образования свободных радикалов с последующим выбросом большого числа цитокинов [21]. Такие нарушения гомеостаза лежат в основе увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера и нарастания постишемического отека ГМ [4]. В клиническом испытании L-лизина эсцината у более 500 больных с инсультами была отмечена его высокая эффективность как противоотечного средства без выраженного влияния на диурез [2].

L-лизина эсцинат облегчает диффузию тканевой жидкости, направленную внутрь капилляра, что реализуется за счет уменьшения проницаемости эндотелия сосудов Г.М. Ингибирование лизосомальных ферментов со снижением образования провоспалительных простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов обеспечивает выраженный противовоспалительный эффект препарата. Кроме того, метаболиты эсцина стимулируют выделение гормонов коры надпочечников и сами обладают свойствами глюкокортикостероидов. L-лизина эсцинат - природный антагонист серотонина и брадикинина, который связывается с их рецепторами и подавляет чрезмерный спазм и расширение капилляров, увеличивает их проницаемость. Выраженный противоотечный эффект L-лизина эсцината обусловлен повышением под его влиянием тонуса венозной стенки, что обеспечивает плотное закрывание клапанов и улучшение венозного сброса [2].

Важно, что наибольшая эффективность L-лизина эсцината наблюдается в тканях, подверженных гипоксии [29]. В ряде исследований [3] показана клиническая эффективность препарата при остром инсульте, он потенциально способен снизить частоту летальных исходов в первые 3 дня после развития этого грозного состояния.

В экспериментальных исследованиях [36] было продемонстрировано, что эсцин по своим противовоспалительным свойствам близок к глюкокортикостероидам, но в отличие от последних он обладает слабым иммуномодулирующим действием.

В заключение хочется отметить, что на сегодняшний день нет исследований, которые освещали бы эффективность L-лизина эсцината в послеоперационном периоде у кардиохирургических больных. Однако общая картина эффективности препарата при ишемическом повреждении ГМ может стать основанием для про-ведения исследований в этой области. Потенциально препарат может являться эффективным средством для улучшения результатов лечения кардиохирургических больных.

Конфликт интересов отсутствует.