Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации населения во многих развитых странах. Именно поэтому поиск факторов, предопределяющих раннее развитие болезни, является важной задачей медицины. Только полное и многостороннее знание причин и особенностей развития ИБС позволит правильно формировать группы риска пациентов и своевременно проводить профилактические мероприятия с целью предотвращения прогрессирования ишемии.

ИБС является многофакторным заболеванием. Исследования последних десятилетий дают четкие и убедительные доказательства того, что не только такие «классические» факторы риска, как артериальное давление (АД), возраст, гиперлипидемия и курение провоцируют развитие сердечно-сосудистых заболеваний, но и психосоциальные аспекты личности человека играют немаловажную роль в развитии и прогрессировании болезни [2, 157].

Установлено, что лица с повышенным риском коронарных заболеваний обладают определенным рядом психологических черт и особенностей поведения. В настоящее время особое значение в процессе развития ИБС уделяется так называемому типу личности «Д», который характеризуется высокими баллами по шкалам социального ингибирования и негативной эмоциональной возбудимости. Такие люди замкнуты, не выражают своих эмоций в присутствии других, тем самым лишая себя поддержки. Негативная эмоциональная возбудимость — тенденция даже в благоприятной ситуации видеть негативный аспект развития событий и признаки надвигающейся опасности, что вызывает беспокойство, гнев, печаль, депрессию [89, 115].

В странах Европы есть специальный опросник DS-14, предназначенный для определения уровней социального ингибирования (SI) и негативной эмоциональной возбудимости (NA), то есть для выявления пациентов с типом личности «Д» [36]. Опросник DS-14 не валидизирован для русскоязычного населения, хотя и используется некоторыми отечественными авторами для определения типа личности «Д».

В России для определения типа личности «Д» можно использовать пятифакторный опросник NEO PI-R. Шкала социального ингибирования опросника DS-14 обратно пропорциональна шкале экстраверсии NEO PI-R, шкала негативной эмоциональной возбудимости — шкале нейротизма NEO PI-R, две шкалы SI и NA обратно пропорционально коррелируют с добросовестностью того же опросника [36].

В дальнейшем мы рассмотрим, каким образом и с помощью каких механизмов психосоциальное воздействие связано с ИБС.

А. Приверженность к здоровому образу жизни

Изучение людей, страдающих ИБС, выявило ряд их психологических особенностей и привычек поведения.

Наблюдение за пациентами с острым коронарным синдромом (ОКС) в реабилитационный период выявило, что лица, набравшие высокие баллы по шкале негативной возбудимости, и в целом пациенты с типом личности «Д» склонны к малоподвижному образу жизни, обладают плохой физической формой и сниженной выносливостью. Более того, у них выявлены высокие уровни психологического дистресса, депрессивной симптоматики и, возможно, как следствие, пониженный уровень мотивации для осуществления реабилитационных и лечебных мероприятий [21].

Помимо того что пациенты с депрессивными расстройствами склонны вести малоподвижный образ жизни, они также злоупотребляют кофеином и много курят, имеют низкий уровень образования, и, как правило, не состоят в браке [5, 23, 46, 55]. Как известно, само по себе наличие депрессивных расстройств у пациента относит его в зону высокого риска развития инфаркта миокарда (ИМ) и повышенной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [5, 10, 23, 46, 47, 55, 104, 147, 157].

Также известно, что люди, имеющие высокие баллы по шкале враждебности, в большей степени подвержены риску в дальнейшем перенести ИМ [9, 41, 64, 69]. Данная группа лиц чаще злоупотребляет алкоголем, кофеином, жирной пищей и курением. Кроме того, они ведут малоподвижный образ жизни и обладают большим индексом массы тела [125].

Из исследований, описанных выше, мы можем заключить, что лица с типом личности «Д» с враждебностью и депрессией обладают сходными характеристиками. В своем исследовании R. Plomin и соавт. установили, что черта оптимизм (экстраверсия [38, 101]) и черта пессимизм (положительная корреляция с нейротизмом [38]) влияют на ощущение удовлетворенности жизнью и развитие депрессивной симптоматики; кроме того, параноидальная враждебность и цинизм формируются на основе черты пессимизм. R. Plomin [101] обнаружил, что нейротизм отрицательно коррелирует с экстраверсией и положительно — с ощущением удовлетворенности жизнью, депрессивной симптоматикой, враждебностью и цинизмом.

Далее мы рассмотрим взаимосвязь особенностей черт личности человека с механизмами развития ИБС.

Цель данного обзора — показать связь между нейротизмом, враждебностью, гневом, тревогой, стрессом и депрессией в каждом отдельном звене патогенеза ИБС.

Б. Комплаентность (соблюдение назначенных предписаний и рекомендаций врача)

Уровень комплаентности прямо пропорционален уровню психического здоровья [105]. Установлено, что пациенты с депрессией хуже придерживаются назначенной терапии [22]. Исследование по изучению степени контроля АД показало, что пациентам с высокими баллами по шкалам депрессия, гнев, импульсивность и стресс не удается должным образом контролировать артериальную гипертензию (АГ) [114].

Интересная находка выявлена в работе по изучению последствий ИБС и выполнения предписаний врача. Помимо того что лица, не придерживающиеся назначенной терапии, в большей степени подвержены стрессу и депрессии, было выявлено, что соблюдающие терапию пациенты, но принимающие плацебо, имеют меньше симптомов ИБС и летальных исходов. Следовательно, пациенты, обладающие такой чертой личности, как добросовестность, более привержены лечению и, как следствие, обладают большей продолжительностью жизни [57, 98, 159].

АГ является фактором, способствующим развитию ИБС. В настоящий момент известны следующие факторы риска развития АГ: тревога, гнев и депрессия, которые тесно связаны с психологическими характеристиками личности [78, 111]. При этом уровень гнева, по всей вероятности, пропорционален тяжести А.Г. Однако пока исследования по данному вопросу не дают однозначного ответа [78].

Из последних исследований, касающихся АГ, враждебности и гнева, известно, что пациенты с нелеченой эссенциальной гипертензией и завышенными экстрапунитивными реакциями (вид психологического реагирования на конфликтную ситуацию, характеризующийся обвинением другого участника конфликта и вымещением на него таких негативных эмоций, как гнев, враждебность) показывают хорошее снижение АД в ночное время [39].

Помимо этого, у мужчин с повышенной враждебностью выявлен более сильный кардиоваскулярный ответ на такой вид психологического стресса, как решение задач с анаграммами. У этой группы зарегистрированы более высокие значения: АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) во время стресса, потоков через клапаны и сосудистой резистентности, а также отмечен удлиненный восстановительный период. Стресс-индуцированная кардиоваскулярная гиперреактивность была ассоциирована с нарастанием негативного аффекта, т. е. гнева [138].

На сегодняшний день не существует единой точки зрения по поводу роли повышенного уровня гнева в патогенезе развития А.Г. Это происходит из-за того, что некоторые исследования не подтверждают, что отличительной чертой пациентов с АГ является гнев. С другой стороны, эти же исследования говорят о том, что у этих пациентов высокие уровни тревоги, депрессии и стресса [52]. При этом полагают, что депрессия является наиболее значимой психологической переменной, влияющей на развитие АГ [52].

На развитие АГ у лиц с высоким уровнем тревоги [150] и депрессии [149] существенное влияние может оказывать снижение барорефлекторного контроля, которое наблюдается и во время стрессового воздействия. Как было показано, во время стресса активируются определенные участки головного мозга, участвующие в регуляции как вегетативной нервной системы (ВНС), так и в контроле сердечно-сосудистого тонуса [53].

Не удивительно, что большое количество стрессорных воздействий на работе (высокие требования и низкая свобода в принятии самостоятельных решений) связаны с повышением АД [118, 143], а при уменьшении стресса происходит его снижение [119].

Метаанализ 729 исследований в обзоре литературы за 2008 г. [27] показал, что враждебность и агрессия связаны с увеличенной кардиоваскулярной стресс-реактивностью (реакция ЧСС и АД), а вот тревога, нейротизм и негативный аффект связаны со сниженной кардиоваскулярной реактивностью и длительным периодом сердечно-сосудистого восстановления после стресса. Однако данных об участии в этом процессе автономной нервной системы не получено.

У людей с высокой враждебностью выявлены: увеличение кортизола в дневное время суток [102]; высокие уровни норадреналина, кортизола и тестостерона после психологического стресса, прямо пропорционально зависящие от уровня негативного аффекта [138]. В последующих исследованиях показано, что негативный аффект состоит из нескольких составляющих, таких как гнев, страх и др. Уровень страха прямо пропорционален кардиоваскулярной реактивности и уровню кортизола, и, наоборот, чем больше индивид показывает негодования на тот же самый стрессор, тем ниже уровень кортизола и кардиоваскулярный ответ [72]. Ко всему прочему, уровень стресса во многом зависит от дозы и/или экспозиции страха, а не только от врожденных особенностей нервной системы [15]. Не удивительно, что уровень тревоги так же прямо пропорционален уровню кортизола после психологического стресса [83].

Таким образом, можно полагать, что страх, лежащий в основе тревоги, ассоциирован с враждебностью, гневом, уровнями кортизола, кардиоваскулярной реактивностью и стрессом.

Кроме измерения уровня кортизола и адреналина, то есть нейрогормональных показателей, для оценки состояния ВНС можно использовать такие показатели, как вариабельность сердечного ритма и активность барорефлекторной чувствительности. На сегодняшний день предполагается, что увеличение активности симпатической нервной системы проявляется в уменьшении вариабельности сердечного ритма и/или снижении барорефлекторной чувствительности.

Враждебность у здоровых молодых людей обратно пропорционально связана с вагусной модуляцией RR-интервала. Причем снижение вагусного влияния больше выражено днем, чем ночью. Авторы предположили [127], что это объясняется тем фактом, что днем жизнь в большей степени наполнена конфликтами, вследствие чего стрессовое воздействие проявляется сильнее. Однако в рандомизированном исследовании [128] показано, что снижение враждебности и гнева посредством когнитивной терапии не сопровождается увеличением сердечной вегетативной модуляции.

Сниженная вариабельность сердечного ритма регистрируется и у здоровых лиц с тревожным фобическим расстройством [65], что подтвердил метаанализ, проведенный в 2014 г. [26]. У пациентов с ИБС и сопутствующей депрессией также регистрируется сниженная вариабельность сердечного ритма [24, 136, 160]. Более того, пациенты с клинической депрессией и сопутствующими генерализованными тревожными расстройствами показывают наибольшее снижение вариабельности сердечного ритма [66].

На участие в этом процессе генетики указывает совместное наследование депрессивной симптоматики и вариабельности сердечного ритма [136].

Как мы видим, враждебность, депрессия и тревожные расстройства участвуют в едином патогенетическом механизме, который базируется на генетических данных. При этом снижение враждебности и гнева не влияет на данный патогенетический процесс. А совместное присутствие двух факторов в виде депрессии и тревоги усугубляет состояние пациента.

С патогенезом ИБС связана вариабельность сердечного ритма. Сниженная вариабельность, как и фракция выброса левого желудочка (ЛЖ), является лучшим предиктором смерти у больных ИБС. При этом вариабельность сердечного ритма не зависит от фракции выброса ЛЖ и от выраженности коронарного атеросклероза [42, 108]. В обзоре литературы, проведенном в 2006 г. [14], авторы пришли к выводу, что вариабельность сердечного ритма не только не уступает фракции выброса ЛЖ в качестве прогностического критерия летального исхода, но и превосходит ее в качестве предиктора летальных исходов от аритмии (внезапная смерть или желудочковая тахикардия). Исследователи предполагают, что данный эффект регистрируется в результате нарушения синергического влияния двух механизмов. Первый осуществляется посредством увеличения ЧСС, а второй — за счет нарушения баланса ВНС [146]. Вследствие этого в стрессовой ситуации у собак происходит снижение порога повторного ответа желудочков сердца. Такая реакция обусловливает электрическую нестабильность и, соответственно, предрасполагает к фибрилляции желудочков, т. е. к механизму внезапной смерти [74].

Имеются факты, указывающие на то, что ослабление барорефлекторного контроля и снижение вариабельности сердечного ритма — параллельные процессы. Например, на это указывает снижение барорефлекторного контроля после ИМ с развитием желудочковых аритмий [13, 44, 45]. Впрочем, следует сказать, что некоторые исследования [43] не выявляют этой закономерности.

Вариабельность сердечного ритма может варьировать в зависимости от способов стимуляции β-адренорецепторов [3]. У молодых здоровых мужчин с высокими баллами по шкале враждебности выявлено сниженное количество β-адренорецепторов [140] и пониженная чувствительность к сердечным β-адреноагонистам, особенно у лиц с пограничными значениями АД [139]. К сожалению, ученые не могут дать точный ответ, является ли данная особенность врожденной характеристикой или результатом down-регуляции (торможение).

В то же время лекарственные средства, увеличивающие вариабельность сердечного ритма и чувствительность барорецепторов, не обеспечивают достаточный антифибрилляторный эффект [147].

На сегодняшний день известно, что у лиц с высокими баллами по шкале враждебности регистрируется повышенная агрегация тромбоцитов [123], а после психологического стресса у этой группы людей в большей степени возрастает концентрация бета-тромбоглобулина [79]. Бета-тромбоглобулин, освободившись из альфа-гранул тромбоцитов после их активации, выполняет функции хемоаттрактанта, то есть соединяется с рецепторами лейкоцитов и мононуклеаров и вызывает их передвижение по градиенту концентрации в зону повреждения. Еще одной функцией бета-тромбоглобулина, которая, как полагают, способствует развитию атеросклероза, является способность ингибировать синтез простоциклина эндотелиальными клетками, вследствие чего блокируются вазодилатирующий и антикоагуляторный эффекты последнего, тем самым создавая условия для дальнейшего тромбообразования.

При обследовании пациентов с высоким уровнем враждебности, страдающих ИБС, обнаружены повышенная активация фибриногеновых рецепторов [77] и увеличенное высвобождение бета-тромбоглобулина после психологического стресса [79].

Стоит отметить исследование, в котором у пациентов с ИБС после решения арифметических задач на фоне увеличения концентрации адреналина и норадреналина наблюдались повышение агрегации тромбоцитов, формирование агрегированных циркулирующих тромбоцитов и увеличение уровня тромбоксана B2 в плазме и сыворотке. Однако этот эффект, хотя и не столь выраженный, наблюдался в группе контроля [59]. При повторном исследовании, после психологического стресса выработка бета-тромбоглобулина в группе контроля, вопреки всем ожиданиям, была сильнее, чем в группе больных с коронарным атеросклерозом [79].

Помимо активации тромбоцитов, у пациентов с ИБС после ментального стресса выявлено возрастание концентрации гликопротеина IIb/IIIa (рецептор фибриногена), интегрина альфа-IIB/b и Р-селектина. Однако установить связь данных явлений с психологическими переменными авторам не удалось, в данном исследовании отсутствовала группа контроля [106].

Если вернуться к патогенезу ИБС, то в атеросклеротических бляшках наблюдается повышенная экспрессия P-селектина, который локализуется в эндотелиальных клетках и тромбоцитах и под воздействием липопротеидов низкой плотности, окислительных радикалов (прооксидант — адреналин [31]), тромбинов, цитокинов и др. экспрессируется на поверхность клеток. Появление Р-селектина в плазме свидетельствует в пользу ранней стадии воспалительного процесса и дестабилизации эндотелиальных клеток. А увеличенная активность тромбоцитов и повышенное тромбообразование нарушают и дестабилизируют коронарные бляшки, что становится причиной развития ИБС [50, 51].

Еще одним фактом, указывающим на активацию тромбоцитов, является повышение уровня лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов после психического стресса как у пациентов с ИБС, так и в группе контроля. Однако в группе пациентов с ИБС этот эффект наблюдался более длительный промежуток времени (около 75 мин). К тому же у пациентов с ИБС регистрировались более высокие значения АД и ЧСС и увеличение периферической резистентности. Уровень лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов положительно коррелировал с уровнем систолического давления [133], сложностью задач, субъективным стрессом и баллом депрессии [135]. Также подмечен тот факт, что у лиц с низким социоэкономическим статусом количество лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов регистрируется в большем количестве [133], что коррелирует с повышенной частотой ИБС в данной группе пациентов [12, 56].

Если суммировать данные, полученные из исследований пациентов с депрессией, наблюдается схожая картина. В данной группе регистрируется повышенная активность тромбоцитов [91] и чрезмерное высвобождение тромбоцитарных продуктов, таких как тромбоцитарный фактор 4 (PF4) и бета-тромбоглобулин [35, 71].

Стоит выделить исследование, в котором пациентам с клинической депрессией после лечения удалось достигнуть ремиссии, которая была подтверждена выраженным снижением баллов при повторной психометрической оценке. Однако значительного снижения PF4 и бета-тромбоглобулина, вопреки ожиданиям, не произошло. Как предположили авторы [35], это можно объяснить остаточными субсиндромальными симптомами в виде сохранения на прежнем уровне психологических черт враждебности и психотизма.

Работы по изучению хронического стресса показали, что лица, ухаживающие за супругами с инвалидностью, набирают больше баллов по шкалам тревоги и депрессии и имеют более длительное время циркуляции норадреналина в крови после психологического стресса, а также повышенный уровень и время циркуляции Р-селектина в плазме. Более того, бивариантная корреляционная модель указывает на влияние норадреналина на уровень и длительность циркуляции Р-селектина [8].

Кроме того, у людей с депрессией и тревогой тромбоцитарная активность выше, чем у лиц только с депрессией или только с тревогой. Наличие тревоги уже является точным показателем активности тромбоцитов [145].

Активация тромбоцитов тесно связана с иммунной системой. Из описанных выше экспериментов известно, что психологический стресс вызывает увеличение лейкоцитарно-тромботических агрегатов с преобладанием нейтрофилов и моноцитов [133, 135], активацию фибриногеновых рецепторов, увеличение концентрации Р-селектина [106], который в свою очередь обеспечивает адгезию нейтрофилов и моноцитов к активированному сосудистому эндотелию.

На сегодняшний день данная тема пользуется особой популярностью. Исследуют как влияние отдельных психологических черт на провоспалительные элементы, так и рассматривают различные теории их взаимодействия с исходом в клиническую депрессию.

На сегодняшний день обнаружено, что высокие баллы по шкале враждебности, в частности по одной из ее характеристик цинизм, связаны с повышенной выработкой цитокинов Тh1-лимфоцитов, таких как фактор некроза опухолей-α (TNF-α) и гамма-интерферон (ИНФ-γ) [60] и, возможно, как следствие данных процессов, наблюдается повышенная выработка молекул межклеточной адгезии-1 (SICAM-1) [86, 124].

К тому же в продольных исследованиях обнаружена связь повышенной враждебности у мужчин с активацией системы С3 комплимента в 10-летний период, а также то, что враждебно настроенные мужчины предрасположены к частым вспышкам гнева и склонны к депрессивной симптоматике [17].

В одном из исследований показано, что гнев, направленный на себя, связан с низким уровнем фибриногена, а гнев, направленный вовне, достоверно связан с продукцией интерлейкина-6 (IL-6) и фибриногена [16].

У мужчин при сочетании враждебности с высокими баллами депрессии регистрируется уровень IL-6 в плазме выше, чем у обладателей только одной из этих двух характеристик [137]. Однако другие исследования [19] указывают на то, что данное сочетание психологических черт связано с повышением С-реактивного белка (CRP), особенно у женщин, и не связано с IL-6. Ко всему прочему, у лиц с высоким уровнем CRP выявлена меньшая чувствительность β-адренорецепторов, что, как полагают, связано с длительной симпатической гиперактивностью [40].

Еще одно продольное исследование [134] установило, что на основании баллов по шкале депрессии Бека можно предсказать возрастание уровня IL-6 в течение 6-летнего периода, но, не наоборот, т. е. наличие высокого уровня IL-6 не прогнозирует эпизод депрессии. Стоит отметить, что наблюдался слабый эффект двунаправленного взаимодействия между баллами депрессии и CRP; однако, ни одна из этих продольных ассоциаций не достигла значимого значения. На основании этого предположено, что депрессивные симптомы могут предшествовать некоторым воспалительным процессам.

Опираясь на данные литературы [84], были сформулированы различные теории связи воспалительных маркеров, симптомов депрессии и тревоги. Авторы теории обратной (двусторонней) связи полагают, что негативный аффект активирует периферические физиологические механизмы с формированием доклинического уровня воспаления, который в свою очередь сигнализирует мозгу изменить поведенческие, эмоциональные и когнитивные механизмы через симптомы депрессии.

Еще одна теория, рассматривающая возможный путь взаимосвязи маркеров воспаления с появлением депрессивной симптоматики, — теория активации индоламин-2,3-диоксигеназы. Авторы этой гипотезы [75] полагают, что ИНФ-γ, IL-6, TNF-α и оксидативный стресс активируют индоламин-2,3-диоксигеназу, которая, воздействуя на триптофан плазмы, расщепляет его до кинуренина и хинолиновой кислоты. Последние же оказывают возбуждающее и нейротоксическое воздействие, вызывая симптомы депрессии и тревоги.

Повышение воспалительных маркеров обусловлено не только психологическими особенностями. CRP, IL-6, молекулы межклеточной адгезии-1 повышаются после стресса, причем эта реакция выражена сильнее после физической нагрузки, чем после психического напряжения. Стоит отметить, что у пациентов с ИБС повышение указанных выше воспалительных маркеров более интенсивно, чем в группе здоровых лиц. Данный эффект находится в прямой зависимости от концентрации норадреналина и не связан с ишемией миокарда [68].

Метаанализ 2007 г. на основании 30 исследований [132] установил, что уровни IL-6 и интерлейкина-1 бета (IL-1β) достоверно повышаются при стрессовом воздействии; повышение CRP в ответ на стресс зарегистрировано на уровне тенденции.

Кроме того, выявлено, что люди, пребывающие в хроническом стрессе, реагируют на него более продолжительным периодом повышения IL-6 в плазме. Однако связать эти различия с уровнем кортизола в данном исследовании авторам не удалось [29].

Связь провоспалительных маркеров и профиля гормональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы была получена для IL-6, IL-10 и TNF-α. Был зарегистрирован слабый выброс кортизола в утренние часы у лиц с высокими значениями IL-6 и TNF-α; незначительное дневное снижение у лиц с высоким IL-6 и IL-10, а высокая концентрация кортизола в течение дня обнаружена у лиц с высоким IL-6 [113].

Стрессовое воздействие легло в основу теории развития депрессии, сформулированной в 2014 г. G. Slavich и соавт. [126]. Авторы полагают, что стресс, в том числе межличностный, а также социальное отторжение и социальная угроза активируют компоненты иммунной системы, в основном провоспалительные цитокины. На фоне этого развивается депрессивная симптоматика, поведение социального избегания, пониженное настроение, усталость и т. д. Такой тип поведения является биологическим и необходим для выживания при физической угрозе или травме. Однако данная модель поведения активируется в современных социальных условиях и при ряде соматических заболеваний [126].

То, что иммунная система участвует в патогенезе депрессии, не вызывает сомнения, поэтому исследования направлены на обнаружение механизмов данного взаимодействия. Как оказалось, аллельные варианты генов IL-1β, TNF-α, CRP и генов, отвечающих за Т-клеточную функцию, могут увеличивать риск депрессии. Кроме того, некоторые одиночные нуклеотидные полиморфизмы (SNP) генов IL-1β, IL-6, IL-11 и генов Т-клеток, вероятно, связаны с плохим ответом на антидепрессантную терапию. Также обнаружены доказательства того, что генетические варианты энзимов циклооксигеназы 2 (COX-2) и фосфолипазы 2 (PLA-2) участвуют в развитии депрессии [20].

Давно известен тот факт, что ранний семейный анамнез сердечно-сосудистых заболеваний является неблагоприятным фактором для прогноза развития ИБС. Установлено, что при смерти одного близнеца мужского пола от сердечно-сосудистых заболеваний до 55 лет, риск смерти другого близнеца составляет 8,1, если он монозиготный, и 3,8 для дизиготной особи [76]. Среди монозиготных близнецов женского пола коэффициент наследования выше (15 при смерти монозиготной сестры до 65 лет и 2,6 для дизиготной сестры) [158]. Общая наследуемость составляет 0,57 для мужчин и 0,38 для женщин [158].

На сегодняшний день многие исследования [101, 142] показали, что психологические черты личности также подлежат наследованию. Это утверждение не означает, что существует конкретный ген, отвечающий за развитие какого-то определенного личностного качества, а наоборот, большое количество полиморфизмов различных генов ответственны за формирование особенностей поведения и психики человека [48, 54, 122, 142]. Согласно представлениям современной генетики, наследуется лишь определенная «норма реакции», которая обусловливает то, как человек будет реагировать на те или иные факторы внешней среды или то, как он будет действовать в различных ситуациях.

Анализ психологических черт близнецов показал 25% наследование таких черт, как оптимизм и пессимизм. Ко всему прочему, в этом же исследовании установлено, что окружающая среда оказывает существенное влияние на проявление генетически детерминированной черты оптимизм, но оказывает слабое воздействие на проявление пессимистического взгляда на действительность [101]. М.В. Алфимова и соавт. [1] показали, что наследование черт личности осуществляется в большем процентном соотношении: 40% для нейротизма и 50% для экстраверсии, при этом внешнее воздействие существеннее для нейротизма. Обе эти черты влияют на ощущение удовлетворенности жизнью и развитие депрессивной симптоматики. Кроме того, параноидальная враждебность и цинизм формируются на основе повышенного уровня пессимизма [101].

Исследования показывают [153], что уровень серотонина в центральной нервной системе связан с формированием враждебности.

Ранее полагали, что моноамин оксидаза A (MAO-A), обеспечивающая катаболизм аминов (адреналин, норадреналин, дофамин и серотонин), связана с агрессивным поведением. Однако ряд исследований [82] показал, что лица с низкой активностью гена MAO-A не отличаются повышенной агрессивностью, а лишь предсказуемы в поведенческих реакциях в условиях выраженной провокации, но не в условиях с низким провокационным воздействием. Выраженность агрессивного ответа находится в прямой зависимости от степени провоцирующего фактора [70].

Ко всему прочему установлено, что только сочетание определенных аллелей MAO-A-uVNTR и уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) (метаболита серотонина) в цереброспинальной жидкости является независимым предсказателем психосоциального статуса. Оценка их взаимодействия показала, что мужчины с менее активными аллелями MAO-A-uVNTR и высоким содержанием 5-HIAA в спинномозговой жидкости обладают более низкими баллами по шкалам нейротизма, враждебности и депрессии, а также высокими баллами по шкалам оптимизма и социального взаимодействия. Также у этой группы мужчин был более низкий уровень триглицеридов и холестерина очень низкой плотности. Однако обладатели этого же аллеля, но с низким содержанием 5-HIAA в спинномозговой жидкости уже имели менее благоприятный психологический профиль. Схожая картина наблюдалась и у обладателей активного аллеля MAO-A-uVNTR. Лица с высоким содержанием 5-HIAA в спинномозговой жидкости показали большие значения по профилю гнева, неблагоприятный психосоциальный статус, меньший уровень здоровья сердечно-сосудистой системы и большее количество различных метаболический отклонений. Однако у лиц с низким содержанием 5-HIAA психологический дистресс был менее выражен [153].

Вероятно, такие разногласия можно объяснить межгенным взаимодействием, например, есть данные о том, что у носителей длинного (L-long) аллеля серотонинового транспортера (5-HTT) определяется высокий уровень 5-HIAA (на 50% выше, чем у носителей гомозиготного короткого (S-short) аллеля гена 5-HTT) [151].

Также есть данные, что количество 5-HIAA в центральной нервной системе у носителей генотипа SS-гена 5-HTT зависит от пола и расы. Установлено, что уровень 5-HIAA у людей с черным цветом кожи выше в сравнении с обладателями белой кожи [152].

В ряде исследований было установлено, что S-аллель гена 5-HTT связан с такими психологическими чертами личности, как избегание вреда [58, 73, 80, 87], низким согласием [58] и тревогой [73, 121]. Однако отсутствие преемственности и рассогласованность в результатах многочисленных исследований не позволяют объективизировать действующие механизмы.

Например, корреляция S-аллеля гена 5-HTT и такой черты личности, как избегание ущерба, четко прослеживается у кровных родственников [58, 80] или верна для SS-генотипа гена 5-HTT в группе людей, страдающих от депрессии или тревожных расстройств [87].

Метаанализ, выполненный в 2004 г. [121], показал, что S-аллель гена 5-HTT связан с тревожным типом личности, при этом данная связь выражена в разной степени в зависимости от используемого опросника и является наиболее сильной для опросника NEO. Авторы предположили, что именно этим можно объяснить неоднородность полученных результатов.

Однако исследование, выполненное с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), отрицает данную взаимосвязь. Низкий связующий потенциал 5-HTT в таламической области связан с низким кортизольным ответом на дексаметазон-кортикотропин и повышенным состоянием тревоги. В то же время корреляции различных генотипов 5-HTT с ответом кортизола или негативным настроением обнаружено не было [107].

Как уже говорилось выше, нейротизм связан с развитием депрессивной симптоматики. Неудивительно, что изучение наследования клинической депрессии среди близких родственников и близнецов, а также недавно выполненный метаанализ показали, что коэффициент наследования депрессии составляет 0,37 [141].

A. Caspi и соавт. [25] обнаружили, что индивидуумы с носительством S-аллеля гена серотонинового транспортера 5-HTT чувствительны к стрессовым событиям в большей степени, а при сочетании нескольких стрессовых воздействий пациенты с одним или двумя S-аллелями показывают больший балл депрессивных симптомов, чем гомозиготы LL.

Метаанализ 2009 г. [109] подтвердил, что стрессовые события инициируют депрессию, однако связи с генами 5-HTT не обнаружил. Соответственно, ни сами по себе генотипы, ни совместное их взаимодействие со стрессовым воздействием не причастны к развитию депрессии. Буквально через несколько месяцев выполнен еще один метаанализ, который все же показал различное влияние окружающей среды в виде стрессовых воздействий на развитие депрессивной симптоматики в зависимости от генотипа 5-HTT, но признал это влияние несущественным [90].

В 2011 г. после получения дополнительных данных проведен новый метаанализ, выявивший сильную связь между повышенным риском развития депрессии у носителей S-аллеля после стресса [63]. Эти результаты вызвали критику в научном сообществе. Утверждалось, что выборки исследований, получившие положительные результаты, слишком малы в сравнении с аналогичными большинства исследований с отрицательными результатами. Кроме того, именно после второго «положительного» метаанализа стало появляться гораздо большее количество положительных статей, что, вероятнее, говорит о не совсем правильной трактовке результатов этих исследований и о том, что авторы статей выдают желаемое за действительное [37].

Так как аллели серотонинового транспортера 5-HTT были ассоциированы с депрессией, стали появляться работы, нацеленные на выявление связи генотипов 5-HTT с коронарными заболеваниями сердца. Но, как и в случае с депрессией, их результаты оказались противоречивы. В двух исследованиях [49] было показано, что LL-генотип гена 5-HTT ассоциирован с высоким риском ИМ, в третьем — что риск кардиологических событий больше у гетерозигот, у которых также был выявлен высокий уровень холестерина и триглицеридов [30]. Две другие работы, направленные на оценку риска кардиологических заболеваний в зависимости от носительства определенных аллелей гена 5-НТТ, также получили несогласующиеся результаты. Одна [7] указывала на уязвимость L-аллеля к ишемическим заболеваниям сердца, другая [92] — что S-аллель ассоциирован с увеличенным риском последующих кардиологических событий. Кроме того, показано, что SS-генотип связан с более поздним возрастом дебюта ИМ [32].

В исследовании «Душа и сердце» («Heart and Soul» Study) [97] установлено, что пациенты с коронарными заболеваниями, являющиеся носителями S-аллеля, в большей степени уязвимы к стрессу, депрессии и имеют повышенные уровни секреции норадреналина.

Противоречивые результаты получены и в работах, оценивающих роль генотипа 5-HTT в формировании кардиореактивности. Показано, что у лиц с генотипом SS ответ ЧСС на стресс выше [81], однако повышенную реактивно