Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из самых распространенных патологий в популяции, внося вклад в структуру инвалидности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [18]. На течение АГ влияют как внешние, так внутренние факторы. Часто АГ ассоциируется с метаболическими нарушениями: ожирением, в том числе абдоминальным, нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией и др. [6]. По данным литературы [13], при АГ чаще встречается дислипидемия с повышением уровня атерогенных фракций липидов.
Ряд исследований [11, 14], проведенных в последние годы, подтвердили прогностическую ценность жесткости артерий в разных группах больных. Спектр сосудистых нарушений при АГ шире и включает неатероматозную перестройку артерий, сопровождающуюся нарушением их демпфирующей функции с изменением посленагрузки левого желудочка и коронарной перфузии. В настоящее время рассматривается концепция о дисфункции эндотелия (ДЭ), регулирующего равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и проницаемости сосудов, гемостаза и местного воспаления, в том числе при АГ. По-видимому, ДЭ в совокупности с имеющимися факторами риска развития ССЗ способствуют ее развитию и прогрессированию. Кроме того, ряд исследователей [2, 7, 17, 28] полагают, что снижение функции эндотелия выступает в качестве прогностического фактора неблагоприятного исхода при ССЗ. Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) являются не только результатом различных взаимосвязанных процессов, именуемых атеросклерозом, артериосклерозом, ДЭ, но и как показали многочисленные исследования, результатом структурно-функциональной перестройки отделов сердца, также способной ухудшить прогноз основного заболевания [4, 12, 15, 29].
Несмотря на то что в настоящее время достигнуты успехи в изучении сердечно-сосудистой системы при ряде патологических состояний, исследования этих процессов у женщин с дислипидемией, страдающих АГ в различные периоды ее «гормональной» жизни, малочисленны и носят крайне фрагментарный и нередко противоречивый характер. Вместе с тем изучение этих вопросов имеет несомненный научный и практический интерес, так как позволяет разработать рекомендации, направленные на повышение качества обследования женщин с АГ в период пременопаузы (ПМП) с целью предупреждения ССО в последующие периоды жизни женщины — в мено- и постменопаузе.
Снижение уровня эстрогенов у женщин в ПМП приводит к развитию метаболических нарушений. Эстрогены оказывают защитное влияние на липидный обмен. Большинство авторов указывают на благоприятное влияние эстрогенов на содержание холестерина (ХС) и липопротеидов плазмы крови — уменьшение фракции липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и увеличение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (Н.А. Грацианский, 1994; Walsh и соавт., 1991; Samsioe, 1993; Chow, 1995). Благодаря эстрогенам ингибируются процессы захвата и деградации ХС в сосудистой стенке (Hough, Zilversmit, 1986; Haarbo и соавт., 1991; Wagner и соавт., 1991; Clarkson и соавт., 1994). За счет эстрогенов повышается продукция липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что сопровождается повышением уровня триглицеридов (ТГ) в крови, снижается содержание ЛПНП путем увеличения числа печеночных рецепторов к ЛПНП, что ведет к усилению их катаболизма. Эстрогены тормозят активность печеночной триглицеридлипазы, обусловливая повышение уровня ЛПВП из-за задержки их клиренса [1, 23].
Антигипертензивная терапия существенно снижает риск заболевани и смерти от ССО [3, 9]. Однако большинство работ, касающихся проблем АГ у женщин среднего и старшего возраста, охватывают в основном ПМП [10, 16], уделяя значительно меньше внимания доклимактерическому периоду. Крайне мало данных, позволяющих выработать стандарты диагностики и лечения АГ у женщин с дислипидемией в этом периоде. Имеющиеся в литературе сведения о течении АГ в перименопаузе и ПМП неоднозначны в вопросах взаимосвязи с уровнем половых гормонов крови и дислипидемией, в то время как существует единое мнение об усилении проявлений АГ у женщин в этом возрасте.
В настоящее время в распоряжении врача имеется большое количество фармакологических средств, вызывающих при длительном лечении снижение показателей артериального давления (АД), обратное развитие гипертрофии левого желудочка, ДЭ периферических артерий [20, 24]. Нам представляется обоснованной попытка в этой ситуации применения мертенила и диротона, влияющих на уровень АД, процесс ремоделирования сосудистого русла и левых камер сердца, ДЭ.
Материал и методы
В исследование на условиях добровольного информированного согласия в соответствии с принятыми этическими нормами включены 52 женщины с АГ II стадии в ПМП в возрасте 45,0±3,5 года с изменением ритма и характера менструаций, снижением уровня эстрадиола (средний 0,34±0,04 пг/мл) и повышением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови (средний 17,84±1,15 МЕ/мл). Показатели липидного обмена были следующими: уровень общего ХС — 5,43±1,50 ммоль/л, ХС ЛПНП — 4,1±1,8 ммоль/л, ХС ЛПВП — 1,31±1,60 ммоль/л, ТГ — 1,71±1,50 ммоль/л, коэффициент атерогенности — 4,1±1,4.
Длительность заболевания АГ составляла в среднем 4,8±2,2 года. Средний уровень систолического АД (САД) составил 148±8 мм рт.ст., диастолического АД (ДАД) — 98±6 мм рт.ст. В исследование не вошли пациентки с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, реноваскулярной патологией.
Исследуемые показатели изучали до лечения, во время лечения и через 4—6 мес лечения. Дополнительно женщины вели дневники, в которых фиксировали АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) утром и вечером.
Пациентки были разделены на две группы. Больные 1-й группы (n=22) получали монотерапию лизиноприлом (диротон) в дозе 10 мг в течение 6 мес. Больные 2-й группы (n=30) получали комбинированную терапию лизиноприлом (диротоном) в дозе 10 мг и розувастатином (мертенил) в дозе 10 мг/сут в течение 4 мес. За критерий эффективности антигипертензивной терапии принимали снижение ДАД на 10% или на 10 мм рт.ст. и САД на 15 мм рт.ст. от исходного уровня. Целевым на фоне терапии считалось АД менее 140/90 мм рт.ст.
Для оценки структурно-функционального состояния сосудистого русла до и после лечения выполняли дуплексное сканирование общих сонных артерий (ОСА) на аппарате Acuson 128 XP/10. При сканировании ОСА измеряли толщину комплекса интима—медия на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации по задней стенке. АД на плечевой артерии (ПА) измеряли дважды по стандартной методике, в расчет принимали среднее САД и ДАД и пульсовое давление по двум измерениям. В М-режиме с синхронной записью ЭКГ измеряли просвет ОСА в систолу и диастолу. Для сравнения между группами использовали среднее значение, равное половине суммы систолического и диастолического диаметров. Для оценки эластичности ОСА использовали коэффициент растяжимости (КР) и индекс жесткости (ИЖ). КР рассчитывали по формуле: КР= 2·ΔД/ΔПД/Д{10-3 кПа}, где Д — диаметр артерии, ΔД — изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла, ΔПД — изменение пульсового артериального давления. ИЖ рассчитывали по формуле: ИЖ =log(САД/ДАД) / (ΔД /Д), где Д — диаметр артерии, ΔД — изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла.
Из гемодинамических параметров внутрисосудистого кровотока анализировали максимальную систолическую скорость кровотока (см/с), индекс резистентности (ед).
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
У пациенток обеих групп хороший антигипертензивный эффект получен через 2 нед и удерживался на протяжении 6 мес (табл. 1).
Сравнительный анализ параметров структурно-функционального состояния сосудистого русла представлен в табл. 2. При сравнительном анализе диаметра ОСА после лечения наблюдалась нормализация их среднего диаметра во 2-й группе (р<0,05). Скорость кровотока в ОСА во 2-й группе также оказалась выше после лечения (р<0,05). Индекс резистентности оказался ниже у пациенток 2-й группы, получавших комбинированную терапию (р<0,001). Эластические свойства стенки сонной артерии улучшились после лечения, показатель индекса жесткости снизился после лечения у пациенток 2-й группы (р<0,001). Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о положительном влиянии комбинированной терапии диротоном и мертенилом на улучшение эластичности стенки ОСА и снижении ее жесткости у пациенток с АГ с дислипидемией в ПМП со сниженным уровнем эстрадиола.
Крупные артерии выполняют в организме две основные функции: транспортную и демпфирующую. Изменения стенки сосудов при АГ приводят к нарушению демпфирующей функции сосудов, способствуя увеличению пульсового давления и посленагрузки сердца [8]. Упругость сосудистой стенки определяется эластиновыми волокнами межклеточного матрикса, а прочность и жесткость — коллагеновыми [19, 21]. Повышение АД при АГ у женщин с дислипидемией в ПМП с эстрогендефицитом вызывает изменение их соотношения при росте общей концентрации в сосудистой стенке. В результате она становится жестче и для ее нормального функционирования требуется более высокое давление, чем прежде. Замыкается циклический процесс, потенцирующий дальнейшее прогрессирование заболевания. Согласно формуле Хагена—Пуазейля, небольшое увеличение радиуса сосуда приводит к значительному снижению кровотока, что подразумевает уменьшение скорости в нем, а небольшая скорость обеспечивает оптимальные условия доставки прокоагулянтных факторов к заинтересованному участку сосудистой стенки и способствует развитию межмолекулярного взаимодействия, агрегации и адгезии форменных элементов и, таким образом, к прогрессированию атеросклероза [12, 15, 22, 25]. В нашем исследовании наблюдалось расширение просвета ОСА до лечения и связанное с расширением просвета сосуда снижение скорости кровотока в сонных артериях без гемодинамически значимых стенозов, что свидетельствует о более выраженных структурно-функциональных изменениях стенки в виде более выраженного артериосклероза. Под влиянием комбинированной терапии наблюдалось улучшение эластичности стенки ОСА и снижении ее жесткости.
Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании ССЗ занимает ДЭ.
Эндотелий обеспечивает регуляцию тонуса сосудов, процессы гипертрофии и пролиферации гладких мышечных клеток, модуляцию свертывания крови и фибринолиза, а также процесса воспаления. Основными причинами повреждения эндотелия являются факторы риска развития атеросклероза: артериальная гипертензия, курение и повышенный уровень ЛПНП в плазме крови. Известно, что модифицированные ЛПНП, подвергнутые незначительному окислению, играют важнейшую роль в развитии ДЭ и инициации атеросклеротического процесса. Модифицированные ЛПНП индуцируют воспалительные клетки к синтезу хемокинов с последующей стимуляцией активированными моноцитами и макрофагами процессов перекисного окисления ЛПНП. Модифицированные липопротеиды и цитокины уменьшают образование эндотелиальной NO-синтазы. Полностью окисленные ЛПНП обладают выраженными провоспалительными и проатерогенными свойствами: стимулируют синтез молекул адгезии, хемокинов, факторов роста, увеличивают пролиферацию гладких мышечных клеток, деградацию коллагена и повышают коагуляционную способность крови.
Поражения органов-мишеней, прежде всего сосудистого русла с развитием артериосклероза, позволяют предполагать снижение вазомоторной функции эндотелия у женщин с АГ с дислипидемией в ПМП с гипоэстрогенемией.
Как видно из данных, представленных в табл. 3, при проведении пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией для пациенток, страдающих АГ с дислипидемией в ПМП, характерно увеличение прироста диаметра ПА, более выраженное во 2-й группе, у которых процент дилатации ПА оказался выше после лечения (р<0,001). При этом следует отметить, что при проведении пробы реактивной гиперемии на фоне снижения вазомоторной функции эндотелия ПА в 48,7% случаев выявлялся инерционный тип вазомоторной реакции, для которого характерно отсутствие реакции в течение 2 мин от начала пробы, что может свидетельствовать о доклинических (начальных) признаках атеросклероза. После лечения диротоном инерционный тип вазомоторной реакции выявлялся лишь в 24,7% случаев во 2-й группе и в 31,3% — в 1-й.
Кроме того, при оценке внутрипросветных диаметров сосудов эластического и мышечного типов выявлено, что у пациенток сонная артерия расширена относительно размера ПА (р<0,001). Складывается впечатление, что артерии с преобладанием эластиновых структур подвержены воздействию гемодинамических факторов в большей степени, чем артерии с гладкомышечными и коллагеновыми волокнами, а выявленная прямая корреляция между уровнем САД и увеличением диаметра просвета ОСА у пациенток с АГ и гипоэстрогенией (r=0,56; р=0,001) может свидетельствовать о том, что ведущее место в расширении ОСА как признака ремоделирования и доклинического атеросклеротического поражения сосудистой стенки занимает уровень САД, по-видимому, обусловленный более выраженной вариабельностью этого показателя на фоне нарушенного гормонального фона. Выявленная обратная корреляция между напряжением сдвига на эндотелии ОСА и толщиной комплекса интима—медия до лечения (r=–0,65; р=0,001), а также диаметром ОСА (r=–0,57; р=0,001) может свидетельствовать о том, что расширение просвета снижает напряжение сдвига на эндотелии, а это может путем влияния на механизмы выработки оксида азота стимулировать констрикцию мышечных клеток медии, увеличение тонуса и толщины сосудистой стенки. Кроме того, у пациенток наблюдался низкий дилатирующий ответ эндотелия при пробе с реактивной гиперемией, что, по-видимому, связано с более глубокими органическими изменениями в гладких мышечных клетках сосудистой стенки. Это может быть связано с увеличением массы гладких мышечных клеток на фоне дефицита эстрогенов, что увеличивает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и способствует стабилизации и усугублению АГ [28]. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание, механическое повреждение избыточным давлением крови запускают процесс апоптоза эндотелиальных клеток и предрасполагают к развитию и прогрессированию атеросклероза [4, 5, 11]. Кроме того, при прогрессирующем снижении уровня эстрадиола возрастает уровень фибриногена, для которого характерны увеличение вязкости крови, гиперкоагуляция, увеличение агрегации тромбоцитов и повреждение эритроцитов [15], что также влияет на состояние сосудистого русла и способствует усугублению атеросклеротических изменений сосудистой стенки.
Поражения органов-мишеней и прежде всего их сосудистого русла с развитием артериосклероза, проявления которого обнаружены нами у женщин с АГ с дислипидемией в ПМП, позволяют предполагать снижение вазомоторной функции эндотелия у пациенток с АГ с дефицитом эстрогенов. Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании ССЗ занимает ДЭ, регулирующая равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и структуры сосудов, гемостаза, местного воспаления и проницаемости сосудистой стенки.
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента способны улучшать функцию эндотелия и тормозить атерогенез. Клиническое исследование TREND (Trial on Reversing ENdotelial Dysfunction) подтвердило данные многочисленных экспериментальных работ о наличии у этой группы препаратов эндотелий-модулирующих и антиатеросклеротических свойств. При ДЭ ремоделирование сосудистой стенки возможно из-за дефицита эстрогенов, который оказывает отрицательное влияние на сосудистую стенку. К тому же эндотелий сосуда постоянно испытывает нагрузку давлением и повреждается из-за высокого АД, а NО, который эндотелий секретирует для расширения просвета сосудов, не выделяется в нужном количестве, увеличивается жесткость сосуда, теряется эластичность, вазодилатация снижается, уменьшается доставка кислорода, может развиться ишемия.
Одним из плейотропных эффектов статинов является улучшение функции эндотелия. Известно, что сосудорасширяющий эффект и предотвращение патологического вазоспазма под влиянием введения ацетилхолина развиваются уже через 24 ч после приема разовой дозы статинов [26]. Расширение сосудов происходит за счет увеличения выработки оксида азота вследствие усиления экспрессии NO-синтазы. Кроме того, происходит снижение концентрации вазоконстрикторного фактора эндотелина-1. Установлено, что кроме увеличения концентрации NO под влиянием статинов происходит улучшение биоусвояемости продуцируемого эндотелием NO [27].
Таким образом, при обследовании женщин с АГ и дислипидемией в ПМП необходимо учитывать показатели липидного состава крови, нарушение статуса половых гормонов как самостоятельных факторов риска прогрессирования АГ. Женщин с АГ в ПМП, имеющих дислипидемию, нарушение баланса половых гормонов необходимо выделять в отдельную группу диспансерного наблюдения. Характерное для этих пациенток быстрое прогрессирование ремоделирования сосудистой стенки с развитием артериосклероза и ДЭ, а также сочетание таких независимых факторов риска, как высокое АД, дисбаланс половых гормонов, определяющих переход адаптивного ремоделирования в дезадаптивный с развитием нарушений гемодинамики и хронической сердечной недостаточности, требует привлечения к наблюдению не только кардиолога, но и гинеколога-эндокринолога для определения тактики ведения пациенток данной категории.
Нами отмечено улучшение функции эндотелия и растяжимости ПА в обеих группах, более выраженное на фоне комбинированной терапии диротоном и мертенилом. Представленные в статье данные важны для практикующего врача, так как позволяют прогнозировать течение АГ, изменения в структурно-функциональном состоянии сосудистого русла в данный и следующий периоды жизни женщины.