Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Хабибулина М.М.

ГБОУ ВПО "Уральский государственный медицинский университет" Минздрава РФ, МБУ "Екатеринбургский консультативно-диагностический центр"

Влияние мертенила на состояние сосудистого русла у женщин с артериальной гипертензией и дислипидемией при гипоэстрогенемии в пременопаузе

Авторы:

Хабибулина М.М.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2013;6(6): 43‑47

Просмотров: 971

Загрузок: 1

Как цитировать:

Хабибулина М.М. Влияние мертенила на состояние сосудистого русла у женщин с артериальной гипертензией и дислипидемией при гипоэстрогенемии в пременопаузе. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2013;6(6):43‑47.
Khabibulina MM. Mertenil's influence on the state of the vascular bed in women with arterial hypertension and dyslipidemia in case of hypoestrogenemy at premenopausal period. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2013;6(6):43‑47. (In Russ.).

?>

Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из самых распространенных патологий в популяции, внося вклад в структуру инвалидности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [18]. На течение АГ влияют как внешние, так внутренние факторы. Часто АГ ассоциируется с метаболическими нарушениями: ожирением, в том числе абдоминальным, нарушением толерантности к глюкозе, дислипидемией и др. [6]. По данным литературы [13], при АГ чаще встречается дислипидемия с повышением уровня атерогенных фракций липидов.

Ряд исследований [11, 14], проведенных в последние годы, подтвердили прогностическую ценность жесткости артерий в разных группах больных. Спектр сосудистых нарушений при АГ шире и включает неатероматозную перестройку артерий, сопровождающуюся нарушением их демпфирующей функции с изменением посленагрузки левого желудочка и коронарной перфузии. В настоящее время рассматривается концепция о дисфункции эндотелия (ДЭ), регулирующего равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и проницаемости сосудов, гемостаза и местного воспаления, в том числе при АГ. По-видимому, ДЭ в совокупности с имеющимися факторами риска развития ССЗ способствуют ее развитию и прогрессированию. Кроме того, ряд исследователей [2, 7, 17, 28] полагают, что снижение функции эндотелия выступает в качестве прогностического фактора неблагоприятного исхода при ССЗ. Сердечно-сосудистые осложнения (ССО) являются не только результатом различных взаимосвязанных процессов, именуемых атеросклерозом, артериосклерозом, ДЭ, но и как показали многочисленные исследования, результатом структурно-функциональной перестройки отделов сердца, также способной ухудшить прогноз основного заболевания [4, 12, 15, 29].

Несмотря на то что в настоящее время достигнуты успехи в изучении сердечно-сосудистой системы при ряде патологических состояний, исследования этих процессов у женщин с дислипидемией, страдающих АГ в различные периоды ее «гормональной» жизни, малочисленны и носят крайне фрагментарный и нередко противоречивый характер. Вместе с тем изучение этих вопросов имеет несомненный научный и практический интерес, так как позволяет разработать рекомендации, направленные на повышение качества обследования женщин с АГ в период пременопаузы (ПМП) с целью предупреждения ССО в последующие периоды жизни женщины — в мено- и постменопаузе.

Снижение уровня эстрогенов у женщин в ПМП приводит к развитию метаболических нарушений. Эстрогены оказывают защитное влияние на липидный обмен. Большинство авторов указывают на благоприятное влияние эстрогенов на содержание холестерина (ХС) и липопротеидов плазмы крови — уменьшение фракции липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и увеличение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (Н.А. Грацианский, 1994; Walsh и соавт., 1991; Samsioe, 1993; Chow, 1995). Благодаря эстрогенам ингибируются процессы захвата и деградации ХС в сосудистой стенке (Hough, Zilversmit, 1986; Haarbo и соавт., 1991; Wagner и соавт., 1991; Clarkson и соавт., 1994). За счет эстрогенов повышается продукция липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), что сопровождается повышением уровня триглицеридов (ТГ) в крови, снижается содержание ЛПНП путем увеличения числа печеночных рецепторов к ЛПНП, что ведет к усилению их катаболизма. Эстрогены тормозят активность печеночной триглицеридлипазы, обусловливая повышение уровня ЛПВП из-за задержки их клиренса [1, 23].

Антигипертензивная терапия существенно снижает риск заболевани и смерти от ССО [3, 9]. Однако большинство работ, касающихся проблем АГ у женщин среднего и старшего возраста, охватывают в основном ПМП [10, 16], уделяя значительно меньше внимания доклимактерическому периоду. Крайне мало данных, позволяющих выработать стандарты диагностики и лечения АГ у женщин с дислипидемией в этом периоде. Имеющиеся в литературе сведения о течении АГ в перименопаузе и ПМП неоднозначны в вопросах взаимосвязи с уровнем половых гормонов крови и дислипидемией, в то время как существует единое мнение об усилении проявлений АГ у женщин в этом возрасте.

В настоящее время в распоряжении врача имеется большое количество фармакологических средств, вызывающих при длительном лечении снижение показателей артериального давления (АД), обратное развитие гипертрофии левого желудочка, ДЭ периферических артерий [20, 24]. Нам представляется обоснованной попытка в этой ситуации применения мертенила и диротона, влияющих на уровень АД, процесс ремоделирования сосудистого русла и левых камер сердца, ДЭ.

Материал и методы

В исследование на условиях добровольного информированного согласия в соответствии с принятыми этическими нормами включены 52 женщины с АГ II стадии в ПМП в возрасте 45,0±3,5 года с изменением ритма и характера менструаций, снижением уровня эстрадиола (средний 0,34±0,04 пг/мл) и повышением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови (средний 17,84±1,15 МЕ/мл). Показатели липидного обмена были следующими: уровень общего ХС — 5,43±1,50 ммоль/л, ХС ЛПНП — 4,1±1,8 ммоль/л, ХС ЛПВП — 1,31±1,60 ммоль/л, ТГ — 1,71±1,50 ммоль/л, коэффициент атерогенности — 4,1±1,4.

Длительность заболевания АГ составляла в среднем 4,8±2,2 года. Средний уровень систолического АД (САД) составил 148±8 мм рт.ст., диастолического АД (ДАД) — 98±6 мм рт.ст. В исследование не вошли пациентки с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, сахарным диабетом, реноваскулярной патологией.

Исследуемые показатели изучали до лечения, во время лечения и через 4—6 мес лечения. Дополнительно женщины вели дневники, в которых фиксировали АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС) утром и вечером.

Пациентки были разделены на две группы. Больные 1-й группы (n=22) получали монотерапию лизиноприлом (диротон) в дозе 10 мг в течение 6 мес. Больные 2-й группы (n=30) получали комбинированную терапию лизиноприлом (диротоном) в дозе 10 мг и розувастатином (мертенил) в дозе 10 мг/сут в течение 4 мес. За критерий эффективности антигипертензивной терапии принимали снижение ДАД на 10% или на 10 мм рт.ст. и САД на 15 мм рт.ст. от исходного уровня. Целевым на фоне терапии считалось АД менее 140/90 мм рт.ст.

Для оценки структурно-функционального состояния сосудистого русла до и после лечения выполняли дуплексное сканирование общих сонных артерий (ОСА) на аппарате Acuson 128 XP/10. При сканировании ОСА измеряли толщину комплекса интима—медия на расстоянии 1 см проксимальнее бифуркации по задней стенке. АД на плечевой артерии (ПА) измеряли дважды по стандартной методике, в расчет принимали среднее САД и ДАД и пульсовое давление по двум измерениям. В М-режиме с синхронной записью ЭКГ измеряли просвет ОСА в систолу и диастолу. Для сравнения между группами использовали среднее значение, равное половине суммы систолического и диастолического диаметров. Для оценки эластичности ОСА использовали коэффициент растяжимости (КР) и индекс жесткости (ИЖ). КР рассчитывали по формуле: КР= 2·ΔД/ΔПД/Д{10-3 кПа}, где Д — диаметр артерии, ΔД — изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла, ΔПД — изменение пульсового артериального давления. ИЖ рассчитывали по формуле: ИЖ =log(САД/ДАД) / (ΔД /Д), где Д — диаметр артерии, ΔД — изменение диаметра артерии в течение сердечного цикла.

Из гемодинамических параметров внутрисосудистого кровотока анализировали максимальную систолическую скорость кровотока (см/с), индекс резистентности (ед).

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 6.0. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Результаты и обсуждение

У пациенток обеих групп хороший антигипертензивный эффект получен через 2 нед и удерживался на протяжении 6 мес (табл. 1).

Сравнительный анализ параметров структурно-функционального состояния сосудистого русла представлен в табл. 2.

При сравнительном анализе диаметра ОСА после лечения наблюдалась нормализация их среднего диаметра во 2-й группе (р<0,05). Скорость кровотока в ОСА во 2-й группе также оказалась выше после лечения (р<0,05). Индекс резистентности оказался ниже у пациенток 2-й группы, получавших комбинированную терапию (р<0,001). Эластические свойства стенки сонной артерии улучшились после лечения, показатель индекса жесткости снизился после лечения у пациенток 2-й группы (р<0,001). Таким образом, полученные данные убедительно свидетельствуют о положительном влиянии комбинированной терапии диротоном и мертенилом на улучшение эластичности стенки ОСА и снижении ее жесткости у пациенток с АГ с дислипидемией в ПМП со сниженным уровнем эстрадиола.

Крупные артерии выполняют в организме две основные функции: транспортную и демпфирующую. Изменения стенки сосудов при АГ приводят к нарушению демпфирующей функции сосудов, способствуя увеличению пульсового давления и посленагрузки сердца [8]. Упругость сосудистой стенки определяется эластиновыми волокнами межклеточного матрикса, а прочность и жесткость — коллагеновыми [19, 21]. Повышение АД при АГ у женщин с дислипидемией в ПМП с эстрогендефицитом вызывает изменение их соотношения при росте общей концентрации в сосудистой стенке. В результате она становится жестче и для ее нормального функционирования требуется более высокое давление, чем прежде. Замыкается циклический процесс, потенцирующий дальнейшее прогрессирование заболевания. Согласно формуле Хагена—Пуазейля, небольшое увеличение радиуса сосуда приводит к значительному снижению кровотока, что подразумевает уменьшение скорости в нем, а небольшая скорость обеспечивает оптимальные условия доставки прокоагулянтных факторов к заинтересованному участку сосудистой стенки и способствует развитию межмолекулярного взаимодействия, агрегации и адгезии форменных элементов и, таким образом, к прогрессированию атеросклероза [12, 15, 22, 25]. В нашем исследовании наблюдалось расширение просвета ОСА до лечения и связанное с расширением просвета сосуда снижение скорости кровотока в сонных артериях без гемодинамически значимых стенозов, что свидетельствует о более выраженных структурно-функциональных изменениях стенки в виде более выраженного артериосклероза. Под влиянием комбинированной терапии наблюдалось улучшение эластичности стенки ОСА и снижении ее жесткости.

Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании ССЗ занимает ДЭ.

Эндотелий обеспечивает регуляцию тонуса сосудов, процессы гипертрофии и пролиферации гладких мышечных клеток, модуляцию свертывания крови и фибринолиза, а также процесса воспаления. Основными причинами повреждения эндотелия являются факторы риска развития атеросклероза: артериальная гипертензия, курение и повышенный уровень ЛПНП в плазме крови. Известно, что модифицированные ЛПНП, подвергнутые незначительному окислению, играют важнейшую роль в развитии ДЭ и инициации атеросклеротического процесса. Модифицированные ЛПНП индуцируют воспалительные клетки к синтезу хемокинов с последующей стимуляцией активированными моноцитами и макрофагами процессов перекисного окисления ЛПНП. Модифицированные липопротеиды и цитокины уменьшают образование эндотелиальной NO-синтазы. Полностью окисленные ЛПНП обладают выраженными провоспалительными и проатерогенными свойствами: стимулируют синтез молекул адгезии, хемокинов, факторов роста, увеличивают пролиферацию гладких мышечных клеток, деградацию коллагена и повышают коагуляционную способность крови.

Поражения органов-мишеней, прежде всего сосудистого русла с развитием артериосклероза, позволяют предполагать снижение вазомоторной функции эндотелия у женщин с АГ с дислипидемией в ПМП с гипоэстрогенемией.

Как видно из данных, представленных в табл. 3,

при проведении пробы с постокклюзионной реактивной гиперемией для пациенток, страдающих АГ с дислипидемией в ПМП, характерно увеличение прироста диаметра ПА, более выраженное во 2-й группе, у которых процент дилатации ПА оказался выше после лечения (р<0,001). При этом следует отметить, что при проведении пробы реактивной гиперемии на фоне снижения вазомоторной функции эндотелия ПА в 48,7% случаев выявлялся инерционный тип вазомоторной реакции, для которого характерно отсутствие реакции в течение 2 мин от начала пробы, что может свидетельствовать о доклинических (начальных) признаках атеросклероза. После лечения диротоном инерционный тип вазомоторной реакции выявлялся лишь в 24,7% случаев во 2-й группе и в 31,3% — в 1-й.

Кроме того, при оценке внутрипросветных диаметров сосудов эластического и мышечного типов выявлено, что у пациенток сонная артерия расширена относительно размера ПА (р<0,001). Складывается впечатление, что артерии с преобладанием эластиновых структур подвержены воздействию гемодинамических факторов в большей степени, чем артерии с гладкомышечными и коллагеновыми волокнами, а выявленная прямая корреляция между уровнем САД и увеличением диаметра просвета ОСА у пациенток с АГ и гипоэстрогенией (r=0,56; р=0,001) может свидетельствовать о том, что ведущее место в расширении ОСА как признака ремоделирования и доклинического атеросклеротического поражения сосудистой стенки занимает уровень САД, по-видимому, обусловленный более выраженной вариабельностью этого показателя на фоне нарушенного гормонального фона. Выявленная обратная корреляция между напряжением сдвига на эндотелии ОСА и толщиной комплекса интима—медия до лечения (r=–0,65; р=0,001), а также диаметром ОСА (r=–0,57; р=0,001) может свидетельствовать о том, что расширение просвета снижает напряжение сдвига на эндотелии, а это может путем влияния на механизмы выработки оксида азота стимулировать констрикцию мышечных клеток медии, увеличение тонуса и толщины сосудистой стенки. Кроме того, у пациенток наблюдался низкий дилатирующий ответ эндотелия при пробе с реактивной гиперемией, что, по-видимому, связано с более глубокими органическими изменениями в гладких мышечных клетках сосудистой стенки. Это может быть связано с увеличением массы гладких мышечных клеток на фоне дефицита эстрогенов, что увеличивает степень вазоконстрикции в ответ на нейрогормоны, приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и способствует стабилизации и усугублению АГ [28]. Утолщение сосудистой стенки, лейкоцитарное пропитывание, механическое повреждение избыточным давлением крови запускают процесс апоптоза эндотелиальных клеток и предрасполагают к развитию и прогрессированию атеросклероза [4, 5, 11]. Кроме того, при прогрессирующем снижении уровня эстрадиола возрастает уровень фибриногена, для которого характерны увеличение вязкости крови, гиперкоагуляция, увеличение агрегации тромбоцитов и повреждение эритроцитов [15], что также влияет на состояние сосудистого русла и способствует усугублению атеросклеротических изменений сосудистой стенки.

Поражения органов-мишеней и прежде всего их сосудистого русла с развитием артериосклероза, проявления которого обнаружены нами у женщин с АГ с дислипидемией в ПМП, позволяют предполагать снижение вазомоторной функции эндотелия у пациенток с АГ с дефицитом эстрогенов. Согласно современным данным, одно из важнейших мест в развитии и прогрессировании ССЗ занимает ДЭ, регулирующая равновесие таких процессов, как поддержание тонуса и структуры сосудов, гемостаза, местного воспаления и проницаемости сосудистой стенки.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента способны улучшать функцию эндотелия и тормозить атерогенез. Клиническое исследование TREND (Trial on Reversing ENdotelial Dysfunction) подтвердило данные многочисленных экспериментальных работ о наличии у этой группы препаратов эндотелий-модулирующих и антиатеросклеротических свойств. При ДЭ ремоделирование сосудистой стенки возможно из-за дефицита эстрогенов, который оказывает отрицательное влияние на сосудистую стенку. К тому же эндотелий сосуда постоянно испытывает нагрузку давлением и повреждается из-за высокого АД, а NО, который эндотелий секретирует для расширения просвета сосудов, не выделяется в нужном количестве, увеличивается жесткость сосуда, теряется эластичность, вазодилатация снижается, уменьшается доставка кислорода, может развиться ишемия.

Одним из плейотропных эффектов статинов является улучшение функции эндотелия. Известно, что сосудорасширяющий эффект и предотвращение патологического вазоспазма под влиянием введения ацетилхолина развиваются уже через 24 ч после приема разовой дозы статинов [26]. Расширение сосудов происходит за счет увеличения выработки оксида азота вследствие усиления экспрессии NO-синтазы. Кроме того, происходит снижение концентрации вазоконстрикторного фактора эндотелина-1. Установлено, что кроме увеличения концентрации NO под влиянием статинов происходит улучшение биоусвояемости продуцируемого эндотелием NO [27].

Таким образом, при обследовании женщин с АГ и дислипидемией в ПМП необходимо учитывать показатели липидного состава крови, нарушение статуса половых гормонов как самостоятельных факторов риска прогрессирования АГ. Женщин с АГ в ПМП, имеющих дислипидемию, нарушение баланса половых гормонов необходимо выделять в отдельную группу диспансерного наблюдения. Характерное для этих пациенток быстрое прогрессирование ремоделирования сосудистой стенки с развитием артериосклероза и ДЭ, а также сочетание таких независимых факторов риска, как высокое АД, дисбаланс половых гормонов, определяющих переход адаптивного ремоделирования в дезадаптивный с развитием нарушений гемодинамики и хронической сердечной недостаточности, требует привлечения к наблюдению не только кардиолога, но и гинеколога-эндокринолога для определения тактики ведения пациенток данной категории.

Нами отмечено улучшение функции эндотелия и растяжимости ПА в обеих группах, более выраженное на фоне комбинированной терапии диротоном и мертенилом. Представленные в статье данные важны для практикующего врача, так как позволяют прогнозировать течение АГ, изменения в структурно-функциональном состоянии сосудистого русла в данный и следующий периоды жизни женщины.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail