Венозные тромбозы и тромбоэмболии легочной артерии осложняют течение многих заболеваний, включая острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Внутримозговые кровоизлияния, по данным ряда авторов, развиваются примерно у 1 млн человек в мире ежегодно. Доля ОНМК по геморрагическому типу среди всех нарушений мозгового кровообращения колеблется от 14 до 40% [2, 6, 18, 22, 27], при этом смертность от этого заболевания достигает 42% в первый месяц от момента возникновения инсульта [5]. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), по мнению большинства авторов, — одна из основных причин смертности (от 3 до 50%) у пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями [5, 12, 21]. Частота развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) в бассейне нижней полой вены у больных с геморрагическими инсультами наиболее высока, но сильно колеблется — от 17 до 75%, что во многом зависит от методики его диагностики [4, 9]. У пациентов с ОНМК по геморрагическому типу ТГВ возникают чаще, чем у больных с ишемическим инсультом [1, 9]. Наличие внутримозговой гематомы является независимым фактором риска развития тромбозов в системе нижней полой вены [9]. Возникновение венозных тромбозов у пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями зависит от многих факторов: наличия или отсутствия медикаментозной (в первую очередь антикоагулянтной) профилактики [5], возраста [7], пола [12], национальной принадлежности [3], перенесенного хирургического вмешательства [7, 8], патологии почек [7] и др. Сочетание факторов риска и предрасполагающих моментов (длительная иммобилизация, гормональная терапия, парезы конечностей) приводят к тому, что проблема профилактики и лечения венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у пациентов с внутримозговыми гематомами остается крайне актуальной. Кроме того, исследования, посвященные профилактике ВТЭО у пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями, дали противоречивые результаты [24, 28].

В данной статье проанализированы результаты диагностики и профилактики ВТЭО у пациентов с ОНМК по геморрагическому типу, оценена частота развития ВТЭО у больных этой группы в зависимости от сроков начала гепаринопрофилактики, проанализирована безопасность различных режимов профилактического назначения прямых антикоагулянтов.

В период с октября 2010 г. по август 2011 г. в ГКБ №12 Москвы находился на лечении 101 пациент (57 (56,4%) мужчин и 44 (43,6%) женщины), средний возраст 63,7±13,1 года, с ОНМК по геморрагическому типу.

Ультразвуковое сканирование поверхностной и глубокой венозных систем нижних конечностей выполняли аппаратом LOGIQe («General Electric», США). Диагностику венозных тромбозов осуществляли на 2-е сутки поступления больного в стационар и повторяли каждые 7 дней. В случае хирургического вмешательства по поводу внутримозговых гематом исследование осуществляли в 1-е сутки после операции с последующим еженедельным контролем. При подозрении на ТЭЛА пациенту выполняли эхокардиографию аппаратом Acuson Cypres (США) и вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию легких при помощи гамма-камеры Philips Forte (США). Компьютерную томографию головного мозга проводили на 64-срезном мультиспиральном компьютерном томографе Philips Brilliance 64 (Нидерланды).

Ранняя смерть (1—2-е сутки от начала заболевания) от явлений нарастающего отека и дислокации головного мозга наступила у 6 пациентов, ТГВ в эти сроки у всех был исключен и эти данные этих больных в анализ не включали.

Таким образом, в исследование вошли данные 101 пациента с внутримозговой гематомой различной локализации.

Хирургическое лечение выполнено 21 (20,8%) больному: краниотомия с удалением внутримозговой гематомы (n=7), в сочетании с наружным вентрикулярным дренированием (n=2) и установкой датчика внутричерепного давления (n=1), наружное вентрикулярное дренирование (n=8), установка датчика внутричерепного давления в сочетании с наружным вентрикулярным дренированием (n=3).

Все больные были разделены на две группы в зависимости от режимов антикоагулянтной профилактики: в 1-й группе (n=61) пациенты начали получать профилактические дозы прямых антикоагулянтов на 2—4-е сутки от момента возникновения гематомы — группа ранней гепаринопрофилактики; во 2-й группе (n=40) профилактику гепарином начинали на 5-е сутки и более от начала заболевания — группа поздней гепаринопрофилактики. Профилактику осуществляли нефракционированным гепарином в дозе 10 000 ед/сут или низкомолекулярным гепарином (надропарин кальция в дозе 2850 МЕ/сут). Эластическую компрессию нижних конечностей использовали в качестве механической профилактики ВТЭО в обеих группах. Сравнительные характеристики двух групп представлены в табл. 1.

Согласно представленным данным, по большинству характеристик обе группы были сопоставимы, за исключением того, что в 1-й группе статистически значимо чаще выявляли глубокие таламические кровоизлияния, а во 2-й — субкортикальные гематомы.

Основными оцениваемыми исходами в исследовании были развитие ТГВ нижних конечностей, ТЭЛА (фатальная и нефатальная), повторное внутримозговое кровоизлияние в зоне первичной гематомы и повторное кровоизлияние в другой области головного мозга.

Статистический анализ проведен при помощи пакета программ Microsoft Excel. Статистическая значимость различий оценивали с использованием критериев Стьюдента и χ².

Общая частота венозных тромбозов у 101 пациента с геморрагическим инсультом составила 23,8% (24 больных). Дистальные тромбозы развились у 20 (83,3%) пациентов, проксимальные — у 4 (16,7%). В большинстве случаев венозный тромбоз имел односторонний (70,8%, или 17 больных), реже двусторонний (29,2%, или 7 пациентов) характер. Наиболее часто тромбоз развивался в глубоких венах голени: суральных (n=17) и малоберцовых (n=3), реже в подколенной (n=1), бедренной (n=2) или подвздошной (n=1) вене. Преобладали окклюзирующие (83,3%) тромбозы, частота неокклюзирующих тромбозов составила 12,5%, лишь в 1 (4,2%) случае выявлен флотирующий тромб общей бедренной вены, исходящий из системы глубокой вены бедра.

ТЭЛА осложнила течение основного заболевания у 4 (3,9%) пациентов. Развития повторного внутримозгового кровоизлияния в зоне первичной гематомы или расширения объема исходного кровоизлияния не отмечено ни у одного пациента. В другой области головного мозга повторное кровоизлияние возникло у 3 (2,9%) больных.

Распределение ВТЭО и повторных кровоизлияний среди двух групп приведено в табл. 2.

В 1-й группе в одном случае у пациента с геморрагическим инсультом в левой теменно-височной доле (объем гематомы 22 см3), получавшего профилактику гепарином с 3-х суток от начала заболевания, развилось повторное кровоизлияние в ствол головного мозга, послужившее причиной смерти. Во 2-й группе у пациентки с гематомой левой теменно-височной области, получавшей гепарин с 5-х суток от начала заболевания, развилось кровоизлияние в правой теменной области, что потребовало временной отмены гепарина. Другой пациент из 2-й группы перенес повторное ОНМК по геморрагическому типу иной локализации на 4-й день от момента первого кровоизлияния, в дальнейшем больному назначена профилактика гепарином, позже был диагностирован ТГВ голени и подколенной вены левой нижней конечности, что потребовало назначения лечебной дозы гепарина.

В нашей работе геморрагическое осложнение (носовое кровотечение) возникло у одной (0,9%) пациентки 75 лет с ОНМК по геморрагическому типу с прорывом в желудочковую систему. Больная поступила в состоянии комы II (4 балла по шкале комы Глазго), гепаринопрофилактику начала получать на 4-е сутки от момента кровоизлияния. ТГВ обеих голеней выявлен на 7-е сутки от начала заболевания, что потребовало назначения лечебной дозы (30 000 ед/сут) нефракционированного гепарина. Носовое кровотечение, развившееся на этом фоне и не потребовавшее хирургического лечения или переливания компонентов крови, было купировано консервативными мероприятиями: отмена гепарина с последующим его возобновлением в дозе 20 000 ед/сут. Пациентка умерла на 15-е сутки от момента инсульта на фоне явлений полиорганной недостаточности.

В 3 случаях произошло расширение объема первичного кровоизлияния на 2-е сутки от начала заболевания, однако все эти больные начали получать гепарин на 2—4-й день от данного момента. В последующем повторных кровотечений в зоне исходной гематомы ни у одного из 3 пациентов диагностировано не было.

Мы проанализировали летальность в зависимости от времени назначения гепарина в профилактических дозах. В 1-й группе умерли 37,7% больных (23 из 61), во 2-й группе — 47,5% (19 из 40). Статистически значимых различий между летальностью в 1-й и 2-й группах не было (p=0,28). Тем не менее наиболее важным, на наш взгляд, является то, что при раннем назначении гепарина в профилактических дозах наблюдается тенденция к снижению летальности.

Таким образом, по данным проведенного исследования, раннее назначение профилактических доз гепарина является эффективным и безопасным методом медикаментозной профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений у больных с внутримозговыми кровоизлияниями.

Проблеме профилактики ВТЭО у пациентов с геморрагическим инсультом посвящено довольно большое количество работ [18, 21, 23, 25, 30].

Одна из основных нерешенных задач в вопросе медикаментозной профилактики заключается в сроках назначения гепарина от момента развития внутримозгового кровоизлияния. По мнению одних авторов, раннее назначение прямых антикоагулянтов может привести к росту исходной гематомы головного мозга [16, 24], с другой стороны, поздняя гепаринопрофилактика приводит к высокой частоте венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений [10, 17].

P. Gregory и соавт. (2003) указывают, что пациентам с геморрагическим инсультом обычно не назначают медикаментозную профилактику венозных тромбозов в связи с риском расширения исходной гематомы. По данным этих авторов, среди 1926 пациентов с ОНМК по геморрагическому типу венозный тромбоз выявлен лишь у 37 (1,9%) [9]. В работе японских авторов частота венозных тромбозов составила 21%, а ТЭЛА развилась только у одного пациента. Женский пол был определен как независимый фактор риска развития тромботических осложнений на фоне геморрагического инсульта [12]. В работе J. Goldstein и соавт. (2009), объединившей 988 пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями, 218 (22%) из которых принимали непрямые антикоагулянты, частота ВТЭО составила 7,2% [8]. Анализируя частоту ВТЭО в 3 группах пациентов (нетравматические субарахноидальные кровоизлияния, геморрагические инсульты и травматические гематомы), K. Kim и соавт. (2009) продемонстрировали низкую (2,9%) частоту венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений. Авторы указали на возраст старше 40 лет, парез конечности, наличие инфекционного процесса и длительное стояние центрального венозного катетера как на наиболее значимые факторы риска развития ВТЭО. При этом во всех 3 группах не получено ни в одном случае увеличения внутримозговой гематомы на фоне медикаментозной профилактики [14]. В работе T. Ogata и соавт. (2008) венозные тромбозы диагностированы у 40,2% пациентов с геморрагическим инсультом в течение первых 2 нед от начала заболевания. Независимыми факторами риска возникновения тромбозов, по данным авторов, явились оценка состояния пациента по шкале NIHSS (The National Institutes of Health Stroke Scale) и высокий уровень D-димера [19]. По данным E. Skaf и соавт. (2005), частота ВТЭО у больных с геморрагическим инсультом не уменьшилась за последние 25 лет и составляет 1,93%. Венозные тромбозы в исследовании диагностированы у 1,37%, а ТЭЛА — 0,68% больных [26]. D. Savić и соавт. [24] указали, что в течение первого месяца от момента инсульта частота фатальной ТЭЛА составляет 1—2%.

Среди всех ТГВ лишь 30% сопровождаются клиническими проявлениями, тогда как в остальных случаях тромбозы при инсультах протекают без симптоматики [24]. Наоборот, у каждого третьего пациента с внутримозговыми гематомами, по данным A. Zubkov и соавт. (2009), венозный тромбоз протекает бессимптомно [31].

Курс (от 5 до 10 дней) лечебной дозы низкомолекулярного гепарина с последующим 3-месячным назначением профилактических доз, по мнению J. Kelly и соавт. [13], также эффективен в профилактике ВТЭО, как и варфарин, и сопровождается низкой частотой геморрагических осложнений.

Профилактические дозы низкомолекулярного гепарина, по мнению L. Kappelle [11], можно назначать на 3—4-е сутки от момента кровоизлияния после инструментального подтверждения остановки внутричерепного кровотечения. Сравнив две группы пациентов, получавших профилактику гепарином (1-я группа) и только эластическую компрессию нижних конечностей (2-я группа), C. O’Carroll и соавт. [18] не получили статистически значимых различий по частоте развития ВТЭО. Роста внутримозговой гематомы на 3, 7 и 21-е сутки в группе гепаринопрофилактики ни в одном случае не было, отмечено расширение кровоизлияния у 9 пациентов на 2-е сутки, при этом у 6 из них прогрессирование гематомы выявлено до начала гепаринопрофилактики.

I. Kiphuth и соавт. [15] продемонстрировали, что назначение низкомолекулярных гепаринов 97 пациентам с внутримозговыми гематомами через 36 ч от момента заболевания ни в одном случае не сопровождалось развитием фатальной ТЭЛА. Ни у одного пациента не зафиксировано значимого (более 33%) прогрессирования объема исходной гематомы, лишь у 2 больных по данным компьютерной томографии имелось умеренное увеличение объема первичной гематомы на 22,4 и 20,9%. В ретроспективном анализе лечения 75 пациентов с внутримозговыми гематомами, проведенного D. Orken и соавт. (2009), профилактические дозы низкомолекулярного гепарина в первые 48 ч (1-я группа) или эластическая компрессия нижних конечностей (2-я группа) ни в одном случае не привели к расширению первичной гематомы, контроль за которой проводили на 3, 7 и 21-й день в обеих группах с помощью компьютерной томографии. Бессимптомные тромбозы развились у 4 (5,3%) пациентов (3 в группе гепаринопрофилактики и 1 в группе эластической компрессии; p=1,0). Раннее в первые 48 ч назначение профилактических доз низкомолекулярного гепарина не приводит к увеличению объема гематомы и должно быть рекомендовано, по мнению авторов, для предупреждения ВТЭО у пациентов с геморрагическим инсультом [20]. M. Paciaroni и соавт. [21] показали, что ранняя гепаринопрофилактика ассоциирована со статистически значимым снижением частоты ТЭЛА и статистически незначимым уменьшением летальности; увеличения объема первичной гематомы на фоне прямых антикоагулянтов также не было. Сравнивая группу, получавшую эноксипарин в дозе 20 мг/сут (n=232), с пациентами, которым антикоагулянты не назначались (n=175), S. Tetri и соавт. [28] получили следующие результаты: частота тромбозов и тромбоэмболических осложнений в группе с гепарином составила 3%, а в группе без медикаментозной профилактики — 2%. Значимый рост внутримозговой гематомы (33%) в группах зафиксирован в 9 и 7% соответственно. В работе M. Wasay и соавт. [29] также проведен сравнительный анализ профилактики ВТЭО у 458 пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями. Первая группа (n=200) получала нефракционированный гепарин в дозе 2500—5000 ед/сут в сочетании с эластической компрессией нижних конечностей, во второй группе (n=258) в качестве профилактики использовали только эластическую компрессию. Рандомизации не было. Венозный тромбоз развился у одного пациента в группе эластической компрессии и ни в одном случае в группе комбинированной профилактики (p=0,18). Увеличение объема первичной гематомы зафиксировано у одного больного в группе гепаринопрофилактики, не приведшее к летальному исходу. Системные геморрагические осложнения, несмотря на низкие дозы прямых антикоагулянтов, возникли у 7 (14%) пациентов, получавших гепарин. Общая летальность была выше в группе, не получавших медикаментозную профилактику: 20% против 12% (p=0,02). По данным других авторов, назначение профилактических доз гепарина не сопровождалось увеличением летальности при внутримозговых кровоизлияниях.

По мнению M. Wasay и соавт. [29], двукратное введение 2500 или 5000 ед. гепарина у пациентов в острой фазе геморрагического инсульта является безопасной схемой профилактики ВТЭО. На безопасность антикоагулянтной профилактики указывают также T. Wu и соавт. [30], которые анализировали результаты профилактики у 73 пациентов с внутримозговой гематомой с или без прорыва в желудочковую систему. Нефракционированный или низкомолекулярный гепарин назначали на 2—4-й день от начала заболевания. Всем пациентам измеряли объем внутримозговой гематомы до и после окончания применения прямых антикоагулянтов. Рост кровоизлияния отмечен лишь у 2 (2,7%) пациентов. В целом, по мнению авторов, подкожное введение гепарина не ассоциировано с ростом объема гематомы в головном мозге.

Все перечисленные работы свидетельствуют о крайне противоречивых данных литературы относительно частоты развития ВТЭО и безопасности проведения медикаментозной профилактики у пациентов данной категории. Анализируя работы, посвященные профилактике ВТЭО у пациентов с внутримозговыми кровоизлияниями, можно констатировать, что строгие рекомендации в отношении режимов/схем гепаринопрофилактики у больных с ОНМК по геморрагическому типу отсутствуют, поэтому оценка эффективности применения антикоагулянтов в профилактике венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений при геморрагическом инсульте обусловливает необходимость дополнительных исследований [1, 13, 28].

1. Общая частота ВТЭО у пациентов с ОНМК по геморрагическому типу составила: венозные тромбозы — 23,8%, ТЭЛА — 3,9%.

2. Ранняя гепаринопрофилактика (на 2—4-е сутки от момента кровоизлияния) приводит к снижению ВТЭО в сравнении с поздним (на 5-е сутки и далее) началом введения профилактических доз гепарина: 18% против 32,5% (p=0,04).

3. ТЭЛА в группе ранней гепаринопрофилактики послужила причиной смерти в 1,6% случаев, а у пациентов с поздним назначением прямых антикоагулянтов — 7,5% (p=0,05).

4. Повторных кровоизлияний в зоне первичной гематомы или признаков расширения ее объема на фоне гепаринопрофилактики не было ни у одного пациента.

6. При раннем (на 2—4-е сутки от момента кровоизлияния) назначении гепаринопрофилактики отмечается тенденция к снижению общей летальности с 47,5 до 37,7% (p=0,28).