Одним из самых частых осложнений фибрилляции (ФП) и трепетания (ТП) предсердий являются системные тромбоэмболии. Восстановление синусового ритма у пациентов с ФП и ТП также сопряжено с высоким риском развития тромбоэмболии (1—2%). В связи с этим в настоящее время больным с пароксизмом ФП/ТП длительностью более 48 ч независимо от риска тромбоэмболий показано профилактическое назначение антикоагулянтов до и после кардиоверсии. Обычно для этого используют антагонисты витамина K, причем международное нормализованное отношение (МНО) должно сохраняться в целевом диапазоне в течение 3 нед до кардиоверсии и 4 нед после нее. Сроки антикоагулянтной подготовки к восстановлению ритма могут быть сокращены путем исключения тромбоза левого предсердия (ЛП) и его ушка при помощи чреспищеводной эхокардиографии (ЧП-ЭхоКГ). Как показало исследование ACUTE II, в отсутствие тромбов в полости ЛП и его ушка можно ограничиться подкожным введением низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в лечебной дозе в течение 24—36 ч [27]. Однако после кардиоверсии по-прежнему рекомендован прием варфарина на протяжении 4 нед, что влечет повышение риска геморрагических осложнений и требует регулярного лабораторного контроля свертываемости крови.
Описанная схема тромбопрофилактики при восстановлении синусового ритма основана на том, что в течение определенного периода после устранения аритмии (от нескольких дней до месяца) сохраняются условия для формирования тромбов в ЛП и его ушке. К таким условиям относят в первую очередь нарушения сократимости, или «оглушенность» ЛП и его ушка [3, 12, 26, 33] «Оглушенность» предсердий сохраняется, как правило, от 1 до 4 нед после восстановления синусового ритма [23, 43, 47]. Для ее диагностики можно оценивать следующие показатели: феномен спонтанного эхоконтрастирования, скорость изгнания крови из ушка ЛП, наличие и скорость волны A трансмитрального кровотока, фракцию выброса (ФВ) ЛП.
Одним из основных маркеров сократительной дисфункции ушка ЛП является скорость изгнания крови из ушка ЛП (LAAEV — left atrial appendage emptying velocity), или скорость выносящего потока из ушка ЛП, которую оценивают в процессе ЧП-ЭхоКГ при помощи импульсноволновой допплерографии. Продемонстрировано, что о нормальной сократимости ушка ЛП свидетельствует LAAEV более 40 см/с, снижение этого показателя ниже 25 см/с отражает «оглушенность» ушка ЛП [26]. В многочисленных исследованиях показано, что снижение скорости изгнания из ушка ЛП служит условием формирования тромбов и спонтанного эхоконтрастирования в ушке ЛП, а это влечет повышение риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) [5, 16, 25, 38, 39, 48, 51]. Тромбоз ушка ЛП практически всегда сопровождается выраженным снижением кровотока в ушке ЛП вплоть до полного его отсутствия [18, 29].
Было сделано предположение, что исключение сократительной дисфункции ЛП у пациентов с низким риском развития ТЭО после восстановления синусового ритма позволяет отменить антикоагулянты в более ранние сроки. В немногочисленных работах итальянских исследователей [14, 15, 46], в частности, в клиническом исследовании POSTEC (The POst-Cardioversion Transesophageal Echocardiography study) показано, что у пациентов с низким клиническим риском развития ТЭО в отсутствие «оглушенности» ЛП и его ушка через 7 сут после кардиоверсии ФП/ТП антикоагулянты (в виде НМГ) можно безопасно отменить. Такая схема тромбопрофилактики позволяет сократить сроки пребывания больных в стационаре и, по всей видимости, снизить частоту геморрагических осложнений. Эффективность и безопасность коротких схем антикоагулянтной терапии до конца не определены, поскольку крупных рандомизированных исследований не проводилось. Необходимо дальнейшее изучение возможности кратковременной терапии НМГ у пациентов с низким риском ТЭО после устранения аритмии. При этом обязательным условием для отмены антикоагулянтов должно быть восстановление сократимости ЛП и его ушка, оптимальным методом оценки которой в настоящее время остается ЧП-ЭхоКГ.
Кроме того, в ряде исследований выявлены нарушения свертывающей системы крови при ФП и ТП в виде изменений уровня различных маркеров тромбообразования: комплекса тромбин—антитромбин III, β-тромбоглобу лина, фактора Виллебранда, фибриногена и тканевого активатора плазминогена [8, 9, 30, 35]. У пациентов с ФП диагностировано также повышение уровней D-димеров [22], проводятся исследования по оценке содержания фибрин-мономеров, в частности у больных с ФП и инсультом, а также с тромбозом ушка ЛП [20, 42]. D-димеры можно отнести к маркерам активации как свертывания и фибринообразования, так и фибринолиза [7]. В достаточно крупном исследовании S. Habara и соавт., в которое вошли 925 пациентов с ФП, установлено, что уровень D-димеров является одним из независимых факторов риска тромбоза ушка ЛП [19]. Пограничное значение показателя составляло 0,115 мкг/мл, при этом прогностическая ценность отрицательного результата была равна 97% (чувствительность 73%, специфичность 76%). Продемонстрировано, что повышенный уровень D-димеров при ФП может свидетельствовать о тромбозе ушка ЛП и ассоциирован с увеличением риска тромбоэмболий и смертельных исходов [4, 30, 40, 45, 50]. Фибрин-мономеры служат маркерами тромбинемии, их концентрацию (в частности, концентрацию растворимых комплексов фибрин-мономеров — РКФМ) оценивают для диагностики синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [1].
Остается неясной возможность сокращения длительности антикоагулянтной терапии у больных с клинически низким риском развития ТЭО. Целесообразно дальнейшее изучение факторов риска тромбообразования (эхокардиографических и лабораторных) с определением сроков отмены антикоагулянтов после восстановления синусового ритма.
Цель настоящего исследования — оценка эффективности и безопасности коротких режимов антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП/ТП и низким риском развития ТЭО.
Материал и методы
В проспективное сравнительное клиническое исследование вошли 86 пациентов с ФП и ТП, госпитализированных в клинику кардиологии и клинику факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в период с ноября 2009 г. по январь 2012 г. Критериями включения в исследование были наличие показаний к плановой электрической кардиоверсии; длительность ФП и ТП более 48 ч; возраст старше 18 лет; низкий риск развития ТЭО по шкале CHADS2 (до выхода последних рекомендаций Европейского общества кардиологовв 2010 г.)/CHA2DS2VASC (0—1 балл); согласие пациента на участие в исследовании. К критериям исключения относились клапанные пороки сердца, требующие хирургической коррекции; острый тромбоз или тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромб в полости левого желудочка — ЛЖ); острый коронарный синдром в течение предшествующих 3 мес; внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния в сетчатку глаза в анамнезе или другие состояния с высоким риском внутричерепных кровотечений; желудочно-кишечное кровотечение или обострение язвенной болезни в течение предшествующих
3 мес; противопоказания к ЧП-ЭхоКГ (дисфагия, стриктура, варикозное расширение вен пищевода); противопоказания к назначению эноксапарина или варфарина; любые тяжелые состояния, которые могли бы помешать участию в исследовании.
Дизайн исследования представлен на рис. 1. У всех участников были выполнены сбор анамнеза, физикальное и стандартное лабораторно-инструментальное обследование, определен риск развития ТЭО по шкале CHADS2/ CHA2DS2VASc. Перед электрической кардиоверсией всем больным проводили ЧП-ЭхоКГ на аппарате Vivid I («General Electric Healthcare», США) с использованием многопланового чреспищеводного датчика 5 МГц. Синусовый ритм восстанавливали только в отсутствие тромба или выраженного спонтанного эхоконтрастирования в ЛП и его ушке (III—IV степени по Fatkin [16]). Из исследования были исключены 4 пациента в связи с тромбозом ушка ЛП, им была назначена терапия варфарином. У 3 (9,7%) пациентов, которым назначался эноксапарин, и 4 (12,9%) больных, которым назначался варфарин, перед кардиоверсией было диагностировано спонтанное эхоконтрастирование, однако степень его была незначительной (I—II по классификации Fatkin) и не препятствовала восстановлению синусового ритма.
Пациенты были распределены на две группы. Участники 1-й группы получали эноксапарин в дозе 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч в течение 24—48 ч до и на протяжении 7—10 дней после кардиоверсии. Во 2-й группе перед восстановлением синусового ритма больным был назначен варфарин до достижения целевых значений МНО либо в сочетании с НМГ, после восстановления ритма пациенты получали варфарин в течение 4 нед (НМГ отменяли после достижения целевого МНО). Решение о выборе той или иной схемы тромбопрофилактики принимали лечащие врачи.
После антикоагулянтной подготовки у всех пациентов осуществляли попытку восстановления синусового ритма при помощи электроимпульсной терапии (ЭИТ), при неэффективности электрической кардиоверсии был назначен амиодарон по насыщающей схеме; у 6 больных синусовый ритм восстановить не удалось, и они выбыли из исследования. У 2 участников отмечено спонтанное восстановление ритма.
В течение 7—10 сут после восстановления ритма проводилось дальнейшее стационарное или амбулаторное наблюдение. Для контроля синусового ритма использовали такие антиаритмические средства, как β-адреноблокаторы в сочетании с аллапинином, этацизин, пропафенон, соталол или амиодарон. Из протокола были исключены 14 больных в связи с рецидивом аритмии в первые 7—10 дней после кардиоверсии. Через 7—10 сут после ЭИТ пациентам обеих групп проводили повторную ЧП-ЭхоКГ, а также трансторакальную эхокардиографию (ТТ-ЭхоКГ). При ЧП-ЭхоКГ определяли LAAEV и наличие/отсутствие тромбов и спонтанного эхоконтрастирования. В группе эноксапарина в отсутствие тромбов в ушке ЛП и признаков дисфункции ушка ЛП препарат отменяли. Пороговым значением LAAEV для диагностики снижения сократимости ушка ЛП считали 25 см/с. При LAAEV < 25 см/с пациентам назначали варфарин на срок не менее 3 нед, эноксапарин отменяли после достижения целевых значений МНО.
ТТ-ЭхоКГ проводили на аппаратах Vivid I и Vivid 7 («General Electric Healthcare», США) по стандартному протоколу (включая определение ФВ ЛЖ и пика A трансмитрального кровотока), дополнительно оценивали максимальный и минимальный размеры ЛП, максимальный и минимальный объемы ЛП, максимальную и минимальную площадь ЛП, ФВ ЛП и интеграл линейной скорости (velocity time integral, VTI) пика А трансмитрального кровотока.
Период наблюдения за пациентами составлял 1 мес после восстановления ритма. При контрольных визитах через 1 мес проводили опрос, осмотр, регистрацию ЭКГ и оценивали исходы в обеих группах пациентов. Исходами при оценке эффективности были системные тромбоэмболии: ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, эмболии периферических артерий. Исходами при оценке безопасности являлись геморрагические осложнения (большие и малые кровотечения).
У отдельных пациентов перед восстановлением ритма, через 7—10 дней и через 1 мес после него были взяты анализы крови на D-димеры и РКФМ. Уровень D-димеров определяли количественным методом при помощи наборов реактивов STA Liatest D-DI и STA Liatest Control I/II на аппарате STA Liatest Compact 3 («Diagnostica Stago», «Roche», Франция). Содержание РКФМ (FM-тест) оценивали полуколичественно при помощи набора реактивов FM-test («Diagnostica Stago», «Roche», Франция).
Обе группы участников были сопоставимы по исходным клиническим и демографическим параметрам (табл. 1).
Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета статистических программ SPSS Statistics 17.0. Для оценки нормальности распределения предварительно проводили тест Колмогорова—Смирнова, равенство дисперсий определяли в тесте Левена. При нормальном распределении и равенстве дисперсий для сравнения групп с различной антикоагулянтной терапией использовали t-критерий Стьюдента, в противном случае применяли U-критерий Манна—Уитни для независимых выборок. Различия качественных показателей и относительного риска определяли с использованием точного критерия Фишера. Корреляцию между эхокардиографическими и клиническими показателями рассчитывали с использованием коэффициента корреляции Пирсона (для переменных, относящихся к интервальной шкале) или Спирмена (для переменных, относящихся к номинальной шкале). Влияние эхокардиографических и клинических показателей на величину LAAEV определяли при помощи одномерного дисперсионного (общего многофакторного) либо ковариационного анализа по методу обобщенной линейной модели. Для определения динамики маркеров свертываемости крови применяли тест Кендала и тест Вилкоксона для связанных выборок, а также тест Фишера. Во всех случаях различия считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
Как было отмечено выше, обе группы пациентов были сопоставимы по демографическим характеристикам (возраст, пол); клинические характеристики пациентов в обеих групп (вид и длительность аритмии, риск развития ТЭО, сопутствующая сердечно-сосудистая патология) также не различались.
Показатели ТТ-ЭхоКГ у участников обеих групп через 7 дней после кардиоверсии представлены в табл. 2. Согласно приведенным данным, объемы ЛП через 7 дней после восстановления синусового ритма у пациентов обеих групп были несколько увеличены: максимальный объем ЛП составил 78,9±24,61 и 90,55±27,36 мл в 1-й и 2-й группах соответственно (p>0,05), минимальные объемы ЛП — соответственно 54,8±19,22 и 59,06±18,69 мл (p>0,05). При этом линейные размеры ЛП через 7 дней после кардиоверсии в среднем были нормальными: максимальные размеры ЛП были равны 4,30±0,50 и 4,61±0,74 см в группе эноксапарина и в группе варфарина соответственно (p>0,05), минимальные — 3,33±0,67 и 3,63±0,79 см. Максимальная площадь ЛП в группе эноксапарина была несколько меньше: 23,45±3,94 и 26,21±4,56 см2 соответственно (p=0,013), но поскольку объемы ЛП у участников обеих групп были одинаковыми, данные различия не являются клинически значимыми. Различий минимальной площади ЛП между группами не выявлено.
Систолическая функция ЛЖ у большинства участников обеих групп была сохранена: средние значения ФВ ЛЖ составили 59,87±5,95 и 56,55±8,06% в группе эноксапарина и в группе варфарина соответственно; ФВ ЛП в обеих группах была несколько снижена: 38,58±11,52% в группе эноксапарина и 34,0±12,83% в группе варфарина.
При оценке трансмитрального кровотока средние значения пика A составили 58,65±21,56 и 51,09±14,01 см/с в 1-й и 2-й группе соответственно, а медианы VTI пика A— 7,8 (4,8; 10,75) см и 8,4 (4,4; 9,2) см (p>0,05).
Повторная ЧП-ЭхоКГ участникам обеих групп была выполнена на 8,0±1,3-й день после восстановления ритма (табл. 3).
При этом ни у одного из пациентов после восстановления ритма вновь образовавшихся тромбов не зарегистрировано. Одна пациентка из группы варфарина отказалась от повторной ЧП-ЭхоКГ.
Как видно из табл. 3 , у большинства пациентов обеих групп сократимость ушка ЛП через 7 дней после восстановления ритма была хорошей (среднее LAAEV 55,63 см/с в группе эноксапарина и 49,04 см/с в группе варфарина). У небольшого числа участников сохранялось спонтанное эхоконтрастирование, степень его была незначительной.
Снижение сократимости ушка ЛП при повторной ЧП-ЭхоКГ (LAAEV <25 см/с) у 2 участников группы эноксапарина потребовало назначения варфарина с отменой НМГ после достижения целевых значений МНО. Кроме того, у одной участницы группы эноксапарина при дальнейшем обследовании был выявлен дополнительный фактор риска развития ТЭО («немая» ишемия миокарда у женщины с артериальной гипертензией — АГ), в связи с чем у нее также была начата терапия варфарином по стандартной схеме. Таким образом, средняя продолжительность антикоагулянтной терапии в группе эноксапарина составила 9,9±7,2 дня.
При оценке эффективности (частота развития ТЭО) выявлено, что ни в одной из групп системных тромбоэмболий за период наблюдения не возникало (один пациент был недоступен для наблюдения).
Исходами по безопасности различных режимов тромбопрофилактики были геморрагические осложнения. Больших кровотечений ни в одной из групп также не было. У участников обеих групп в течение 1 мес наблюдения отмечено несколько случаев малых геморрагических осложнений, не требовавших отмены антикоагулянтной терапии. Частота малых геморрагических осложнений составила 13,3% (4 пациента) и 12,9% (4) в группах эноксапарина и варфарина соответственно, различия статистически незначимы.
На фоне терапии эноксапарином у 3 пациентов были отмечены кратковременные носовые кровотечения, у 1 участника зарегистрирована микрогематурия. Все кровотечения прошли после окончания лечения НМГ. Среди малых геморрагических осложнений в группе варфарина был один случай короткого носового кровотечения и один случай кровоточивости десен (сведения о них получены ретроспективно, уровень МНО на момент развития нежелательных явлений неизвестен). У 2 пациенток отмечены метроррагии в виде скудных кровянистых выделений (в анамнезе были указания на миому матки), потребовавшие снижения дозы варфарина. Во всех случаях антикоагулянтная терапия была продолжена до 1 мес, после ее завершения указанные явления не возникали.
Мы также попытались выявить факторы, которые влияют на величину LAAEV. Для этого был проведен корреляционный анализ с целью оценки связи между LAAEV и некоторыми клиническими и демографическими показателями: полом, возрастом, длительностью эпизода аритмии (>7 сут или ≤7 сут), видом аритмии (ФП/ФП-ТП или ТП), наличием АГ, сердечной недостаточности, ИБС, сахарного диабета. Однако статистически значимой корреляции между LAAEV и какими-либо из перечисленных параметров не обнаружено.
Кроме того, выполнен корреляционный анализ для определения связи LAAEV с другими эхокардиографическими показателями. Выявлена статистически значимая отрицательная связь LAAEV с объемами и площадью ЛП, однако сила этой корреляции была слабой (r Пирсона <0,5, p<0,01). Обнаружена слабая положительная связь между LAAEV и ФВЛП (r Пирсона <0,5; p<0,01).
Проведено сравнение значений эхокардиографических показателей в подгруппах пациентов с высокой и низкой LAAEV. Поскольку число участников со сниженной LAAEV<25 см/с было небольшим, в данном анализе за высокую LAAEV принимали ≥40 см/с, за низкую — <40 см/с. Отмечено, что уменьшение LAAEV ассоциировалось со снижением ФВ ЛЖ: в группе пациентов с LAAEV ≤40 см/с (39 пациентов) ФВ ЛЖ была статистически значимо ниже, чем у больных с LAAEV > 40 см/с (22), при этом медианы (25-й перцентиль; 75-й перцентиль) ФВ ЛЖ составили 60,5 (54,75; 64,25) и 55,0 (51,0; 58,0)% соответственно; p=0,03 (рис. 2).
Кроме того, при сниженной LAAEV регистрировали уменьшение пиков A трансмитрального кровотока. Медиана (25-й перцентиль; 75-й перцентиль) значений пика A в группе с высокой LAAEV составила 62,0 (46,5; 74,25) см/с, в группе с низкой LAAEV — 47,0 (38,5; 56,0) см/с; p=0,047 (рис. 3).
При оценке VTI пика A трансмитрального кровотока обнаружена статистически значимая отрицательная корреляция с величиной LAAEV, однако сила этой корреляции была слабой (ρ Спирмена 0,38; p=0,17).
В ходе многофакторного анализа установлено, что среди показателей ТТ-ЭхоКГ на LAAEV в наибольшей степени влияли ФВ ЛП, VTI пика A и максимальный объем ЛП (p<0,05). При этом линейные размеры ЛП, собственно пик A трансмитрального кровотока и ФВ ЛЖ на показатели сократимости ушка ЛП не влияли.
У 40 пациентов также определены маркеры тромбообразования. У большинства участников содержание D-димеров было нормальным; уровни D-димеров на фоне терапии эноксапарином (21 пациент) и варфарином (19) до кардиоверсии, через 7 сут и через 1 мес после нее представлены в табл. 4. Согласно представленным данным, уровни D-димера до кардиоверсии, через 7 дней и через 1 мес после нее у участников обеих групп не различались.
Содержание РКФМ у участников обеих групп (21 в группе эноксапарина и 19 в группе варфарина) в различные моменты исследования представлено в табл. 5. Число пациентов с нормальными (<20 мкг/мл) и повышенными (≥20 мкг/мл) значениями FM-теста перед кардиоверсией, через 7 дней и через 1 мес после нее в обеих группах также не различалось. Кроме того, осуществлена попытка отследить динамику уровней маркеров тромбообразования до кардиоверсии, через 7 дней и через 1 мес после восстановления ритма, однако статистически значимых результатов получить не удалось.
Поскольку различия по уровням показателей свертываемости крови в группах эноксапарина и варфарина не обнаружены, мы попытались выявить зависимость между уровнями маркеров тромбообразования и различными клиническими и эхокардиографическими показателями.
В ходе корреляционного анализа обнаружена положительная связь средней силы между содержанием D-димеров через 1 мес после восстановления ритма и возрастом пациентов (ρ Спирмена 0,507; p=0,001). Концентрации D-димеров до кардиоверсии и через 7 сут после нее также положительно коррелировали с возрастом, однако сила этой связи была слабее.
Кроме того, было выявлено, что через 1 мес после восстановления ритма содержание D-димера было выше у женщин, чем у мужчин. Медианы показателя составляли 0,2 (0,11; 0,29) и 0,41 (0,22; 0,53) мкг/мл у мужчин и у женщин соответственно. Различий по уровням D-димеров в другие моменты времени у мужчин и женщин не выявлено. При этом следует отметить, что женщины, у которых определяли маркеры тромбоза, были старше мужчин: медианы возраста составили 64 (63; 69,25) и 58 (49,5; 63) года у женщин и мужчин соответственно (p=0,006).
Проведен корреляционный анализ уровней маркеров тромбообразования и эхокардиографических параметров, при котором зафиксирована лишь отрицательная связь средней силы между уровнем D-димера через 7 дней после кардиоверсии и ФВ ЛП (коэффициент корреляции Спирмена 0,55; p≤0,001). Других значимых связей между маркерами тромбоза и клиническими или эхокардиографическими показателями не выявлено.
Средняя продолжительность периода наблюдения составила 35,7±6,4 дня в группе эноксапарина и 37,0±11,3 дня в группе варфарина. Один пациент из группы варфарина через 1 мес после восстановления ритма был недоступен для наблюдения. Синусовый ритм сохранялся у 26 (86,7%) пациентов 1-й группы и у 29 (97%) пациентов 2-й группы (p>0,05).
Мы попытались выявить факторы, влияющие на удержание синусового ритма у участников исследования. В ходе корреляционного анализа связи каких-либо клинических показателей и рецидивов ФП/ТП не обнаружено.
Выявлена слабая корреляция между величиной пика A трансмитрального кровотока и ритмом сердца через 1 мес после кардиоверсии (ρ Спирмена 0,32; p=0,014). При оценке значений пика A в подгруппах пациентов с синусовым ритмом и ФП/ТП через 1 мес после кардиоверсии медианы пика A составили 51,6 (43; 65) и 40 (27,4; 103,3) см/с соответственно; p=0,013 (рис. 4). Других эхокардиографических параметров, влияющих на удержание ритма после кардиоверсии, в нашем исследовании не выявлено.
Обсуждение
Нами выполнена сравнительная оценка новой короткой схемы тромбопрофилактики у пациентов с ФП и ТП после восстановления синусового ритма. В качестве антикоагулянта мы использовали НМГ (эноксапарин) в лечебной дозе. Применение данной схемы антикоагулянтной терапии оправдано только у определенной группы пациентов, у которых риск развития ТЭО низкий. В соответствии с существующей шкалой риска развития ТЭО (CHA2DS2VASc) короткие режимы НМГ можно использовать у молодых больных преимущественно у мужчин с минимальной сопутствующей кардиальной патологией либо без нее.
В нашем исследовании в анализ вошли 62 пациента с ФП и ТП, большинство — мужчины молодого возраста (от 22 до 77 лет), ФП/ТП чаще всего была идиопатической либо развивалась на фоне АГ. Мы сравнивали короткие режимы антикоагулянтной терапии со стандартной схемой тромбопрофилактики после восстановления синусового ритма, при этом до кардиоверсии назначение антикоагулянтов проводилось в соответствии с существующими рекомендациями. В группе эноксапарина обязательным условием для отмены антикоагулянтов было отсутствие сократительной дисфункции ушка ЛП через 7 дней после кардиоверсии. Сократимость ушка ЛП мы оценивали на основании скорости изгнания крови из него (LAAEV), снижение LAAEV считалось дополнительным фактором риска развития ТЭО и служило поводом для перехода на стандартную схему антикоагуляции.
Участники обеих групп были сопоставимы по исходным клиническим и демографическим показателям. Эхокардиографические характеристики пациентов через 1 нед после восстановления ритма при коротком и традиционном режимах антикоагулянтной терапии также не различались. При повторной ЧП-ЭхоКГ ни у одного из участников исследования не было обнаружено тромбов или выраженного спонтанного эхоконтрастирования в ЛП и его ушке. Помимо этого, продемонстрировано, что у большинства пациентов группы эноксапарина и группы варфарина через 1 нед после восстановления синусового ритма нарушений сократимости ЛП и его ушка не наблюдается: средние значения LAAEV составили 55,63±29,8 и 49,04±19,92 см/с в группе эноксапарина и варфарина соответственно (p>0,05).
В нашем исследовании эффективность кратковременной профилактики по описанной схеме была сопоставима с эффективностью стандартного режима антикоагулянтной терапии: ни в одной из исследуемых групп системных тромбоэмболий в течение 1 мес наблюдения не зарегистрировано. Безопасность нового режима тромбопрофилактики, оцениваемая по числу геморрагических осложнений, также не отличалась от таковой при использовании пероральных антикоагулянтов. Больших кровотечений ни в одной из групп не было, частота малых кровотечений на фоне терапии эноксапарином и варфарином не различалась. Полученные нами результаты согласуются с данными M. Sorino и соавт. [46], в работе которых была подтверждена возможность сокращения сроков антикоагулянтной терапии после восстановления синусового ритма у пациентов с ФП и низким риском развития тромбоэмболий.
Мы провели оценку лабораторных маркеров тромбоза у наших пациентов. Проведенный анализ не выявил статистически значимых различий между содержанием D-димеров и фибрин-мономеров при различных режимах антикоагулянтной терапии, что также подтверждает эффективность коротких схем тромбопрофилактики после устранения ФП/ТП.
При анализе показателей свертываемости мы опирались на полученные ранее сведения о возможности применения D-димера с целью дополнительной стратификации риска развития ТЭО у пациентов с ФП. В нашем исследовании концентрации D-димеров у пациентов без внутрипредсердных тромбов были выше порогового значения (0,115 мкг/мл), которое было определено как признак, исключающий внутрисердечный тромбоз (S. Habara [19]). В то же время у большинства пациентов обеих групп содержание D-димеров не превышало верхнюю границу лабораторной нормы (0,5 мкг/мл). Полученные результаты могут свидетельствовать о наличии сопутствующих состояний, сопровождающихся небольшим повышением уровня D-димеров (установка венозных катетеров и т.п.), а также могут быть связаны с небольшим объемом выборки в нашем исследовании. Различия уровней D-димеров между участниками разного пола, по всей видимости, были связаны с тем, что средний возраст женщин в подгруппе, где оценивали маркеры тромбоза, был несколько старше, чем у мужчин. Значимых изменений показателей свертываемости крови при ФП/ТП и после восстановления синусового ритма также не выявлено, что, вероятно, обусловлено небольшим объемом выборки и динамикой указанных показателей в ранние сроки после кардиоверсии.
Изменения уровней фибрин-мономеров при ФП в настоящее время изучены недостаточно. Используемый нами полуколичественный метод не позволил нам выявить статистически значимой связи показателя с различными клиническими или эхокардиографическими параметрами. Кроме того, отсутствие системных тромбоэмболий у участников нашего исследования не дало нам возможности оценить связь между содержанием уровня D-димеров или фибрин-мономеров и риском развития ТЭО.
Мы попытались выявить корреляцию между LAAEV и показателями ТТ-ЭхоКГ, в том числе VTI пика A трансмитрального кровотока. По данным ЧП-ЭхоКГ, у большинства пациентов обеих групп через 1 нед после восстановления синусового ритма нарушений сократимости ЛП и его ушка не наблюдалось, т.е. LAAEV была выше 25 см/с. Сильной корреляции между LAAEV и размерами ЛП, а также его ФВ ЛП не обнаружено. Однако выявлено, что ФВ ЛЖ в подгруппе с высокой LAAEV была больше, чем при низкой LAAEV, а это в очередной раз подтверждает полученные ранее сведения о связи сократимости ЛП и функции ЛЖ [34]. В то же время по данным дисперсионного анализа наибольшее влияние на величину LAAEV оказывали объем ЛП и его ФВ, а ФВ ЛЖ не влияла на показатели внутрипредсердного кровотока.
Мы также обнаружили, что снижение LAAEV сопровождается уменьшением пика A трансмитрального кровотока (в многофакторном анализе на значения LAAEV влиял интеграл линейной скорости, а не скорость пика A). Это соответствует полученным ранее данным о том, что показатели трансмитрального кровотока позволяют косвенно оценивать сократимость ЛП [28, 31, 32]. Однако необходимо помнить, что на величину пика A в большой степени влияет диастолическая функция ЛЖ.
Сильной связи между эхокардиографическими показателями сократимости предсердий и лабораторными маркерами тромбоза нам выявить не удалось.
Обращало внимание, что величина LAAEV не влияла на удержание синусового ритма в нашем исследовании. Эти результаты противоречат полученным ранее данным [10, 47, 49, 52] и обусловлены небольшим числом пациентов с рецидивами ФП/ТП в течение 1 мес после восстановления ритма. В то же время при рецидиве ФП/ТП значения пика A трансмитрального кровотока через 7 дней после кардиоверсии были ниже, что может служить подтверждением связи сократительной дисфункции ЛП с риском рецидива аритмии.
В целом описанные результаты подтверждают невозможность всеобъемлющей оценки сократимости ЛП и его ушка при помощи только ТТ-ЭхоКГ. Нельзя забывать также о вероятности диссоциации сократительной функции ЛП и его ушка — «оглушенность» ушка ЛП может наблюдаться и при нормальной сократительной способности ЛП [11, 13].
Таким образом, короткие курсы подкожного введения НМГ у больных с низким риском тромбоэмболий обеспечивают эффективную и безопасную тромбопрофилактику при условии восстановления сократительной функции ушка ЛП в течение 7 дней после кардиоверсии. Длительная «оглушенность» ушка ЛП после восстановления ритма свидетельствует о повышении риска тромбозов (несмотря на низкий клинический риск) и рецидива аритмии и, следовательно, обусловливает необходимость назначения пероральных антикоагулянтов на более длительный срок. Представленная тактика лечения позволяет сократить сроки пребывания больных в стационаре, а также избежать частого контроля лабораторных показателей свертываемости, который необходим при приеме антагонистов витамина K.
Одним из недостатков представленной короткой схемы антикоагулянтной терапии является отсутствие тромбопрофилактики при рецидиве аритмии через 1 нед после восстановления ритма и позднее. Однако как было сказано выше, отсутствие сократительной дисфункции ушка ЛП, которое является обязательным условием для отмены антикоагулянтов, в большинстве случаев свидетельствует о высокой вероятности удержания синусового ритма.
Еще один существенный недостаток описанной тактики лечения заключается в применении ЧП-ЭхоКГ. Хотя данный метод исследования в настоящее время является оптимальным для оценки сократимости ЛП и его ушка, он носит полуинвазивный характер и плохо переносится пациентами. В связи с этим проводится поиск неинвазивных методов визуализации, которые позволяли бы адекватно оценивать сократимость ушка ЛП. В частности, доказана возможность применения с этой целью ТТ-ЭхоКГ с внутривенным введением контрастного вещества [44] либо с оценкой утолщения стенки ушка ЛП [13], однако необходимо понимать, что визуализация ушка ЛП при ТТ-ЭхоКГ в ряде случаев невозможна. Продемонстрирована также высокая чувствительность магнитно-резонансной и мультиспиральной компьютерной томографии в диагностике тромбозов ушка ЛП [2, 6, 21, 36, 41] и внутрипредсердного кровотока [24, 37]. К сожалению, эти методы являются высокозатратными и доступны далеко не во всех медицинских учреждениях. Кроме того, в настоящее время в Японии проводятся исследования безопасности и эффективности трансназальной ЧП-ЭхоКГ для выявления тромбоза ушка ЛП [17].
Короткие схемы антикоагулянтной терапии не указаны в существующих рекомендациях, и для определения их безопасности и эффективности необходимы более крупные исследования.
Выводы
1. Результаты ЧП-ЭхоКГ через 7 дней после восстановления синусового ритма свидетельствуют о том, что у большинства пациентов с ФП/ТП и низким риском развития ТЭО сократимость ЛП и его ушка восстанавливается. Это оправдывает сокращение сроков антикоагулянтной терапии после кардиоверсии, причем ее отмена возможна только в отсутствие «оглушенности» ушка ЛП.
2. Короткие (7—10 дней) режимы антикоагуляции с применением НМГ в лечебной дозе при низком риске развития ТЭО позволяют добиться столь же эффективной и безопасной тромбопрофилактики после кардиоверсии, как и стандартная терапия варфарином.
3. Для стратификации риска развития ТЭО после восстановления синусового ритма у пациентов с ФП/ТП и низким риском развития ТЭО наряду с оценкой сократительной функции ЛП и его ушка оправдано определение уровней маркеров тромбообразования, таких как D-димеры и фибрин-мономеры.