Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Регушевская Д.В.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Новикова Н.А.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, клиника кардиологии

Седов В.П.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Гиляров М.Ю.

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва, Россия;
ГБУЗ Москвы «Городская клиническая больница №1 им. Н.И. Пирогова» Департамента здравоохранения Москвы 119049, Москва, Россия

Кейко О.И.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Петрова Г.А.

Нижегородская государственная медицинская академия, Нижний Новгород, Россия

Сурикова М.А.

ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница им. А.К. Ерамишанцева ДЗМ, Москва, Россия

Егорова Т.Д.

Первый МГМУ им. И.М. Сеченова

Эффективность и безопасность коротких режимов антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и низким риском развития тромбоэмболических осложнений

Авторы:

Регушевская Д.В., Новикова Н.А., Седов В.П., Гиляров М.Ю., Кейко О.И., Петрова Г.А., Сурикова М.А., Егорова Т.Д.

Подробнее об авторах

Журнал: Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(4): 68‑78

Просмотров: 262

Загрузок: 2

Как цитировать:

Регушевская Д.В., Новикова Н.А., Седов В.П., Гиляров М.Ю., Кейко О.И., Петрова Г.А., Сурикова М.А., Егорова Т.Д. Эффективность и безопасность коротких режимов антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и низким риском развития тромбоэмболических осложнений. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(4):68‑78.
Regushevskaia DV, Novikova NA, Sedov VP, Giliarov MYu, Keĭko OI, Petrova GA, Surikova MA, Egorova TD. Efficacy and safety of short regimen of anticoagulant therapy in patients with atrial fibrillation and low risk of thromboembolic complications. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2012;5(4):68‑78. (In Russ.).

?>

Одним из самых частых осложнений фибрилляции (ФП) и трепетания (ТП) предсердий являются системные тромбоэмболии. Восстановление синусового ритма у пациентов с ФП и ТП также сопряжено с высоким риском развития тромбоэмболии (1—2%). В связи с этим в настоящее время больным с пароксизмом ФП/ТП длительностью более 48 ч независимо от риска тромбоэмболий показано профилактическое назначение антикоагулянтов до и после кардиоверсии. Обычно для этого используют антагонисты витамина K, причем международное нормализованное отношение (МНО) должно сохраняться в целевом диапазоне в течение 3 нед до кардиоверсии и 4 нед после нее. Сроки антикоагулянтной подготовки к восстановлению ритма могут быть сокращены путем исключения тромбоза левого предсердия (ЛП) и его ушка при помощи чреспищеводной эхокардиографии (ЧП-ЭхоКГ). Как показало исследование ACUTE II, в отсутствие тромбов в полости ЛП и его ушка можно ограничиться подкожным введением низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в лечебной дозе в течение 24—36 ч [27]. Однако после кардиоверсии по-прежнему рекомендован прием варфарина на протяжении 4 нед, что влечет повышение риска геморрагических осложнений и требует регулярного лабораторного контроля свертываемости крови.

Описанная схема тромбопрофилактики при восстановлении синусового ритма основана на том, что в течение определенного периода после устранения аритмии (от нескольких дней до месяца) сохраняются условия для формирования тромбов в ЛП и его ушке. К таким условиям относят в первую очередь нарушения сократимости, или «оглушенность» ЛП и его ушка [3, 12, 26, 33] «Оглушенность» предсердий сохраняется, как правило, от 1 до 4 нед после восстановления синусового ритма [23, 43, 47]. Для ее диагностики можно оценивать следующие показатели: феномен спонтанного эхоконтрастирования, скорость изгнания крови из ушка ЛП, наличие и скорость волны A трансмитрального кровотока, фракцию выброса (ФВ) ЛП.

Одним из основных маркеров сократительной дисфункции ушка ЛП является скорость изгнания крови из ушка ЛП (LAAEV — left atrial appendage emptying velocity), или скорость выносящего потока из ушка ЛП, которую оценивают в процессе ЧП-ЭхоКГ при помощи импульсноволновой допплерографии. Продемонстрировано, что о нормальной сократимости ушка ЛП свидетельствует LAAEV более 40 см/с, снижение этого показателя ниже 25 см/с отражает «оглушенность» ушка ЛП [26]. В многочисленных исследованиях показано, что снижение скорости изгнания из ушка ЛП служит условием формирования тромбов и спонтанного эхоконтрастирования в ушке ЛП, а это влечет повышение риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) [5, 16, 25, 38, 39, 48, 51]. Тромбоз ушка ЛП практически всегда сопровождается выраженным снижением кровотока в ушке ЛП вплоть до полного его отсутствия [18, 29].

Было сделано предположение, что исключение сократительной дисфункции ЛП у пациентов с низким риском развития ТЭО после восстановления синусового ритма позволяет отменить антикоагулянты в более ранние сроки. В немногочисленных работах итальянских исследователей [14, 15, 46], в частности, в клиническом исследовании POSTEC (The POst-Cardioversion Transesophageal Echocardiography study) показано, что у пациентов с низким клиническим риском развития ТЭО в отсутствие «оглушенности» ЛП и его ушка через 7 сут после кардиоверсии ФП/ТП антикоагулянты (в виде НМГ) можно безопасно отменить. Такая схема тромбопрофилактики позволяет сократить сроки пребывания больных в стационаре и, по всей видимости, снизить частоту геморрагических осложнений. Эффективность и безопасность коротких схем антикоагулянтной терапии до конца не определены, поскольку крупных рандомизированных исследований не проводилось. Необходимо дальнейшее изучение возможности кратковременной терапии НМГ у пациентов с низким риском ТЭО после устранения аритмии. При этом обязательным условием для отмены антикоагулянтов должно быть восстановление сократимости ЛП и его ушка, оптимальным методом оценки которой в настоящее время остается ЧП-ЭхоКГ.

Кроме того, в ряде исследований выявлены нарушения свертывающей системы крови при ФП и ТП в виде изменений уровня различных маркеров тромбообразования: комплекса тромбин—антитромбин III, β-тромбоглобу лина, фактора Виллебранда, фибриногена и тканевого активатора плазминогена [8, 9, 30, 35]. У пациентов с ФП диагностировано также повышение уровней D-димеров [22], проводятся исследования по оценке содержания фибрин-мономеров, в частности у больных с ФП и инсультом, а также с тромбозом ушка ЛП [20, 42]. D-димеры можно отнести к маркерам активации как свертывания и фибринообразования, так и фибринолиза [7]. В достаточно крупном исследовании S. Habara и соавт., в которое вошли 925 пациентов с ФП, установлено, что уровень D-димеров является одним из независимых факторов риска тромбоза ушка ЛП [19]. Пограничное значение показателя составляло 0,115 мкг/мл, при этом прогностическая ценность отрицательного результата была равна 97% (чувствительность 73%, специфичность 76%). Продемонстрировано, что повышенный уровень D-димеров при ФП может свидетельствовать о тромбозе ушка ЛП и ассоциирован с увеличением риска тромбоэмболий и смертельных исходов [4, 30, 40, 45, 50]. Фибрин-мономеры служат маркерами тромбинемии, их концентрацию (в частности, концентрацию растворимых комплексов фибрин-мономеров — РКФМ) оценивают для диагностики синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания [1].

Остается неясной возможность сокращения длительности антикоагулянтной терапии у больных с клинически низким риском развития ТЭО. Целесообразно дальнейшее изучение факторов риска тромбообразования (эхокардиографических и лабораторных) с определением сроков отмены антикоагулянтов после восстановления синусового ритма.

Цель настоящего исследования — оценка эффективности и безопасности коротких режимов антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП/ТП и низким риском развития ТЭО.

Материал и методы

В проспективное сравнительное клиническое исследование вошли 86 пациентов с ФП и ТП, госпитализированных в клинику кардиологии и клинику факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в период с ноября 2009 г. по январь 2012 г. Критериями включения в исследование были наличие показаний к плановой электрической кардиоверсии; длительность ФП и ТП более 48 ч; возраст старше 18 лет; низкий риск развития ТЭО по шкале CHADS2 (до выхода последних рекомендаций Европейского общества кардиологовв 2010 г.)/CHA2DS2VASC (0—1 балл); согласие пациента на участие в исследовании. К критериям исключения относились клапанные пороки сердца, требующие хирургической коррекции; острый тромбоз или тромбоэмболия (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей, тромб в полости левого желудочка — ЛЖ); острый коронарный синдром в течение предшествующих 3 мес; внутричерепные кровоизлияния, кровоизлияния в сетчатку глаза в анамнезе или другие состояния с высоким риском внутричерепных кровотечений; желудочно-кишечное кровотечение или обострение язвенной болезни в течение предшествующих

3 мес; противопоказания к ЧП-ЭхоКГ (дисфагия, стриктура, варикозное расширение вен пищевода); противопоказания к назначению эноксапарина или варфарина; любые тяжелые состояния, которые могли бы помешать участию в исследовании.

Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Рисунок 1. Структура исследования. ФП — фибрилляция предсердий; ТП — трепетание предсердий; ЧП-ЭхоКГ — чреспищеводная эхокардиография; МНО — международное нормализованное отношение; ЭИТ — электроимпульсная терапия; ЛП — левое предсердие; здесь и на рис. 2, 3: LAAEV (left atrial appendage emptying velocity) — скорость изгнания крови из ушка ЛП.
У всех участников были выполнены сбор анамнеза, физикальное и стандартное лабораторно-инструментальное обследование, определен риск развития ТЭО по шкале CHADS2/ CHA2DS2VASc. Перед электрической кардиоверсией всем больным проводили ЧП-ЭхоКГ на аппарате Vivid I («General Electric Healthcare», США) с использованием многопланового чреспищеводного датчика 5 МГц. Синусовый ритм восстанавливали только в отсутствие тромба или выраженного спонтанного эхоконтрастирования в ЛП и его ушке (III—IV степени по Fatkin [16]). Из исследования были исключены 4 пациента в связи с тромбозом ушка ЛП, им была назначена терапия варфарином. У 3 (9,7%) пациентов, которым назначался эноксапарин, и 4 (12,9%) больных, которым назначался варфарин, перед кардиоверсией было диагностировано спонтанное эхоконтрастирование, однако степень его была незначительной (I—II по классификации Fatkin) и не препятствовала восстановлению синусового ритма.

Пациенты были распределены на две группы. Участники 1-й группы получали эноксапарин в дозе 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч в течение 24—48 ч до и на протяжении 7—10 дней после кардиоверсии. Во 2-й группе перед восстановлением синусового ритма больным был назначен варфарин до достижения целевых значений МНО либо в сочетании с НМГ, после восстановления ритма пациенты получали варфарин в течение 4 нед (НМГ отменяли после достижения целевого МНО). Решение о выборе той или иной схемы тромбопрофилактики принимали лечащие врачи.

После антикоагулянтной подготовки у всех пациентов осуществляли попытку восстановления синусового ритма при помощи электроимпульсной терапии (ЭИТ), при неэффективности электрической кардиоверсии был назначен амиодарон по насыщающей схеме; у 6 больных синусовый ритм восстановить не удалось, и они выбыли из исследования. У 2 участников отмечено спонтанное восстановление ритма.

В течение 7—10 сут после восстановления ритма проводилось дальнейшее стационарное или амбулаторное наблюдение. Для контроля синусового ритма использовали такие антиаритмические средства, как β-адреноблокаторы в сочетании с аллапинином, этацизин, пропафенон, соталол или амиодарон. Из протокола были исключены 14 больных в связи с рецидивом аритмии в первые 7—10 дней после кардиоверсии. Через 7—10 сут после ЭИТ пациентам обеих групп проводили повторную ЧП-ЭхоКГ, а также трансторакальную эхокардиографию (ТТ-ЭхоКГ). При ЧП-ЭхоКГ определяли LAAEV и наличие/отсутствие тромбов и спонтанного эхоконтрастирования. В группе эноксапарина в отсутствие тромбов в ушке ЛП и признаков дисфункции ушка ЛП препарат отменяли. Пороговым значением LAAEV для диагностики снижения сократимости ушка ЛП считали 25 см/с. При LAAEV < 25 см/с пациентам назначали варфарин на срок не менее 3 нед, эноксапарин отменяли после достижения целевых значений МНО.

ТТ-ЭхоКГ проводили на аппаратах Vivid I и Vivid 7 («General Electric Healthcare», США) по стандартному протоколу (включая определение ФВ ЛЖ и пика A трансмитрального кровотока), дополнительно оценивали максимальный и минимальный размеры ЛП, максимальный и минимальный объемы ЛП, максимальную и минимальную площадь ЛП, ФВ ЛП и интеграл линейной скорости (velocity time integral, VTI) пика А трансмитрального кровотока.

Период наблюдения за пациентами составлял 1 мес после восстановления ритма. При контрольных визитах через 1 мес проводили опрос, осмотр, регистрацию ЭКГ и оценивали исходы в обеих группах пациентов. Исходами при оценке эффективности были системные тромбоэмболии: ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, инфаркт миокарда, эмболии периферических артерий. Исходами при оценке безопасности являлись геморрагические осложнения (большие и малые кровотечения).

У отдельных пациентов перед восстановлением ритма, через 7—10 дней и через 1 мес после него были взяты анализы крови на D-димеры и РКФМ. Уровень D-димеров определяли количественным методом при помощи наборов реактивов STA Liatest D-DI и STA Liatest Control I/II на аппарате STA Liatest Compact 3 («Diagnostica Stago», «Roche», Франция). Содержание РКФМ (FM-тест) оценивали полуколичественно при помощи набора реактивов FM-test («Diagnostica Stago», «Roche», Франция).

Обе группы участников были сопоставимы по исходным клиническим и демографическим параметрам (табл. 1).

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета статистических программ SPSS Statistics 17.0. Для оценки нормальности распределения предварительно проводили тест Колмогорова—Смирнова, равенство дисперсий определяли в тесте Левена. При нормальном распределении и равенстве дисперсий для сравнения групп с различной антикоагулянтной терапией использовали t-критерий Стьюдента, в противном случае применяли U-критерий Манна—Уитни для независимых выборок. Различия качественных показателей и относительного риска определяли с использованием точного критерия Фишера. Корреляцию между эхокардиографическими и клиническими показателями рассчитывали с использованием коэффициента корреляции Пирсона (для переменных, относящихся к интервальной шкале) или Спирмена (для переменных, относящихся к номинальной шкале). Влияние эхокардиографических и клинических показателей на величину LAAEV определяли при помощи одномерного дисперсионного (общего многофакторного) либо ковариационного анализа по методу обобщенной линейной модели. Для определения динамики маркеров свертываемости крови применяли тест Кендала и тест Вилкоксона для связанных выборок, а также тест Фишера. Во всех случаях различия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Как было отмечено выше, обе группы пациентов были сопоставимы по демографическим характеристикам (возраст, пол); клинические характеристики пациентов в обеих групп (вид и длительность аритмии, риск развития ТЭО, сопутствующая сердечно-сосудистая патология) также не различались.

Показатели ТТ-ЭхоКГ у участников обеих групп через 7 дней после кардиоверсии представлены в табл. 2.

Согласно приведенным данным, объемы ЛП через 7 дней после восстановления синусового ритма у пациентов обеих групп были несколько увеличены: максимальный объем ЛП составил 78,9±24,61 и 90,55±27,36 мл в 1-й и 2-й группах соответственно (p>0,05), минимальные объемы ЛП — соответственно 54,8±19,22 и 59,06±18,69 мл (p>0,05). При этом линейные размеры ЛП через 7 дней после кардиоверсии в среднем были нормальными: максимальные размеры ЛП были равны 4,30±0,50 и 4,61±0,74 см в группе эноксапарина и в группе варфарина соответственно (p>0,05), минимальные — 3,33±0,67 и 3,63±0,79 см. Максимальная площадь ЛП в группе эноксапарина была несколько меньше: 23,45±3,94 и 26,21±4,56 см2 соответственно (p=0,013), но поскольку объемы ЛП у участников обеих групп были одинаковыми, данные различия не являются клинически значимыми. Различий минимальной площади ЛП между группами не выявлено.

Систолическая функция ЛЖ у большинства участников обеих групп была сохранена: средние значения ФВ ЛЖ составили 59,87±5,95 и 56,55±8,06% в группе эноксапарина и в группе варфарина соответственно; ФВ ЛП в обеих группах была несколько снижена: 38,58±11,52% в группе эноксапарина и 34,0±12,83% в группе варфарина.

При оценке трансмитрального кровотока средние значения пика A составили 58,65±21,56 и 51,09±14,01 см/с в 1-й и 2-й группе соответственно, а медианы VTI пика A— 7,8 (4,8; 10,75) см и 8,4 (4,4; 9,2) см (p>0,05).

Повторная ЧП-ЭхоКГ участникам обеих групп была выполнена на 8,0±1,3-й день после восстановления ритма (табл. 3).

При этом ни у одного из пациентов после восстановления ритма вновь образовавшихся тромбов не зарегистрировано. Одна пациентка из группы варфарина отказалась от повторной ЧП-ЭхоКГ.

Как видно из табл. 3 , у большинства пациентов обеих групп сократимость ушка ЛП через 7 дней после восстановления ритма была хорошей (среднее LAAEV 55,63 см/с в группе эноксапарина и 49,04 см/с в группе варфарина). У небольшого числа участников сохранялось спонтанное эхоконтрастирование, степень его была незначительной.

Снижение сократимости ушка ЛП при повторной ЧП-ЭхоКГ (LAAEV <25 см/с) у 2 участников группы эноксапарина потребовало назначения варфарина с отменой НМГ после достижения целевых значений МНО. Кроме того, у одной участницы группы эноксапарина при дальнейшем обследовании был выявлен дополнительный фактор риска развития ТЭО («немая» ишемия миокарда у женщины с артериальной гипертензией — АГ), в связи с чем у нее также была начата терапия варфарином по стандартной схеме. Таким образом, средняя продолжительность антикоагулянтной терапии в группе эноксапарина составила 9,9±7,2 дня.

При оценке эффективности (частота развития ТЭО) выявлено, что ни в одной из групп системных тромбоэмболий за период наблюдения не возникало (один пациент был недоступен для наблюдения).

Исходами по безопасности различных режимов тромбопрофилактики были геморрагические осложнения. Больших кровотечений ни в одной из групп также не было. У участников обеих групп в течение 1 мес наблюдения отмечено несколько случаев малых геморрагических осложнений, не требовавших отмены антикоагулянтной терапии. Частота малых геморрагических осложнений составила 13,3% (4 пациента) и 12,9% (4) в группах эноксапарина и варфарина соответственно, различия статистически незначимы.

На фоне терапии эноксапарином у 3 пациентов были отмечены кратковременные носовые кровотечения, у 1 участника зарегистрирована микрогематурия. Все кровотечения прошли после окончания лечения НМГ. Среди малых геморрагических осложнений в группе варфарина был один случай короткого носового кровотечения и один случай кровоточивости десен (сведения о них получены ретроспективно, уровень МНО на момент развития нежелательных явлений неизвестен). У 2 пациенток отмечены метроррагии в виде скудных кровянистых выделений (в анамнезе были указания на миому матки), потребовавшие снижения дозы варфарина. Во всех случаях антикоагулянтная терапия была продолжена до 1 мес, после ее завершения указанные явления не возникали.

Мы также попытались выявить факторы, которые влияют на величину LAAEV. Для этого был проведен корреляционный анализ с целью оценки связи между LAAEV и некоторыми клиническими и демографическими показателями: полом, возрастом, длительностью эпизода аритмии (>7 сут или ≤7 сут), видом аритмии (ФП/ФП-ТП или ТП), наличием АГ, сердечной недостаточности, ИБС, сахарного диабета. Однако статистически значимой корреляции между LAAEV и какими-либо из перечисленных параметров не обнаружено.

Кроме того, выполнен корреляционный анализ для определения связи LAAEV с другими эхокардиографическими показателями. Выявлена статистически значимая отрицательная связь LAAEV с объемами и площадью ЛП, однако сила этой корреляции была слабой (r Пирсона <0,5, p<0,01). Обнаружена слабая положительная связь между LAAEV и ФВЛП (r Пирсона <0,5; p<0,01).

Проведено сравнение значений эхокардиографических показателей в подгруппах пациентов с высокой и низкой LAAEV. Поскольку число участников со сниженной LAAEV<25 см/с было небольшим, в данном анализе за высокую LAAEV принимали ≥40 см/с, за низкую — <40 см/с. Отмечено, что уменьшение LAAEV ассоциировалось со снижением ФВ ЛЖ: в группе пациентов с LAAEV ≤40 см/с (39 пациентов) ФВ ЛЖ была статистически значимо ниже, чем у больных с LAAEV > 40 см/с (22), при этом медианы (25-й перцентиль; 75-й перцентиль) ФВ ЛЖ составили 60,5 (54,75; 64,25) и 55,0 (51,0; 58,0)% соответственно; p=0,03 (рис. 2).

Рисунок 2. Фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) в подгруппах с высокой и низкой LAAEV.

Кроме того, при сниженной LAAEV регистрировали уменьшение пиков A трансмитрального кровотока. Медиана (25-й перцентиль; 75-й перцентиль) значений пика A в группе с высокой LAAEV составила 62,0 (46,5; 74,25) см/с, в группе с низкой LAAEV — 47,0 (38,5; 56,0) см/с; p=0,047 (рис. 3).

Рисунок 3. Значения пика A трансмитрального кровотока в подгруппах с высокой и низкой LAAEV.

При оценке VTI пика A трансмитрального кровотока обнаружена статистически значимая отрицательная корреляция с величиной LAAEV, однако сила этой корреляции была слабой (ρ Спирмена 0,38; p=0,17).

В ходе многофакторного анализа установлено, что среди показателей ТТ-ЭхоКГ на LAAEV в наибольшей степени влияли ФВ ЛП, VTI пика A и максимальный объем ЛП (p<0,05). При этом линейные размеры ЛП, собственно пик A трансмитрального кровотока и ФВ ЛЖ на показатели сократимости ушка ЛП не влияли.

У 40 пациентов также определены маркеры тромбообразования. У большинства участников содержание D-димеров было нормальным; уровни D-димеров на фоне терапии эноксапарином (21 пациент) и варфарином (19) до кардиоверсии, через 7 сут и через 1 мес после нее представлены в табл. 4.

Согласно представленным данным, уровни D-димера до кардиоверсии, через 7 дней и через 1 мес после нее у участников обеих групп не различались.

Содержание РКФМ у участников обеих групп (21 в группе эноксапарина и 19 в группе варфарина) в различные моменты исследования представлено в табл. 5.

Число пациентов с нормальными (<20 мкг/мл) и повышенными (≥20 мкг/мл) значениями FM-теста перед кардиоверсией, через 7 дней и через 1 мес после нее в обеих группах также не различалось. Кроме того, осуществлена попытка отследить динамику уровней маркеров тромбообразования до кардиоверсии, через 7 дней и через 1 мес после восстановления ритма, однако статистически значимых результатов получить не удалось.

Поскольку различия по уровням показателей свертываемости крови в группах эноксапарина и варфарина не обнаружены, мы попытались выявить зависимость между уровнями маркеров тромбообразования и различными клиническими и эхокардиографическими показателями.

В ходе корреляционного анализа обнаружена положительная связь средней силы между содержанием D-димеров через 1 мес после восстановления ритма и возрастом пациентов (ρ Спирмена 0,507; p=0,001). Концентрации D-димеров до кардиоверсии и через 7 сут после нее также положительно коррелировали с возрастом, однако сила этой связи была слабее.

Кроме того, было выявлено, что через 1 мес после восстановления ритма содержание D-димера было выше у женщин, чем у мужчин. Медианы показателя составляли 0,2 (0,11; 0,29) и 0,41 (0,22; 0,53) мкг/мл у мужчин и у женщин соответственно. Различий по уровням D-димеров в другие моменты времени у мужчин и женщин не выявлено. При этом следует отметить, что женщины, у которых определяли маркеры тромбоза, были старше мужчин: медианы возраста составили 64 (63; 69,25) и 58 (49,5; 63) года у женщин и мужчин соответственно (p=0,006).

Проведен корреляционный анализ уровней маркеров тромбообразования и эхокардиографических параметров, при котором зафиксирована лишь отрицательная связь средней силы между уровнем D-димера через 7 дней после кардиоверсии и ФВ ЛП (коэффициент корреляции Спирмена 0,55; p≤0,001). Других значимых связей между маркерами тромбоза и клиническими или эхокардиографическими показателями не выявлено.

Средняя продолжительность периода наблюдения составила 35,7±6,4 дня в группе эноксапарина и 37,0±11,3 дня в группе варфарина. Один пациент из группы варфарина через 1 мес после восстановления ритма был недоступен для наблюдения. Синусовый ритм сохранялся у 26 (86,7%) пациентов 1-й группы и у 29 (97%) пациентов 2-й группы (p>0,05).

Мы попытались выявить факторы, влияющие на удержание синусового ритма у участников исследования. В ходе корреляционного анализа связи каких-либо клинических показателей и рецидивов ФП/ТП не обнаружено.

Выявлена слабая корреляция между величиной пика A трансмитрального кровотока и ритмом сердца через 1 мес после кардиоверсии (ρ Спирмена 0,32; p=0,014). При оценке значений пика A в подгруппах пациентов с синусовым ритмом и ФП/ТП через 1 мес после кардиоверсии медианы пика A составили 51,6 (43; 65) и 40 (27,4; 103,3) см/с соответственно; p=0,013 (рис. 4).

Рисунок 4. Значения пика A трансмитрального кровотока у пациентов с фибрилляцией/трепетанием предсердий (ФП/ТП) и синусовым ритмом. ФП — фибрилляция предсердий; ТП — трепетание предсердий.
Других эхокардиографических параметров, влияющих на удержание ритма после кардиоверсии, в нашем исследовании не выявлено.

Обсуждение

Нами выполнена сравнительная оценка новой короткой схемы тромбопрофилактики у пациентов с ФП и ТП после восстановления синусового ритма. В качестве антикоагулянта мы использовали НМГ (эноксапарин) в лечебной дозе. Применение данной схемы антикоагулянтной терапии оправдано только у определенной группы пациентов, у которых риск развития ТЭО низкий. В соответствии с существующей шкалой риска развития ТЭО (CHA2DS2VASc) короткие режимы НМГ можно использовать у молодых больных преимущественно у мужчин с минимальной сопутствующей кардиальной патологией либо без нее.

В нашем исследовании в анализ вошли 62 пациента с ФП и ТП, большинство — мужчины молодого возраста (от 22 до 77 лет), ФП/ТП чаще всего была идиопатической либо развивалась на фоне АГ. Мы сравнивали короткие режимы антикоагулянтной терапии со стандартной схемой тромбопрофилактики после восстановления синусового ритма, при этом до кардиоверсии назначение антикоагулянтов проводилось в соответствии с существующими рекомендациями. В группе эноксапарина обязательным условием для отмены антикоагулянтов было отсутствие сократительной дисфункции ушка ЛП через 7 дней после кардиоверсии. Сократимость ушка ЛП мы оценивали на основании скорости изгнания крови из него (LAAEV), снижение LAAEV считалось дополнительным фактором риска развития ТЭО и служило поводом для перехода на стандартную схему антикоагуляции.

Участники обеих групп были сопоставимы по исходным клиническим и демографическим показателям. Эхокардиографические характеристики пациентов через 1 нед после восстановления ритма при коротком и традиционном режимах антикоагулянтной терапии также не различались. При повторной ЧП-ЭхоКГ ни у одного из участников исследования не было обнаружено тромбов или выраженного спонтанного эхоконтрастирования в ЛП и его ушке. Помимо этого, продемонстрировано, что у большинства пациентов группы эноксапарина и группы варфарина через 1 нед после восстановления синусового ритма нарушений сократимости ЛП и его ушка не наблюдается: средние значения LAAEV составили 55,63±29,8 и 49,04±19,92 см/с в группе эноксапарина и варфарина соответственно (p>0,05).

В нашем исследовании эффективность кратковременной профилактики по описанной схеме была сопоставима с эффективностью стандартного режима антикоагулянтной терапии: ни в одной из исследуемых групп системных тромбоэмболий в течение 1 мес наблюдения не зарегистрировано. Безопасность нового режима тромбопрофилактики, оцениваемая по числу геморрагических осложнений, также не отличалась от таковой при использовании пероральных антикоагулянтов. Больших кровотечений ни в одной из групп не было, частота малых кровотечений на фоне терапии эноксапарином и варфарином не различалась. Полученные нами результаты согласуются с данными M. Sorino и соавт. [46], в работе которых была подтверждена возможность сокращения сроков антикоагулянтной терапии после восстановления синусового ритма у пациентов с ФП и низким риском развития тромбоэмболий.

Мы провели оценку лабораторных маркеров тромбоза у наших пациентов. Проведенный анализ не выявил статистически значимых различий между содержанием D-димеров и фибрин-мономеров при различных режимах антикоагулянтной терапии, что также подтверждает эффективность коротких схем тромбопрофилактики после устранения ФП/ТП.

При анализе показателей свертываемости мы опирались на полученные ранее сведения о возможности применения D-димера с целью дополнительной стратификации риска развития ТЭО у пациентов с ФП. В нашем исследовании концентрации D-димеров у пациентов без внутрипредсердных тромбов были выше порогового значения (0,115 мкг/мл), которое было определено как признак, исключающий внутрисердечный тромбоз (S. Habara [19]). В то же время у большинства пациентов обеих групп содержание D-димеров не превышало верхнюю границу лабораторной нормы (0,5 мкг/мл). Полученные результаты могут свидетельствовать о наличии сопутствующих состояний, сопровождающихся небольшим повышением уровня D-димеров (установка венозных катетеров и т.п.), а также могут быть связаны с небольшим объемом выборки в нашем исследовании. Различия уровней D-димеров между участниками разного пола, по всей видимости, были связаны с тем, что средний возраст женщин в подгруппе, где оценивали маркеры тромбоза, был несколько старше, чем у мужчин. Значимых изменений показателей свертываемости крови при ФП/ТП и после восстановления синусового ритма также не выявлено, что, вероятно, обусловлено небольшим объемом выборки и динамикой указанных показателей в ранние сроки после кардиоверсии.

Изменения уровней фибрин-мономеров при ФП в настоящее время изучены недостаточно. Используемый нами полуколичественный метод не позволил нам выявить статистически значимой связи показателя с различными клиническими или эхокардиографическими параметрами. Кроме того, отсутствие системных тромбоэмболий у участников нашего исследования не дало нам возможности оценить связь между содержанием уровня D-димеров или фибрин-мономеров и риском развития ТЭО.

Мы попытались выявить корреляцию между LAAEV и показателями ТТ-ЭхоКГ, в том числе VTI пика A трансмитрального кровотока. По данным ЧП-ЭхоКГ, у большинства пациентов обеих групп через 1 нед после восстановления синусового ритма нарушений сократимости ЛП и его ушка не наблюдалось, т.е. LAAEV была выше 25 см/с. Сильной корреляции между LAAEV и размерами ЛП, а также его ФВ ЛП не обнаружено. Однако выявлено, что ФВ ЛЖ в подгруппе с высокой LAAEV была больше, чем при низкой LAAEV, а это в очередной раз подтверждает полученные ранее сведения о связи сократимости ЛП и функции ЛЖ [34]. В то же время по данным дисперсионного анализа наибольшее влияние на величину LAAEV оказывали объем ЛП и его ФВ, а ФВ ЛЖ не влияла на показатели внутрипредсердного кровотока.

Мы также обнаружили, что снижение LAAEV сопровождается уменьшением пика A трансмитрального кровотока (в многофакторном анализе на значения LAAEV влиял интеграл линейной скорости, а не скорость пика A). Это соответствует полученным ранее данным о том, что показатели трансмитрального кровотока позволяют косвенно оценивать сократимость ЛП [28, 31, 32]. Однако необходимо помнить, что на величину пика A в большой степени влияет диастолическая функция ЛЖ.

Сильной связи между эхокардиографическими показателями сократимости предсердий и лабораторными маркерами тромбоза нам выявить не удалось.

Обращало внимание, что величина LAAEV не влияла на удержание синусового ритма в нашем исследовании. Эти результаты противоречат полученным ранее данным [10, 47, 49, 52] и обусловлены небольшим числом пациентов с рецидивами ФП/ТП в течение 1 мес после восстановления ритма. В то же время при рецидиве ФП/ТП значения пика A трансмитрального кровотока через 7 дней после кардиоверсии были ниже, что может служить подтверждением связи сократительной дисфункции ЛП с риском рецидива аритмии.

В целом описанные результаты подтверждают невозможность всеобъемлющей оценки сократимости ЛП и его ушка при помощи только ТТ-ЭхоКГ. Нельзя забывать также о вероятности диссоциации сократительной функции ЛП и его ушка — «оглушенность» ушка ЛП может наблюдаться и при нормальной сократительной способности ЛП [11, 13].

Таким образом, короткие курсы подкожного введения НМГ у больных с низким риском тромбоэмболий обеспечивают эффективную и безопасную тромбопрофилактику при условии восстановления сократительной функции ушка ЛП в течение 7 дней после кардиоверсии. Длительная «оглушенность» ушка ЛП после восстановления ритма свидетельствует о повышении риска тромбозов (несмотря на низкий клинический риск) и рецидива аритмии и, следовательно, обусловливает необходимость назначения пероральных антикоагулянтов на более длительный срок. Представленная тактика лечения позволяет сократить сроки пребывания больных в стационаре, а также избежать частого контроля лабораторных показателей свертываемости, который необходим при приеме антагонистов витамина K.

Одним из недостатков представленной короткой схемы антикоагулянтной терапии является отсутствие тромбопрофилактики при рецидиве аритмии через 1 нед после восстановления ритма и позднее. Однако как было сказано выше, отсутствие сократительной дисфункции ушка ЛП, которое является обязательным условием для отмены антикоагулянтов, в большинстве случаев свидетельствует о высокой вероятности удержания синусового ритма.

Еще один существенный недостаток описанной тактики лечения заключается в применении ЧП-ЭхоКГ. Хотя данный метод исследования в настоящее время является оптимальным для оценки сократимости ЛП и его ушка, он носит полуинвазивный характер и плохо переносится пациентами. В связи с этим проводится поиск неинвазивных методов визуализации, которые позволяли бы адекватно оценивать сократимость ушка ЛП. В частности, доказана возможность применения с этой целью ТТ-ЭхоКГ с внутривенным введением контрастного вещества [44] либо с оценкой утолщения стенки ушка ЛП [13], однако необходимо понимать, что визуализация ушка ЛП при ТТ-ЭхоКГ в ряде случаев невозможна. Продемонстрирована также высокая чувствительность магнитно-резонансной и мультиспиральной компьютерной томографии в диагностике тромбозов ушка ЛП [2, 6, 21, 36, 41] и внутрипредсердного кровотока [24, 37]. К сожалению, эти методы являются высокозатратными и доступны далеко не во всех медицинских учреждениях. Кроме того, в настоящее время в Японии проводятся исследования безопасности и эффективности трансназальной ЧП-ЭхоКГ для выявления тромбоза ушка ЛП [17].

Короткие схемы антикоагулянтной терапии не указаны в существующих рекомендациях, и для определения их безопасности и эффективности необходимы более крупные исследования.

Выводы

1. Результаты ЧП-ЭхоКГ через 7 дней после восстановления синусового ритма свидетельствуют о том, что у большинства пациентов с ФП/ТП и низким риском развития ТЭО сократимость ЛП и его ушка восстанавливается. Это оправдывает сокращение сроков антикоагулянтной терапии после кардиоверсии, причем ее отмена возможна только в отсутствие «оглушенности» ушка ЛП.

2. Короткие (7—10 дней) режимы антикоагуляции с применением НМГ в лечебной дозе при низком риске развития ТЭО позволяют добиться столь же эффективной и безопасной тромбопрофилактики после кардиоверсии, как и стандартная терапия варфарином.

3. Для стратификации риска развития ТЭО после восстановления синусового ритма у пациентов с ФП/ТП и низким риском развития ТЭО наряду с оценкой сократительной функции ЛП и его ушка оправдано определение уровней маркеров тромбообразования, таких как D-димеры и фибрин-мономеры.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail