Кардиохирургическое лечение постлучевого поражения сердца: комплексная оценка периоперационного периода с персонализированным анализом патоморфологических исследований

Впервые постлучевое поражение сердца (ПлПС) было описано в 1924 г. немецким патологоанатом H.D. Holfelder, который обнаружил обширные фиброзные изменения в миокарде при аутопсии пациента, скончавшегося от прогрессирования хронической сердечной недостаточности (ХСН) после лучевой терапии (ЛТ) по поводу лимфомы Ходжкина (ЛХ). В последующие десятилетия ПлПС рассматривалось как крайне редкое осложнение. Ситуация изменилась после публикации в 1998 г. масштабного метаанализа PORT (Postoperative Radiotherapy), посвященного оценке роли послеоперационной ЛТ у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Согласно исследованию, общая летальность в группе из 1056 пациентов, получивших послеоперационную ЛТ, составила 707 случаев, тогда как в группе из 1072 пациентов, перенесших только хирургическое вмешательство — 661 случай, что соответствовало относительному увеличению риска смертности на 21% и в абсолютных значениях эквивалентно снижению двухлетней выживаемости на 7% (с 55 до 48%). Полученные результаты продемонстрировали негативное воздействие ЛТ на показатели выживаемости кардиоонкопациентов [1]. После публикации метаанализа научное сообщество сосредоточилось на детальном анализе причин летальности, впоследствии сделав вывод о том, что полученные долгосрочные результаты по завершению ЛТ были связаны не с прогрессированием онкологического заболевания, а с сердечно-сосудистыми осложнениями (ССО).

В настоящее время ЛТ является неотъемлемым методом этапного онколечения злокачественных новообразований (ЗНО) органов средостения, молочных желез, щитовидной железы и пищевода. По данным ряда авторов, СОД>30 Гр неизбежно приводит к развитию ПлПС во временном промежутке от 2 до 30 лет после завершения курсов ЛТ [2, 3, 4]. Предпринятые в последние годы некоторыми Европейскими центрами попытки исключить ЛТ из программ терапии потерпели неудачу из-за значительного повышения частоты рецидивов ЗНО, возникавших в очагах первичного поражения. В исследование F. Acevedo и соавт. было включено 256 пациентов с ЗНО левой молочной железы. Всем пациентам проводилась конформная ЛТ с задержкой дыхания на вдохе. Результаты исследования показали, что оптимизация дозы облучения (с 13,3 Гр, использовавшихся в 1970 г., до современной дозы 1,7 Гр.) снизила 10-летнюю смертность от ЗНО молочной железы на 4% при минимальном приросте смертности от сердечно-сосудистых событий (ССС) — 0,23% [5].

По мнению ряда авторов, клапанные пороки сердца встречаются через 10—20 лет после завершения ЛТ [6—8]. В обзорной статье C. Lee и соавт. представлена распространенность клапанных пороков спустя 10 лет после завершения ЛТ: аортальная недостаточность (АН) составила 5%, митральная недостаточность (МН) — 26%, трикуспидальная недостаточность (ТН) — 9%. Через 20 лет после облучения распространенность клапанных пороков значимо возросла: частота АН — до 60%, МН — до 52%, ТН — до 26%, аортальный стеноз (АС) встречался в 16% случаев, при этом вероятность развития АС увеличивалась в 14 раз каждые 10 лет с учетом возраста и пола [8]. Частота заболеваний перикарда оценивается примерно в 70%, констриктивный перикардит наблюдается у 20% пациентов в течение первых двух лет после завершения ЛТ. Важно отметить, что в последние десятилетия данный показатель снизился до 6—10% [9]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) встречается в 85% случаев, при этом риск инфаркта миокарда (ИМ) в 2—7 раз выше по сравнению с общей популяцией [10, 11]. Нарушение ритма и проводимости сердца как осложнение ЛТ встречается достаточно редко (примерно у 4—5% пациентов) и проявляется в течение первых 2—3 мес после окончания курсов терапии [11].

Ряд исследований показывает, что пациенты с ЛТ в анамнезе имеют худшие краткосрочные и долгосрочные результаты КХ-лечения по сравнению с общей популяцией за счет большого объема оперативного вмешательства, усложненного хирургической техникой выполнения из-за тотального фиброза и кальциноза всех структур облученного сердца, восходящего отдела аорты, высокой частоты дыхательной дисфункции, связанной с постлучевым фиброзом легких, рецидивирующими плевральными и перикардиальными выпотами в послеоперационном периоде, а также развитием гемодинамически значимых нарушений ритма сердца и проводимости, приводящие к экстренной имплантации электрокардиостимулятора (ЭКС) [8, 9].

В настоящее время при ведении кардиоонкологических пациентов отсутствуют единые клинические рекомендации по срокам динамического кардиоваскулярного мониторирования, назначения оптимальной лекарственной терапии, определения своевременности показаний к КХ лечению с достоверной оценкой его рисков.

Цель исследования — осуществить комплексный анализ ведения кардиоонкопациентов с ПлПС на всех этапах кардиохирургического лечения с индивидуальной оценкой раннего послеоперационного периода и анализом интраоперационно иссеченных поврежденных структур сердца.

В отделении хирургии пороков сердца ФГБНУ «РНЦХ имени академика Б.В. Петровского» за период с марта 2012 по январь 2025 г. обследовано и прооперировано 40 пациентов с ПлПС, из них 30 (75%) — женского пола. Средний возраст в исследуемой группе составил 57,7±8,9 лет (95% ДИ: 54,4—61,1). Исходно у всех пациентов выявлена ХСН согласно классификации NYHA, распределение по функциональным классам (ФК) было следующим: большинство пациентов (73%, n=29) относились к III ФК, 23% (n=9) — ко II ФК, 5% (n=2) — к IV ФК (табл. 1). ЗНО, при которых требуется проведение лучевой терапии (ЛТ), являются лимфогранулематоз (ЛХ) (60% случаев, n=24), рак левой молочной железы (20%, n=8) и рак правой молочной железы (15%, n=6). Период от завершения ЛТ до КХ-лечения составил 23,07±11,3 лет (95% ДИ: 18,60—27,55). Из сопутствующего кардиологического анамнеза следует отметить, что до госпитализации инфаркт миокарда перенесли 13% пациентов (n=5), 5% (n=2) был имплантирован электрокардиостимулятор (ЭКС) в связи с развитием полной поперечной блокады.

Таблица 1.Клиническая характеристика пациентов, n=35

Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца; ОИМ — острый инфаркт миокарда; ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких; ФК — функциональный класс; ЭКС — электрокардиостимулятор.

На дооперационном этапе всем пациентам выполнялась оптимизация кардиальной терапии экспертом-кардиологом РНЦХ имени академика Б.В. Петровского согласно руководству РКО по ХСН (2024 г.). Программа кардиоваскулярного обследования включала в себя ЭКГ в покое, холтеровское момниторирование ЭКГ, ЭхоКГ, исследование функции легких, дуплексное сканирование брахиоцефального ствола и артерий нижних конечностей, МРТ сердца с контрастным усилением, селективную коронарографию (КАГ). В лабораторный профиль входило определение уровня NT-proBNP, липидного спектра, концентрации C-реактивного белка и креатинина с расчетом СКФ.

Результаты исследования получены на основании анализа 40 пациентов с ПлПС и выполненным кардиохирургическим лечением. У 31 (76%) пациента при поступлении в стационар регистрировался синусовый ритм со средней частотой сердечных сокращений 75 уд/мин, в остальных случаях отмечались нарушения ритма и проводимости сердца (табл. 2).

Таблица 2.Общие данные ЭКГ покоя и суточного мониторирования ЭКГ, n=40

Примечание. АВ — атрио-вентрикулярная; ФП — фибрилляция предсердий.

По данным ЭхоКГ, средняя фракция выброса ЛЖ составляла 59±5,02% (95%ДИ: 57,36—61,11). Исходно у всех пациентов (n=40) отмечался выраженный кальциноз клапанов сердца в сочетании с рестриктивным типом нарушения диастолической функции ЛЖ и повышением систолического давления в легочной артерии выше 35 мм рт. ст. Структура выявленных пороков была следующей: у 30 (75%) пациентов выявлен гемодинамически значимый стеноз аортального клапана, у 15 (38%) — гемодинамически значимый стеноз митрального клапана, у 5 (13%) — тяжелая митральная недостаточность, у 7 (18%) — относительная недостаточность митрального клапана, у 6 (15%) — относительная недостаточность трикуспидального клапана, у 10 (25%) пациентов диагностированы признаки констриктивного перикардита. По результатам селективной КАГ, сопутствующее поражение коронарных артерий выявлено у 25 (63%) пациентов, стеноз >70% — у 9 (23%) пациентов. По данным МРТ сердца с гадолинием, у всех пациентов зафиксировано интрамиокардиальное накопление гадолиния, средний объем фиброза миокарда составил 8,7±2,1%. В лабораторных исследованиях показатель уровня NT-proBNP в среднем составил 8667±5,3 пг/мл. Наличие рестриктивных легочных нарушений выявлено у 19 (48%) человек. По результатам дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий у всех пациентов умеренные (до 45—50%) атеросклеротические изменения.

В условиях искусственного кровообращения (ИК) с использованием кардиоплегического раствора «Кустодиол» хирургическая коррекция приобретенных пороков сердца выполнена 38 пациентам. Сопутствующее коронарное шунтирование (КШ) выполнено 9 пациентам (23%): 6 (15%) пациентам — маммарокоронарное шунтирование. Двум пациентам проведена изолированная субтотальная перикардэктомия (табл. 3).

Таблица 3.Виды хирургического вмешательства, n=40

Примечание. АК — аортальный клапан; МК — митральный клапан; ТК — трикуспидальный клапан; КШ — коронарное шунтирование; РЧА — радиочастотная абляция.

При торакотомии и перикардиотомии у всех 40 пациентов визуализированы массивные фиброзные изменения перикарда с участками кальциноза. В 28% (n=11) случаев отмечено тотальное сращение листков перикарда с отсутствием четких анатомических ориентиров, что способствовало дополнительному выполнению частичной перикардэктомии. Тотальный кальциноз клапанного аппарата выявлен у 35 (88%) пациентов (рис. 1). У 23% (n=9) пациентов сдиагностирован стеноз левой внутренней грудной артерии вследствие периваскулярного фиброза, что сделало невозможным ее использование в качестве аутоартериальной реваскуляризации миокарда и потребовало применения аутовенозных трансплантатов.

Рис. 1.Интраоперационно иссеченные кальцинированные створки аортального клапана.

Считаем принципиально важным отметить и другие технические отличия кардиохирургического лечения ПлПС, в частности, необходимость выполнения радикальной декальцинации фиброзного кольца после иссечения кальцинированных створок постлучевого клапанного аппарата сердца. Известно, что наличие массивных кальцинатов препятствует надежной фиксации протеза и создает высокий риск развития и прогрессирования парапротезной регургитации. Для профилактики прорезывания швов у наших кардиоонкологических пациентов потребовалось дополнительное использование тефлоновых прокладок (рис. 2). В результате вышеперечисленного, длительность применения перфузии и общее время кардиохирургической операции у данной категории кардиоонкопациентов немного превышали стандартные показатели для аналогичных вмешательств при пороках нелучевой этиологии. Из-за отсутствия контрольной группы в представленном исследовании количественное сравнение не проводилось.

Рис. 2.Имплантация механического аортального клапана.

В раннем послеоперационном периоде в ОРИТ было два летальных исхода у пациентов с ЛТ по поводу ЛХ в анамнезе. Оба летальных исхода обусловлены прогрессированием исходной ХСН с последующим развитием полиорганной недостаточности.

Наиболее часто в послеоперационном периоде были отмечены необходимость в инотропной и вазопрессорной внутривенной (в/в) поддержке у пациентов с исходной ХСН III—IV ФК (25 случаев, 63%) и нарушения ритма сердца в виде пароксизмов фибрилляции предсердий (13 случаев, 33%). Синусовый ритм был восстановлен 8 пациентам в/в медикаментозной кардиоверсией, 5 — электрической. На 3—5-е сутки у 25 (63%) пациентов выявлен двусторонний экссудативный плеврит. В структуре послеоперационных осложнений отмечены также у 1 пациента значимая парапротезная фистула, потребовававшая повторного хирургического вмешательства; у 1 пациента — гемоперикард с последующей успешной перикардиальной пункцией; у двух пациентов в связи с развитием полной АВ-блокады и синус-ареста имплантирован ЭКС. Все пациенты (n=38) были выписаны в удовлетворительном состоянии с рекомендациями по приему лекарственной терапии и динамическому наблюдению.

По данным проведенного гистологического анализа с применением трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) интраоперационно иссеченных поврежденных структур сердца, наиболее характерным признаком ПлПС было наличие острых повреждений кардиомиоцитов, преимущественно проявляющихся миоцитолизисом. В тканях клапанов выявлены выраженные склеротические процессы, включающие коллагеноз и обширные зоны гиалиноза с формированием массивных очагов кальциноза (рис. 3).

Рис. 3.Склероз и гиалиноз клапана с очагами кальциноза.

Окраска гематоксилином и эозином. Увеличение ×100.

Hematoxylin and eosin staining. Magnification ×100.

Результаты ТЭМ подтвердили вышеописанные результаты. Помимо значительного межфибриллярного отека, указывающего на нарушение проницаемости мембран, было обнаружено массивное разрастание грубоволокнистой соединительной ткани. Этот процесс сочетался с активной пролиферацией гладкомышечных клеток, что является гистологическим маркером прогрессирующего ремоделирования и фиброза миокарда (рис. 4).

Рис. 4.Разрастание грубоволокнистой соединительной ткани в сочетании с пролиферацией гладкомышечных клеток и межфибриллярным отеком.

Трансмиссионная электронная микроскопия. Увеличение ×7500.

TEM. Magnification ×7500.

Таким образом, полученные интраоперационные и морфологические данные свидетельствуют о необратимом характере постлучевого поражения сердца, характеризующимся сочетанным фиброзом и кальцинозом всех структур сердца и прилежащих магистральных сосудов, что определяет техническую сложность кардиохирургических вмешательств и высокий риск послеоперационных осложнений у данной категории пациентов.

В настоящее время модификация современных методов ЛТ с целью минимизации степени облучения сердца и его структур является важнейшим направлением для снижения развития кардиального риска, в том числе и в послеоперационном периоде. К числу таких методов относятся ЛТ с модуляцией интенсивности, позиционирование пациента в положении лежа на животе, использование задержки дыхания при глубоком вдохе, применение ЛТ под визуальным контролем — трехмерная конформная лучевая терапия и терапия с объемной модуляцией. Точное контурирование между органами-мишенями и «здоровыми» является критически важным условием достижения оптимальной дозиметрии, позволяющее снижать суммарную очаговую дозу (СОД) для сердца примерно на 50% [3, 14, 15]. Проведение ЛТ в СОД более 30 Гр представляет собой ключевой прогностический фактор риска развития ПлПС. К дополнительным модифицируемым и немодифицируемым факторам риска относятся молодой возраст на момент ЛТ, сопутствующая ПХТ, исходное наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), ожирение, вредные привычки (курение) [16—18].

В структуре онкологической заболеваемости в Российской Федерации преобладают ЗНО молочной железы и лимфатической системы [19]. Наш клинический опыт показывает, что ПлПС наиболее часто диагностируется у пациентов, получивших ЛТ по поводу ЛХ в молодом возрасте. Так, в нашем исследовании доля этой группы в общей выборке кардиоонкологических пациентов составила 60%. Стандартизированное лечение ЛХ включает в себя высокую СОД радиоизлучения и в большинстве протоколов составляет более 40 Гр. Среди ранних осложнений в 70% случаев преобладает экссудативный перикардит [9]. Ведущим отдаленным сердечно-сосудистым последствием у 85% пациентов после ЛТ по поводу ЛХ является ИБС [20]. К отсроченным осложнениям также относятся клапанные пороки сердца, встречающиеся в 26% случаев через 10 лет и в 60% через 20 лет. Прогрессирующий миокардиальный фиброз, лежащий в основе ПлПС, приводит к формированию рестриктивной кардиомиопатии и необратимо прогрессирующей ХСН, рефрактерной к стандартной терапии [21].

В настоящее время одним из наиболее эффективных методов лечения ПлПС является КХ-вмешательство. В своем исследовании O.B. Dolmaci с соавт. показали, что такие калькуляторы риска, как Euroscore II, недооценивают послеоперационную летальность у пациентов с ПлПС. Так, средние показатели летальности составили 3,4—6,1%, в то время как на фактическую пришлось 10,2% [22]. По нашему мнению, для адекватной оценки рисков КХ-лечения в предоперационную подготовку обязательно должны быть включены не только стандартные инструментальные исследования, но и определение уровня NT-proBNP, выполнение МРТ сердца с в/в контрастированием. В нашем исследовании медиана уровня NT-proBNP составила 8667±5,3 пг/мл при минимальном значении 324 пг/мл. Хочется отметить, что для пациентов с ПлПС относительно низкие показатели NT-proBNP не исключают наличия выраженного миокардиального фиброза, что подтверждают данные нашего гистологического исследования, в том числе ТЭМ. Считаем, что патофизиологической основой в данном случае служит не дилатация или объемная перегрузка, а прогрессирующее замещение ранее облученного миокарда фиброзной тканью. Таким образом, комплексная оценка уровня NT-proBNP и данных МРТ сердца для определения объема фиброза у кардиоонкологических пациентов имеют важное клинико-диагностическое и прогностическое значение, поскольку свидетельствуют о наличии рестриктивной кардиомиопатии, ассоциированой с неблагоприятным прогнозом, и требует изменения тактики ведения.

Высокие риски КХ-вмешательства подтверждаются данными M.Y. Desai и соавт., в исследовании которых госпитальная летальность после операций по поводу ПлПС составила 55% и 28% в группе пациентов без ЛТ в анамнезе, при повторных вмешательствах этот показатель достигал 71% и 43% соответственно [23]. Опираясь на наш клинический опыт, мы предполагаем, что повышенные риски периоперационных осложнений и летальность после КХ-лечения ПлПС обусловлены развитием тотального фиброза и кальциноза не только сердца, но и всех прилежащих его структур (рис. 5).

Рис. 5.Интраоперационный вид сердца пациента с ПлПС с множественными участками выраженного фиброза.

Этим и объясняется, что одним из наиболее технически сложных КХ-вмешательств является субтотальная перикардэктомия при констриктивном постлучевом перикардите. Массивный фиброз и кальциноз перикарда крайне затрудняют кардиолиз в связи со сращением листков перикарда и отсутствием четких анатомических ориентиров, что чревато повреждением магистральных сосудов, миокарда, коронарных артерий и диафрагмального нерва. Согласно данным G. Narowska с соавт., пятилетняя выживаемость пациентов, перенесших КХ-вмешательство по поводу радиационно-индуцированного констриктивного перикардита, составила 52% по сравнению с 83% при заболеваниях, не связанных с облучением, а семилетняя выживаемость составила всего 27% [20]. Развитие спаечного процесса в средостении и в перикарде препятствует нормальному выделению анатомических структур и в совокупности приводит к увеличению времени ИК и длительности операции. Так, при выполнении реваскуляризации миокарда использование внутренней грудной артерии зачастую технически невозможно вследствие выраженного фиброза и гипоплазии сосуда, а также его плотного сращения с окружающими тканями. Кроме того, важно отметить, что пациенты с ПлПС относятся к группе высокого риска развития интраоперационного эмболического инсульта в связи с выраженным кальцинозом клапанного аппарата и восходящего отдела аорты (рис. 6). Вместе с тем, интраоперационная травматизация облученных тканей запускает системный воспалительный ответ, что клинически проявляется высокой частотой рецидивирующих послеоперационных плевральных и перикардиальных выпотов. Такие осложнения являются одной из лидирующих причин пролонгации госпитального периода.

Рис. 6.МСКТ сердца и аорты с в/в контрастированием. Кальциноз восходящего отдела аорты.

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография.

Кардиохирургические вмешательства у пациентов с ПлПС, согласно данным O.B. Dolmaci с соавт., сопряжены с широким спектром ранних послеоперационных осложнений [22]. В исследовании, включившем 59 пациентов после коррекции клапанной патологии (в ряде случаев дополненных реваскуляризацией миокарда), наиболее частым осложнением стала фибрилляция предсердий (42,4% случаев), прогрессирование ХСН в сочетании с ИМ (20,3%), нарушения проводимости сердца, потребовавшие имплантации постоянного ЭКС (13,6%), а также неврологические осложнения (10,2%), в единичных случаях (3,4%) был диагностирован медиастинит [22]. В проведенном нами исследовании спектр послеоперационных осложнений включал преимущественно прогрессирование исходной ХСН в раннем послеоперационном периоде, что потребовало в/в инотропной и вазопрессорной поддержки в 63% случаев, рецидивирующий плевральный выпот у 63%, фибрилляцию предсердий у 33%, реже регистрировались тяжелые осложнения: парапротезная регургитация с успешно выполненной реоперацией и гемоперикард с выполнением перикардиальной пункции; у двух пациентов возникли нарушения проводимости с последующей установкой постоянного ЭКС.

По нашему мнению, ПлПС представляет собой комплекс взаимосвязанных процессов: острого повреждения кардиомиоцитов, прогрессирующего активного фиброза, склероза и кальциноза. Так, миоцитолизис характеризуется вакуолизацией цитоплазмы и утратой поперечной исчерченности миокарда, что свидетельствует о глубоком нарушении метаболизма и целостности мышечных клеток. Выявленные выраженные склеротические изменения, включающие коллагеноз, обширные зоны гиалиноза и массивные очаги кальциноза, указывают на необратимый характер ПлПС. Массивное разрастание грубоволокнистой соединительной ткани в сочетании с активной пролиферацией гладкомышечных клеток следует расценивать как гистологический маркер прогрессирующего ремоделирования миокарда, который продолжается даже на этапе терминальной сердечной недостаточности.

Таким образом, проведенное исследование не только подтверждает сложный и прогрессирующий характер патоморфологических изменений при ПлПС, но и позволяет связать выявленные ключевые механизмы структурного ремоделирования сердца и его структур с особенностями течения послеоперационного периода, в том числе и отдаленного.

По нашему мнению, полученные нами клинико-морфологические данные, свидетельствующие о наличии необратимо прогрессирующего фиброза и кальциноза радиационно поврежденных структур сердца, являются одной из ключевых патофизиологических основ, описанных нами послеоперационных осложнений. Мы предполагаем, что для кардиооконкологических пациентов необходим мультидисциплинарный подход с персонализированным алгоритмом наблюдения для своевременного назначения кардиальной лекарственной терапии и определения оптимальных сроков показаний к КХ-лечению. Дальнейшие исследования должны быть направлены на оптимизацию КХ-стратегий с минимизацией высокого риска послеоперационных осложнений за счет совершенствования методов оценки операционного риска и поиска патогенетически обоснованных фармакологических индивидуальных подходов для улучшения отдаленных результатов кардиохирургического лечения ПлПС.

Участие авторов:

Концепция исследования — Фролова Ю.В., Гиоева З.В., Евсеев Е.П., Кактурский Л.В.

Сбор и обработка материала — Вилижинская К.А., Полозкова И.Г., Козлова М.А.

Статистическая обработка — Фомин М.А., Айдамиров Я.А.

Написание текста — Вилижинская К.А.

Редактирование — Фролова Ю.В., Арешидзе Д.А., Кактурский Л.В., Иванов В.И.

Authors’ contribution:

Conceptualization and development of design — Frolova Yu.V., Gioeva Z.V., Evseev E.P., Kaktursky L.V.

Data curation — Vilizhinskaya K.A., Polozkova I.G., Kozlova M.A.

Statistical analysis — Fomin M.A., Aidamirov Ya.A.

Writing — original draft — Vilizhinskaya K.A.

Editing — Frolova Yu.V., Areshidze D.A., Kaktursky L.V., Ivanov V.I.

Финансирование. Работа выполнена в рамках НИР FURG-2024-0016.

Funding. Scientific research FURG-2024-0016.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare that they have no competing interests.