Периваскулярная жировая ткань в стратификации сердечно-сосудистого риска при аутоиммунном воспалении: современное состояние проблемы

18F-ФДГ — 18F-фтордезоксиглюкоза

АД — артериальное давление

АСБ — атеросклеротическая бляшка

ВСС — внезапная сердечная смерть

вчСРБ — высокочувствительный С-реактивный белок

ДИ — доверительный интервал

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИИ — искусственный интеллект

ИЛ-1β — интерлейкин-1β

ИЛ-6 — интерлейкин-6

ИЛ-10 — интерлейкин-10

ИЛ-12/23 — интерлейкин-12/23

ИЛ-17 — интерлейкин-17

ИВЗР — иммуновоспалительные ревматические заболевания

ИМ — инфаркт миокарда

ИПпвЖ КА — индекс плотности периваскулярного жира коронарных артерий

КА — коронарные артерии

МКИ — межквартильный интервал

КТ — компьютерная томография

ЛКА — левая коронарная артерия

ЛП(а) — липопротеин(а)

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ЛП-ФЛА2 — липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

ОА — огибающая артерия

ОКС — острый коронарный синдром

ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

ОР — отношение рисков

ПВЖТ — периваскулярная жировая ткань

ПВЖТ КА — периваскулярная жировая ткань коронарных артерий

ПКА — правая коронарная артерия

ПЭТ-КТ — позитронно-эмиссионная компьютерная томография

РА — ревматоидный артрит

СД — сахарный диабет

СН — сердечная недостаточность

СКС — стандартизированный коэффициент смертности

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

ССР — сердечно-сосудистый риск

ФНО-α — фактор некроза опухоли α

FAI — индекс ослабления периваскулярного жира (Fat Attenuation Index)

HU — единицы Хаунсфилда

PCSK9 — пропротеиновая конвертаза субтилизин/кексин типа 9

TBR — отношение сигнала к фону (Target-to-Background Ratio)

Воспаление является одним из основных патофизиологических механизмов формирования АСБ [1]. РА — это хроническое иммуновоспалительное заболевание, сопровождающееся деструктивным поражением суставов, а также внесуставными проявлениями. Сосудистое воспаление занимает особое место в атерогенезе при РА, предшествуя формированию атеросклеротических бляшек. РА является уникальной моделью хронического воспаления с вовлечением всех маркеров иммуновоспалительного процесса [3].

По данным многоцентровых исследований, сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у пациентов с РА выше на 50%, чем в общей популяции [2]. Согласно данным современной литературы, можно установить, что смертность большинства людей, страдающих РА, в значительной степени обусловлена развитием ССО, в частности ИБС. Для оценки риска развития ИБС содержание кальция в сосудистых бляшках обычно оценивается с помощью определения коронарного кальция с использованием КТ и/или проведением КТ-коронарографии, позволяющей выявлять субклинические формы ИБС, включая мягкие некальцифицированные атеросклеротические бляшки [4].

Согласно данным современной литературы, у пациентов с РА риск ССС и смертности приблизительно в 1,5 раза превышает показатели общей популяции и сопоставим с таковым при СД, однако ССР при РА по-прежнему остается недостаточно распознаваемым и контролируемым [5]. По данным наблюдательных исследований, риск ИМ у пациентов с РА по сравнению с общей популяцией повышен на 70%, при этом статистически значимых различий по уровню ОР между мужчинами и женщинами не выявлено [5]. Повышение риска ИБС отмечается уже на ранних стадиях РА или, согласно данным ряда исследований, еще до установления диагноза ИБС [6]. У пациентов с РА чаще, чем в общей популяции встречаются безболевые формы ИБС, нераспознанный ИМ и ВСС, что может быть связано с высокой распространенностью уязвимых АСБ. Кроме того, развитие ССО у данной категории пациентов сопровождается менее благоприятными клиническими исходами [7]. Таким образом, совершенствование подходов к стратификации и контролю ССР при РА, а также разработка более четких клинико-диагностических алгоритмов является актуальной задачей.

Показано, что одним из современных и динамически развивающихся маркеров воспаления в последнее время является определение индекса ослабления плотности ПВЖТ вокруг КА.

ПВЖТ КА представляет собой скопление адипоцитов, располагающихся в непосредственной близости к адвентициальному слою коронарных артерий и участвующих в регуляции сосудистого гомеостаза. В физиологических условиях ПВЖТ оказывает вазопротекторное, противовоспалительное и антиоксидантное действие, однако в условиях воспаления из пораженной сосудистой стенки высвобождаются провоспалительные цитокины (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6 и др.), нарушающие дифференцировку незрелых преадипоцитов в зрелые адипоциты, и препятствующие накоплению липидов в преадипоцитах ПВЖТ коронарных артерий [4, 8, 16]. Такие фенотипические изменения в ПВЖТ, вызванные воспалением сосудов, впервые были описаны A.S. Antonopoulos и соавт. в 2017 г. при помощи КТ. В этом исследовании авторами был разработан показатель визуализации — FAI, который оценивает содержание и размер адипоцитов в ПВЖТ [4].

Ранее проведенные исследования на людях [9, 10] и животных [11] свидетельствуют о том, что адипоциты ПВЖТ реагируют на проатерогенные процессы в артериальной сосудистой стенке. Воспалительные сигналы от сосудистой стенки могут проникать в ПВЖТ и влиять на содержание липидов в адипоцитах, воздействуя на такие биологические процессы, как дифференцировка, пролиферация и липолиз адипоцитов [10]. Визуализация коронарного воспаления с помощью МСКТ-картирования индекса ослабления периваскулярного жира представлена на рисунке.

Визуализация остаточного воспалительного сердечно-сосудистого риска.

Charalambos Antoniades, Alexios S. Antonopoulos1, John Deanfield. Адаптировано из: Европейский кардиологический журнал. 2020;41:748-758.

https://orcid.org/10.1093/eurheartj/ehz474

Для подтверждения этой гипотезы A.S Antonopoulos и соавт. (2017) провели исследование, в ходе которого пришли к выводу, что медиаторы, выделяемые из воспаленной сосудистой стенки, могут оказывать паракринное воздействие на ПВЖТ, нарушая дифференциацию незрелых преадипоцитов до зрелых адипоцитов. Аналогичные результаты были показаны при воздействии на преадипоциты ПВЖТ рекомбинантного ИЛ-6 + ФНО-α + интерферона-γ in vitro. Отмечено, что воздействие цитокинов на преадипоциты оказало ингибирующее действие на дифференциацию преадипоцитов и привело к снижению внутриклеточного накопления липидных капель [4]. Таким образом, воспалительные цитокины ингибируют накопление липидов в ПВЖТ, вызывая пролиферацию и подавляя дифференциацию преадипоцитов человека паракринным образом. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что выявление фенотипических изменений в ПВЖТ может служить индикатором воспаления в КА человека.

Соотношение между липидной и водной фазами жировой ткани зависит от размера адипоцитов [12]. Адипоциты ПВЖТ вокруг воспаленного сосуда характеризуются низким содержанием липидных капель и увеличенным водным балансом липидной фазы [13]. КТ-ослабление жировой ткани отражает соотношение между липидной и водной фазами и может служить показателем размера адипоцитов, отражающих содержание липидов в жировой ткани.

FAI — это среднее ослабление рентгеновской плотности (уменьшение сигнала) жировой ткани в пределах интересующего объема, измеренное реконструированной КТ (FAI в ПВЖТ варьирует от −190 до −30 единиц HU, FAI в воспаленных КА смещается с более отрицательных значений (−190 HU) к менее отрицательным (−30 HU)). Было показано, что индекс ослабления жировой ткани можно использовать в качестве маркера изменения размера адипоцитов / содержания липидов в жировой ткани в различных жировых депо: чем выше степень дифференцировки / размер адипоцитов, тем выше липофильность ткани и тем ниже индекс ослабления жировой ткани (ближе к отрицательному значению с большим показателем FAI, близкому к −190 НU) [13].

ПЭТ-КТ является золотым стандартом для неинвазивной визуализации воспаления в тканях [4]. С целью подробного изучения способности FAI количественно оценивать воспаление было проведено исследование, в котором 40 пациентам вводился радиофармпрепарат с радиоактивной меткой фтором 18 (18F-ФДГ) и оценивалось поглощение подкожной жировой тканью 18F-ФДГ с помощью ПЭТ-КТ, и этим же пациентам проводилась оценка FAI методом КТ для выявления корреляции между этими двумя биомаркерами. В результате отмечалась положительная корреляционная связь между поглощением 18F-ФДГ и FAI в подкожной жировой ткани (p=0,69, P<0,0001), однако в эпикардиальной жировой ткани такой корреляции не наблюдалось. Было показано, что FAI подкожной жировой ткани имеет высокую диагностическую точность при воспалении жировой ткани (с использованием медианого поглощения 18F-ФДГ как отсечки, TBR=0,200. Для порогового значения FAI подкожной жировой ткани = 113,3 HU было обнаружено высокое воспаление жировой ткани т. е. имелась повышенная метаболическая активность (отношение сигнала к фону >0,200) с чувствительностью 90% и специфичностью 100% [4].

Сосудистое воспаление стимулирует процессы атерогенеза и может вызвать ОКС даже при отсутствии обструктивного поражения коронарных артерий у пациентов с ИБС [14]. В исследовании ROMICAT-II [15] у пациентов с наличием бляшек высокого риска (низкая интенсивность некальцифицированной бляшки <30HU, положительное ремоделирование, точечные кальцинаты, кольцевидное усиление narkin ring sign) в коронарных артериях по данным КТ явилось независимым предиктором ОКС. Риск развития ОКС у пациентов с бляшками высокого риска оказался в 8,9 раз выше, чем у пациентов без бляшек высокого риска (ОР 8,9; 95% ДИ: от 1,8 до 43,3; p=0,006). Более сильным предиктором развития ОКС оказалось наличие значимого стеноза в КА (стеноз более или равен 50%), при котором риск был в 38,6 раза выше, чем при отсутствии обструктивного поражения КА (ОР 38,6; 95% ДИ: от 14,2 до 104,7; p<0,001). Представленные данные свидетельствуют о необходимости ранней диагностики пациентов с наличием бляшек высокого риска, даже при отсутствии обструктивного поражения КА. Также следует отметить, что КТ является уникальным инструментом, способным оценивать не только степень стеноза, но и выявлять необструктивные «опасные» бляшки высокого риска [14].

В крупномасштабном исследовании ORFAN (Oxford Risk Factors And Non-invasive Imaging), в котором приняли участие 40091 пациент, оценивался воспалительный риск и ССС у пациентов без обструктивной ИБС, а также был разработан алгоритм прогнозирования ССР при помощи ИИ-Риск с целью будущих ССС. Показано, что общее количество ССС у больных без обструктивной ИБС было в два раза выше, чем у больных с обструктивным поражением коронарных артерий во время медианы наблюдения 2,7 года. У пациентов без обструктивной ИБС (n=32,533, 81,1%) неблагоприятные сердечно-сосудистые события составили 66,3% (n=2857) и 63,7% (n=1118) случаев сердечной смертности, однако у пациентов с обструктивной ИБС (всего n=7558) неблагоприятные ССС отмечались у 1450 пациентов, и зафиксировано 636 случаев сердечной смерти. Это наблюдение подтверждает, что ОКС часто возникает в результате осложнений необструктивных АСБ [14].

В продолжении нашего исследования оценка FAI в любой КА, а именно в ПКА, ЛКА и ОА предсказала сердечную смертность и неблагоприятные ССС независимо от факторов ССР и наличия/отсутствия обструктивной ИБС. Пациенты, отнесенные при помощи ИИ к категории «очень высокого риска» (ИИ-Риск ≥10% или показатель FAI в ЛКА/ПКА >90-го процентиля) по сравнению с категорией низкого/среднего риска (ИИ-Риск <5% и показатель FAI <75-го процентиля в ЛКА/ПКА и <95-го процентиля в ОА) имели более высокий риск сердечной смерти (ОР 6,75, 95% ДИ 5,17—8,82; p<0,001), и почти пятикратное увеличение риска неблагоприятных ССС (ОР 4,68, 95% ДИ 3,93—5,57; p<0,001). Представленные данные показывают, что измерение коронарного воспаления неинвазивной МСКТ отражает воспалительный ССР, что особенно важно при безобструктивном поражении КА. Этот метод может являться инструментом прогнозирования риска с помощью ИИ, обеспечивая клинически значимую реклассификацию риска таких больных и пробудить их к применению профилактических мер, включая противовоспалительную терапию с целью снижения воспалительного процесса [9].

Взаимосвязь между перикоронарным FAI и стенозом в КА. В ретроспективном исследовании Gaibazzi и соавт. (2019) оценивали показатель FAI у пациентов с ИМ без обструктивного поражения КА (группа МИНОКА) и у пациентов с синдромом Такоцубо по сравнению с пациентами контрольной группы [17]. Было отмечено, что FAI (усредненное в 3 коронарных артериях) в группе МИНОКА/синдром Такоцубо (n=106) составило −68,37±8,29 HU, в то время как в контрольной группе FAI было −78,03±6,20 HU (p<0,0001). Эти наблюдения показывают, что FAI отражает воспаление в КА и является полезным маркером для выявления данного воспаления. Так, в исследовании K. Ohyama и соавт. (2018) было впервые доказано, что коронарный вазоспазм как одна из причин МИНОКА связан с воспалением ПВЖТ [18].

Снижение среднего FAI после начала лечения статинами. В исследовании Dai и соавт. (2020) было показано, что после терапии статинами наблюдалось динамическое снижение перикоронарного FAI у пациентов с некальцифицированными и смешанными атеросклеротическими бляшками. В частности, у пациентов с некальцифицированными бляшками значение FAI снизилось с —68,0±8,5 HU до —71,5±8,1 HU через 1—1,5 года после лечения (p<0,001), а у пациентов со смешанными бляшками — с —70,5±8,9 HU до —72,8±9,0 HU(p=0,014). При этом у пациентов с некальфицированными бляшками статистически значимых изменений FAI не выявлено: —70,6±9,7 HU и —71,7±9,9 HU соответственно (p =0,258). Представленные результаты соответствуют результатам предыдущих исследований [19, 20] и концепции противовоспалительного плейотропного действия статинов на сосудистую стенку, свидетельствуя, что периваскулярный FAI может быть потенциальным биомаркером визуалиации для мониторинга противовоспалительного ответа на лечение статинами [21].

Взаимосвязь противовоспалительной терапии и коронарного воспаления у пациентов с псориазом. В исследовании Elnabawi и соавт. (2019) изучалось влияние противовоспалительной иммунной терапии на перикоронарное воспаление у пациентов с псориазом — хроническим системным воспалительным заболеванием. В исследование было включено 134 пациента со среднетяжелым и тяжелым псориазом, из которых 82 получали биологическую противовоспалительную терапию в течение 1 года (анти-ФНО-α, анти-ИЛ-12/23 или анти-ИЛ-17), а 52 пациента составили контрольную группу и получали местную терапию и фототерапию без системной противовоспалительной иммунной терапии. Через 1 год терапии у пациентов, получавших противовоспалительное лечение, было выявлено статистически значимое снижение перикоронарного FAI: медиана FAI изменилась с —71,22 HU (МКИ: —75,85 до —68,11 HU] до —76,09 HU (МКИ: —80,08 до —70,37 HU p<0,001). Снижение FAI сопровождалось улучшением кожных проявлений псориаза, тогда как в контрольной группе статистически значимых изменений FAI не выявлено. Таким образом, показано, что лечение противовоспалительной иммунной терапией было связано со значительным снижением FAI, что указывает на уменьшение воспалительных процессов и метаболических изменений в ПВЖТ КА у пациентов с таким аутоиммунным заболеванием, как псориаз, и свидетельствует о положительном влиянии противовоспалительной терапии на сосудистое воспаление, а также подтверждает, что перикоронарный FAI может быть полезным инструментом для оценки динамики воспаления [16, 22].

Сердечно-сосудистые заболевания при ревматоидном артрите. ИВЗР относятся к числу наиболее тяжелых хронических патологий, их частота в популяции приближается к 10% [23]. РА как один из основных представителей ИВЗР, связан с повышенным риском развития ССЗ, таких как ИМ, инсульт и СН. Главная роль в развитии ССО при РА принадлежит хроническому воспалению [24].

В метаанализе Meune и соавт. (2010), объединившем данные 17 исследований с включением в общей сложности 124 894 пациентов показано, что риск развития ИМ и инсульта выше у пациентов с РА [25]. В ряде исследований СКС от фатального ИМ варьировал от 0,99 до 3,82 для смертельного ИМ (85323 пациента). Общая объединенная оценка составила 1,77 (95% ДИ 1,65—1,89) [26—34].

Коэффициент таких ССО, как ИМ, был зарегистрирован в пяти исследованиях. Было определено, что у пациентов с РА риск ИМ по сравнению с контрольной группой был в 2 раза выше. Объединенная оценка составила 2,10 (95% ДИ 1,52—2,89; p<0,0001) [37—41]. В девяти исследованиях сообщалось о смертельном инсульте с СКС от 1,08 до 2,00; объединенная оценка составила 1,46 (95% ДИ 1,31—1,63). Совокупный коэффициент заболеваемости инсультом в трех исследованиях, с включением 6143 пациентов, составил 1,91 (95% ДИ 1,73—2,12) [39, 41, 42]. По результатам этого исследования было отмечено, что у пациентов с РА традиционные факторы риска атеросклероза следует рассматривать как важные факторы, способствующие развитию ССО. Вместе с тем хроническое воспаление, лежащее в основе этого аутоиммунного заболевания, приводит к прогрессированию АСБ и, как следствие, увеличивает риски ССС у пациентов с РА [25, 36, 43].

Результаты post hoc-анализа исследования FOURIER, проведенного A. Zimerman и соавт. (2025), показало, что эволокумаб (ингибитор PCSK9) превосходит плацебо в снижении ССС [44]. Данное исследование включило 26675 пациентов без аутоиммунных/или воспалительных заболеваний, и 899 пациентов с аутоиммунными/или воспалительными заболеваниями, среди которых наиболее распространенными специфическими диагнозами были РА (33,7%), псориаз (15,6%), тиреоидит Хашимото (9,2%), подагра (9,0%), язвенный колит (7,6%), болезнь Крона (3,8%) и болезнь Грейвса (3,5%). Пациенты, рандомизированные в группу активного лечения, получали эволокумаб подкожно в дозе 140 мг 1 раз в 2 недели или 420 мг в месяц, в группе контроля пациентам вводили подкожно плацебо в течение медианы наблюдения 2,2 года. Было показано, что эволокумаб по сравнению с плацебо снизил уровень ЛПНП на 60% у пациентов с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями и на 59% у пациентов без аутоиммунных или воспалительных заболеваний через 48 недель (p=0,57). Однако на уровень вчСРБ в обоих группах эволокумаб не повлиял. Также эволокумаб снизил частоту первичной конечной точки у пациентов с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями на 42% (коэффициент риска 0,58 [95% CI, 0,38—0,89]) и на 14% у пациентов без аутоиммунных или воспалительных заболеваний (коэффициент риска 0,86 [95% CI, 0,80—0,93]. Аналогичным образом эволокумаб снизил ключевую вторичную конечную точку ССС, ИМ или инсульта на 58% у пациентов с аутоиммунными или воспалительными заболеваниями (коэффициент риска 0,42 [95% CI, 0,24—0,74]) и на 19% у пациентов без аутоиммунных или воспалительных заболеваний (коэффициент риска 0,81 [95% CI, 0,74—0,89]) [44]. Одной из причин значимого влияния эволокумаба в группе аутоиммунного или воспалительного заболевания является то, что ингибирование PCSK9 уменьшает воспаление сосудов, частично опосредованное снижением уровня ЛПНП и истощением содержания липидов в пенистых клетках [45, 46], что приводит к локальному противовоспалительному эффекту, который не отражается в системных концентрациях вчСРБ. Исследование влияния ингибиторов PCSK9 на воспаление артериальной стенки показало, что эволокумаб уменьшил плотность ПВЖТ КА — биомаркера сосудистого воспаления — с -79,0 HU до -85,0 HU в группе пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (n=85), получающих эволокумаб в течение 48 недель. Изменение FAI, по крайней мере частично, было связано со снижением уровня ЛП(а) с 64 мг/дл до 19 мг/дл [47].

Научный отчет Американской коллегии кардиологов о роли воспаления у больных сердечно-сосудистой патологии выдвинули основные положения о том, что универсальный скрининг вчСРБ наряду с целенаправленным подавлением хронического воспаления низкой степени активности на сегодняшний день оправдан в профилактике и клиническом лечении ССЗ [48]. Существуют пороговые значения уровня вчСРБ для оценки относительного ССР: вчСРБ <1 мг/л означает низкий риск, 1—3 мг/л — средний, >3 мг/л — высокий. Уровни выше 10 мг/л могут быть связаны с острой инфекцией, и в этом случае анализ следует повторить через 2—3 недели. Отмечено, что измерение уровня вчСРБ добавляет прогностическую информацию о ССР, что сопоставимо с уровнем АД и холестерина. Так, в недавнем проспективном исследовании, включившем 27939 изначально здоровых женщин из США, было показано, что оценка уровня вчСРБ оказалась более значимым предиктором будущих ССС в течение следующих 30 лет по сравнению с ЛПНП или ЛП(а) [49]. Аналогичные данные, спрогнозировавшие неблагоприятные ССС среди здоровых мужчин и женщин, на основании исследования трех биомаркеров — ЛПНП, вчСРБ и ЛП(а) — были подставлены в исследовании EPIC-Norfolk (2025) с включением 17087 больных, наблюдаемых в течение 20 лет [50]. Такие воспалительные биомаркеры, как фибриноген, ЛП-ФЛА2, миелопероксидаза, амилоид А в сыворотке крови, общее количество лейкоцитов, соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, соотношение эйкозапентаеновой кислоты (EPA) / арахидоновой кислоты и ИЛ-6, также имеют прогностическую ценность, однако их диагностическая ценность и доступность уступает вчСРБ.

Воспаление сосудистой стенки КА можно выявить методом МСКТ с контрастированием и определением ИПпвЖ КА.

В «ФГБУ НМИЦ кардиологии имени академика Е.И. Чазова» была разработана оригинальная методика определения ИПпвЖ КА основанная на оценке плотности ПВЖТ по данным МСКТ (патент на изобретение №2820216 от 2024) [35]. В оригинальной статье «Клиническое значение периваскулярной жировой ткани в развитии сердечно-сосудистых осложнений при ревматоидном артрите» О.А. Фомичевой и соавт. (2025) сравнивался ИПпвЖ КА у 49 пациентов с РА низкой и умеренной степенями активности заболевания, и у 23 пациентов с ИБС без РА. По данным проведенного исследования, ИПпвЖ КА был выше в группе пациентов с РА (-66,5HU), чем при ИБС без РА (-91,1 HU), что сочеталось с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (ИЛ1-β, ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-10) у больных РА (с и без ИБС). По результатам работы был сделан вывод о том, что определение ИПпвЖ при РА отражает воспалительные изменения в КА и может быть рассмотрен как дополнительный инструмент стратификации ССР при РА [13].

Таким образом, перикоронарный FAI может служить чувствительным и специфическим показателем сосудистого воспаления вокруг основных эпикардиальных КА. Обнаружение FAI при аутоиммунных заболеваниях, в частности при РА, имеет повышенный риск развития ССО и худшие их исходы. В свою очередь, преобладание безболевой формы ишемии ухудшает диагностику ИБС, что может служить важным диагностическим маркером развития ССО у таких пациентов. Представленные данные могут способствовать совершенствованию управления ССР у пациентов, подверженных хроническому аутоиммунному воспалению.

Систематизация данных о периваскулярной жировой ткани в стратификации ССР при аутоиммунном воспалении от анализа локальных механизмов развития воспаления и фенотипических изменений в ПВЖТ до создания комплексных методов оценки риска развития ССЗ позволит разработать более точные критерии для оценки ССР, а также внедрить персонализированные профилактические и лечебные стратегии, направленные на снижение вероятности кардиоваскулярных осложнений.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии источника финансирования.

Funding. The authors declare no source of financing.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare that they have no competing interests.