Возможности применения нестероидных антагонистов минералокортикоидных рецепторов у пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка и хронической болезнью почек

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом большинства заболеваний сердца и представляет серьезную глобальную проблему современного здравоохранения. ХСН — клинический синдром, развивающийся из-за нарушений структуры и/или функции сердца и характеризующийся эпизодическим, чаще постепенным прогрессированием типичных симптомов (одышка, снижение толерантности к физическим нагрузкам, утомляемость, отечность лодыжек), признаков (повышение давления в яремных венах, гепатоюгулярный рефлюкс, кардиомегалия, влажные хрипы в легких, периферические отеки), с чередованием периодов компенсации и декомпенсации сердечной недостаточности. В зависимости от систолической функции левого желудочка выделяют три фенотипа сердечной недостаточности: ХСН с сохраненной (≥50%), промежуточной (40—49%) и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (≤40%) [1]. Распространенность ХСН колеблется от 1—2 до 5% во всем мире [2], около 50% случаев составляет ХСНнФВ [3].

Хроническая болезнь почек (ХБП) также представляет собой синдромокомплекс, сопровождающийся стойким нарушением структуры/функции почек как минимум в течение 3 мес. Для верификации диагноза необходимо наличие признаков повреждения почек длительностью от 3 мес и дольше (альбуминурия ≥30 мг/сут или отношение альбумин/креатинин (А/Кр) в моче ≥30 мг/г), или структурных/морфологических изменений почек, или трансплантации почки в анамнезе вне зависимости от расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ). В случае снижения скорости клубочковой фильтрации СКФ<60 мл/мин/1,73 м² длительностью от 3 мес и дольше диагноз правомочен при отсутствии признаков повреждения почек. ХБП разделяют на стадии (рСКФ, С1—С5) и степени (альбуминурия, А1—А3) [4]. C. Lawson и соавт. среди наиболее частых этиологических факторов развития ХСН выделяют ХБП (43%) [5]. Примерно у 50% больных ХСН имеется ХБП (рСКФ<60 мл/мин). Согласно данным GBD-2023, около 788 млн человек на Земле страдают ХБП [6], обусловленной различными состояниями. Известно, что ХБП повышает риски развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [7], а сочетание ХСН и ХБП многократно ухудшает прогноз [8]. Учитывая патогенетические особенности, ХСН и ХБП рассматривают в рамках кардиоренального синдрома (КРС II и IV типов) [9].

Первое упоминание взаимодействия почек и сердца датируется 1903 г., когда F. Collet описал пассивный застой в почках на фоне дисфункции сердца термином rein cardiaque (от фр. «сердечная почка») [10]. В современном представлении термин КРС активно используется с 2004 г. [8].

Золотым стандартом лечения симптомной ХСНнФВ (≤40%) признана квадротерапия [1], куда входят АМКР [9]. АМКР препятствуют развитию феномена «ускользания» блокады альдостерона, обусловленного альтернативными, ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) независимыми путями образования ангиотензина II (АТ II) и механизмами стимуляции синтеза альдостерона [11]. Рекомендованными АМКР для этих целей являются спиронолактон и эплеренон [1]. Представителем первого поколения антагонистов выступает стероидный неселективный блокатор минералокортикоидных, андрогенных и глюкокортикоидных рецепторов — спиронолактон, фармакологические эффекты которого обусловлены активными метаболитами [12]. Применение спиронолактона особенно при ХБП сопровождается повышенным риском развития гиперкалиемии. В исследовании RALES гиперкалиемия ≥6,0 ммоль/л возникла у 3,9% больных (в группе плацебо 1,2%). Вероятность гиперкалиемии зависела от исходного уровня K⁺, функционального класса (ФК) ХСН, СКФ и дозировки препарата (при 25 мг составила 13,5%, при 50 мг — 41,4%). Неселективный антагонизм обусловливает нежелательные явления (импотенцию и гинекомастию, боли в грудных железах у мужчин, нарушение менструального цикла и изменения голоса у женщин) [1, 12, 13]. Финеренон является новым нестероидным селективным АМКР, оказывающим более выраженное протективное действие на сердечно-сосудистую систему и почки, обладающим более высокой рецепторной специфичностью, эффективным блокированием рекрутмента кофакторов и стимулированием привлечения корепрессоров генов фиброза и воспаления. Метаболизируется ферментом CYP3A4, не образует активных метаболитов, имеет короткий период полувыведения (T¹/₂) (до 3 часов), распределяется в почках и сердце 1:1 (спиронолактон >6:1) [12, 14, 15]. Влияние на артериальное давление (АД) менее выражено ~3 мм рт. ст. (спиронолактон ~10 мм рт. ст.). Гормональные нарушения сопоставимы с плацебо. В исследованиях FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD показан более благоприятный профиль безопасности. Гиперкалиемия >5 и 6 ммоль/л возникала у 16,8 и 3,3% больных, послужившая причиной госпитализации или прекращения терапии у 1,4 и 2,3% больных соответственно [16, 17].

Как известно, ХСН и ХБП неразрывно связаны между собой схожими звеньями патогенеза. Исследователи объединяют оба состояния в кардиоренальный континуум (КРС II и IV типа) [9]. Пусковым элементом формирования ХСН и ХБП выступает повреждение миокарда и/или почек [1, 4]. Гемодинамические нарушения (снижение перфузии органов, венозный застой, повышенное центральное венозное давление) активируют нейрогуморальные системы (ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС), симпатическую нервную (СНС) и аргинин-вазопрессиновую) и замыкают порочный круг. Хроническая активация РААС и СНС вызывает патологическую вазоконстрикцию, задержку жидкости, системное вялотекущее воспаление (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, C-реактивный белок) [7, 18—20], окислительный стресс, что неизбежно приводит к эндотелиальной дисфункции, фиброзу и ремоделированию всех органов и систем [21—23]. Воспалительные реакции, вызванные клеточными процессами, воздействуют на организм посредством поверхностных рецепторов (толл-подобные рецепторы) и ключевых регуляторных белков (NF-kB и NLRP3 инфламмасома), запуская работу врожденного иммунитета. Макрососудистая дисфункция представлена нарушениями процессов вазодилатации и выраженной сосудистой жесткостью. Микрососудистые нарушения увеличивают общее периферическое сопротивление сосудов и включают в себя структурные изменения артериол, венул и капилляров в виде сужения просвета, вызванного сосудистым ремоделированием или периваскулярным фиброзом, и микроэмболизацию [7, 8].

Впервые альдостерон был открыт в 1953 г. Simpson и соавт. [12]. Образование и секреция альдостерона стимулируется низким уровнем Na⁺, высоким сывороточным K⁺ и АТ II. Минералокортикоидные рецепторы (МКР) относятся к семейству внутриклеточных рецепторов гормонов (альдостерон и кортизол). В неактивном состоянии находятся в цитоплазме. Связавшись с лигандом, рецептор транслоцируется в клеточное ядро, где формирует комплексы с различными кофакторами для регуляции процесса транскрипции генов. Рецепторы экспрессируются во многих органах, включая сердце, почки, сосуды, желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему (ЦНС), иммуноциты и жировую ткань. В эпителиоцитах (кишечник, почечная ткань) МКР активируются исключительно альдостероном, где фермент 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназа 2-го типа преобразует кортизол в кортизон, неактивный в отношении рецепторов. МКР участвуют в водно-солевом, электролитном балансе и поддержании АД. Длительное повышение уровня альдостерона и чрезмерная активация МКР формируют воспалительный стресс, способствуют гипертрофии, фиброзу и ремоделированию кардиомиоцитов, в нефронах приводят к гиперфильтрации, внутриклубочковой гипертензии и фиброзу, в миоцитах сосудов вызывают эндотелиальную дисфункцию с итоговым формированием кардиоренального континуума [12, 18, 19].

При отсутствии своевременного и эффективного лечения ХСН и ХБП продолжается дальнейшее повреждение миокарда, почек, головного мозга, сосудов и других систем. Это неминуемо ведет к развитию декомпенсации сердечной недостаточности, формированию терминальных стадий почечной недостаточности и летальному исходу.

Спустя месяцы изолированной блокады РААС уровни АТ II и альдостерона вновь повышаются (феномен «ускользания» блокады альдостерона), что свидетельствует о дополнительных путях образования АТ II (например, посредством тканевой химазы), альдостерона (мезангиальные клетки почек, сердце и т. д.) и необходимости назначения АМКР при ХСНнФВ — спиронолактона/эплеренона [1, 11]. Спиронолактон — неселективный стероидный АМКР первого поколения, разработанный в 1957 г., является пролекарством с плоской структурой, образует активные метаболиты (канренон и канреонат, T½=24 ч.) и проникает в ЦНС. Препарат мощно и неселективно связывается с МКР путем пассивного антагонизма. Неселективное связывание андрогеновых и прогестероновых рецепторов обусловливает нежелательные явления (эректильная дисфункция, болезненность грудных желез у мужчин, гинекомастия, нарушения менструального цикла). Спиронолактон преимущественно распределяется в тканях почек относительно сердца (соотношение 6:1). Побочные эффекты (значимое снижение АД и СКФ, гиперкалиемия) часто ограничивают применение, особенно при ХБП [12]. При стабильной ХСНнФВ рекомендовано 25—50 мг/сут, более высокие дозировки используются в рамках диуретической терапии декомпенсации сердечной недостаточности (СН) (макс. суточная доза = 300 мг) [1, 13].

Длительное время спиронолактон рассматривался только в качестве калийсберегающего диуретика и использовался в сочетании с другими диуретиками для выведения натрия и воды. Постепенно появлялось все больше указаний на недостаточную блокаду и «ускользание» образования альдостерона [11, 24]. Это подтолкнуло исследователей к инициации проекта RALES, во многом изменившему подходы в лечении ХСН и положившему начало эры АМКР. В РКИ сравнивали спиронолактон (n=822), дозировка составила 12,5—50 мг (в среднем 26 мг однократно в сутки) и плацебо (n=841). Исходно СН соответствовала III—IV ФК по NYHA, ФВ ЛЖ ≤35% в течение 6 мес. Критериями исключения был сывороточный креатинин >221 мкмоль/л и K⁺>5,0 ммоль/л. Участники принимали петлевые диуретики (100%), ингибиторы АПФ (иАПФ) (94 и 95% в группе плацебо и спиронолактона), дигоксин (72 и 75%), ацетилсалициловую кислоту, добавки K⁺ при развитии гипокалиемии (<3,5 ммоль/л) и β-АБ (10 и 11% соответственно). Исследование завершено досрочно по полученным результатам. В группе плацебо и спиронолактона зарегистрировано 386 и 284 смерти соответственно (p<0,001). Спиронолактон на 31% снизил риск смерти от сердечных причин, а также на 35% — частоту госпитализаций по причине ухудшения СН. В группе спиронолактона значительно улучшился ФК по NYHA (p<0,001). Значимая гиперкалиемия наблюдалась у 10 пациентов в группе плацебо (1%) и у 14 пациентов в группе спиронолактона (2%, p=0,42). Гинекомастия или боль в груди наблюдались у 61 мужчины в группе спиронолактона (10%) и у 9 мужчин в группе плацебо (1%; p<0,001). Больше пациентов в группе спиронолактона по сравнению с плацебо прекратили лечение (10 против 1, p=0,006) [13].

ХСН по ряду причин часто способствует усилению почечной дисфункции [4]. Согласно современным данным, применение иАПФ или АРА II оказывает кардио- и нефропротективное действие у больных ХБП и часто сопутствующей альбуминурией [25]. По данным литературы, снижение протеинурии в два раза приводит к снижению сердечно-сосудистого риска на 18% и риска развития СН на 27% при диабетической нефропатии.

Факторами риска развития гиперкалиемии являются пожилой возраст, исходная почечная дисфункция, сахарный диабет 2-го типа (СД2), выраженный ФК СН, высокие дозировки спиронолактона, сопутствующая терапия блокаторами РААС [26]. F.D.R. Hobbs и соавт. изучили влияние спиронолактона при ХБП 3b-стадии на первичные и вторичные клинические исходы. В исследовании участвовало 1372 пациента (677 и 695 человек в группе спиронолактона и контроля), со средним уровнем сыворочного K⁺ 4,5 ммоль/л, креатинина 124,0 мкмоль/л, СКФ 43,5 мл/мин/1,73м². Большинство принимало блокаторы РААС (иАПФ (40,0%) либо АРА II (36,6%)). Сопутствующими заболеваниями были артериальная гипертензия (76,7%), СД2 (24,3%), ишемическая болезнь сердца (17,4%), фибрилляция предсердий (12,2%), ХСН (2,3%). В течение трехлетнего наблюдения не выявлено различий первичной конечной точки между группами (16,7 и 16,0% в группе спиронолактона и плацебо), госпитализации по поводу заболевания сердца, возникновение ССЗ (инсульт/транзиторная ишемическая атака, СН или заболевания периферических артерий) и смерть. Так, 2/3 участников в группе спиронолактона прекратили лечение в течение 6 мес по причинам безопасности (снижение СКФ (n=239, 35,4%), побочные эффекты (n=128, 18,9%) и гиперкалиемия (n=54, 8,0%)). Авторы сообщают, что низкодозовая терапия спиронолактоном (25 мг) при ХБП 3b стадии относительно стандартной терапии не сопровождается улучшением сердечно-сосудистых исходов. В отсутствие дополнительных показаний при ХБП 3b стадии спиронолактон не рекомендован [25]. В настоящее время продолжается поиск эффективных методов лечения почечной дисфункции.

В этой связи весьма перспективным препаратом представляется нестероидный антагонист альдостерона третьего поколения — финеренон, обладающий объемной структурой, высокой аффинностью связывания и селективностью по отношению к МКР и коротким T¹/₂ (2—3 ч.), не образующий активных метаболитов, равномерно распределяющийся в сердце и почках (1:1) и не проникающий в ЦНС. В экспериментальных моделях финеренон оказал более выраженное противовоспалительное, антигипертрофическое и антифибротическое действие на почки и сердце относительно эплеренона [12, 14, 15]. Первоначально финеренон изучали в краткосрочных исследованиях (ХБП и СД 2), где он достоверно уменьшал альбуминурию. Влияние на прогноз оценивалось в исследовании FIDELIO-DKD, у больных СД2 и ХБП (А/Кр 30—300 мг/гр, СКФ 25—60 мл/мин/1,73м² или А/Кр 300—5000 мг/гр и СКФ 25—75 мл/мин/1,73м²). Участников разделили на группу финеренона (n=2833) и контроля (n=2841). Изначально все участники получали блокаторы РААС в максимально переносимой дозировке. Первичная комбинированная конечная точка (терминальная почечная недостаточность, устойчивое снижение СКФ не менее чем на 40% от исходного значения в течение не менее 4 недель или смерть от почечной причины) значительно реже возникала в группе финеренона 504/2833 (17,8%) против 600/2841 (21,1%). Представлено значимое снижение риска развития вторичных исходов (смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный инфаркт миокарда (ИМ) или госпитализации по поводу СН), 367/2833 (13,0%) и 420/2841 (14,8%) событий в группе финеренона и плацебо соответственно. Таким образом, финеренон оказывал кардио- и нефропротективное действие в виде снижения частоты возникновения первичной и вторичных конечных точек на 14 и 18% соответственно. Серьезные нежелательные явления чаще возникали в группе плацебо (34,3 против 31,9%). Нежелательные явления, связанные с гиперкалиемией в два раза чаще наблюдались в группе финеренона (18,3 против 9,0%). Гиперкалиемия, потребовавшая прекращение лечения, в два раза чаще развивалась в группе финеренона (2,3 против 0,9%). Финеренон не оказывал существенного влияния на АД, среднее систолическое АД (САД) к концу 1 и 12 мес наблюдения снизилось на 3,0 и 2,1 мм рт. ст. [16] Следующей работой в этом направлении явилось исследование FIGARO-DKD. В работу было включено 7352 человека, принимавших финеренон (n=3686) и плацебо (n=3666), страдающих СД2 и ХБП 2—4-й стадии (А/Кр 30—300 мг/гр, расчетная СКФ 25—90 мл/мин/1,73м² или А/Кр 300—5000 мг/гр и СКФ не менее 60 мл/мин/1,73м²). До момента рандомизации 100% участников получали блокаторы РААС в максимально переносимой дозировке. Финеренон на 13% снизил риск развития первичной комбинированной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, развитие нефатального ИМ и инсульта или госпитализация по поводу СН), 458/3686 (12,4%) и 519/3666 (14,2%) событий в группе финеренона и плацебо. В группе финеренона частота госпитализации по поводу СН была снижена на 29%. Комбинированный почечный исход (почечная недостаточность, устойчивое снижение СКФ не менее 57% от исходного значения, смерть от почечных причин) наблюдался чаще в группе плацебо (3,8%), чем финеренона (2,9%). Частота нежелательных явлений была одинаковой во всех группах. Возникновение гиперкалиемии в два раза чаще наблюдалось при приеме финеренона (10,8 против 5,3%). Не зарегистрировано ни одного случая смерти по поводу нежелательных явлений. В данной работе препарат умеренно снижал уровень САД (на 3,5 мм рт. ст. и 2,6 мм рт. ст. на 4-м и 24-м месяцах наблюдения соответственно) [17]. По результатам исследований (FIDELIO-DKD и FIGARO-DKD) финеренон рекомендован при диабетической нефропатии в дозировках 10 и 20 мг/сут. Стартовая дозировка зависит от рСКФ (10 мг при ≥25 до <60 мл/мин/1,73м² и 20 мг ≥60 мл/мин/1,73м²). Не следует начинать лечение финереноном при рСКФ<25 мл/мин/1,73м² и сывороточном К⁺ ≥5,0 ммоль/л. Учитывая полученные результаты по финеренону, отсутствие влияния на заболеваемость и смертность стероидных АМКР у больных с хронической сердечной недостаточностью с умеренно сниженной и сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ХСНуФВ и ХСНсФВ), проведено исследование FINERATS-HF (дозировка 20 и 40 мг/сут). S.D. Solomon и соавт. сообщили о более низкой частоте ухудшения СН и смертности по сердечно-сосудистой причине в группе финеренона [27]. Ухудшение СН возникло у 842 и 1024 участников в группе финеренона и плацебо, смерть по сердечно-сосудистой причине возникла у 8,1 и 8,7% соответственно. В 2024 г. на основании результатов работы FINEARTS-HF в США одобрено применение финеренона при ХСНуФВ и ХСНсФВ [27]. По данным метаанализа, стероидные АМКР снижают риск сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по причине ХСН у больных ХСНнФВ, а нестероидные АМКР у больных ХСНуФВ и ХСНсФВ [28].

Хроническая болезнь почек остается значимым лимитирующим фактором в назначении АМКР и принятии решения о продолжении четырехкомпонентной терапии у больных ХСНнФВ. Назначение спиронолактона при наличии ХБП имеет ряд особенностей в виде высокого риска побочных явлений (гиперкалиемия, снижение СКФ, гормональные нарушения) и повышенной частоты прекращения лечения. Согласно результатам РКИ, именно нестероидные АМКР обладают меньшим риском развития гиперкалиемии, гормональных нарушений, нефропротективными свойствами и влиянием на сердечно-сосудистые и почечные исходы, что делает их более предпочтительными при тяжелой ХБП. В ходе крупных исследований на основании сывороточного K⁺ и рСКФ определены рекомендованные дозировки спиронолактона и финеренона. Учитывая дозозависимое развитие нежелательных явлений при приеме АМКР, необходим постепенный подбор дозировок, стратификация пациентов по рискам развития нежелательных явлений, более тщательный мониторинг уровня K⁺ и креатинина крови на всех этапах терапии. Для определения рациональных подходов ведения сочетанной кардиальной и почечной патологии необходимо дальнейшее проведение рандомизированных исследований с прямым сравнением нестероидных и стероидных АМКР на сердечно-сосудистые и почечные исходы у больных ХСНнФВ и ХБП без СД2.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Нормурадов А.У., Жиров И.В., Терещенко С.Н.

Сбор и обработка материала — Нормурадов А.У.

Написание текста — Нормурадов А.У.

Редактирование — Нормурадов А.У., Жиров И.В.

Authors’ contribution:

Conceptualization and development of design — Normuradov A.U., Zhirov I.V., Tereshchenko S.N.

Data curation — Normuradov A.U.

Writing — Normuradov A.U.

Original draft — Normuradov A.U., Zhirov I.V.

Финансирование. Авторы заявляют об отсутствии источника финансирования.

Financing. The authors declare no source of financing.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.