Клинический случай

Пациентка, женщина 80 лет, обратилась к пульмонологу с жалобами на умеренный кашель со светло-желтой мокротой, умеренную одышку при быстрой ходьбе, дистантные свистящие хрипы в положении лежа. Из анамнеза известно, что она заболела 3 года назад, когда после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 легкого течения появился приступообразный кашель днем и по ночам, сначала сухой, затем со скудной светлой мокротой. По результатам компьютерной томографии (КТ) легких были выявлены признаки бронхиолита с единичными цилиндрическими бронхоэктазами (БЭ) в обоих легких (рис. 1), в анализах крови скорость оседания эритроцитов (СОЭ) была на уровне около 60 мм/ч. Пациентке были назначены антибиотики, на фоне чего кашель уменьшился, мокрота стала скудной, светлой, но симптомы полностью не исчезли. В последующие месяцы сохранялись многократные эпизоды усиления кашля и увеличения объема мокроты с изменением ее цвета на желто-зеленый, с повторными повышениями СОЭ и C-реактивного белка (СРБ) и непродолжительным улучшением самочувствия на фоне приема антибиотиков. Спустя год от начала заболевания присоединилась одышка при быстрой ходьбе по улице.

Рис. 1. Компьютерная томограмма легких пациентки от 2021 г.

Видны немногочисленные бронхоэктазы во всех долях обоих легких (красные стрелки), мелкие перибронхиальные очаги, U- и Y-образные структуры в верхней доле правого легкого (синие стрелки), соответствующие картине бронхиолита. В верхней доле левого легкого участок уплотнения легочной ткани поствоспалительного генеза.

В момент обращения к пульмонологу (2023 г.) в клиническом анализе крови: гемоглобин — 130 г/л, тромбоциты — 215 тыс., лейкоциты — 5,6 тыс., эозинофилы — 310 в 1 мкл, лимфоциты — 1,8∙10⁹/л, моноциты — 0,2∙10⁹/л, СОЭ — 42 мм/ч; СРБ — 35,8 мг/л. В посеве мокроты выявлены Streptococcus viridans, Neisseria spp., Staphylococcus aureus 10⁴, чувствительный к оксациллину, хлорамфениколу, цефазолину, цефуроксиму, эритромицину, азитромицину, рокситромицину. При повторной КТ легких описаны двусторонние цилиндрические БЭ, участки перибронхиальных и субплевральных уплотнений в обоих легких, симптомы бронхиолита преимущественно в верхних и средних отделах справа (рис. 2). При спирометрии нарушений вентиляционной функции легких не выявлено.

Рис. 2. Компьютерная томограмма легких пациентки от 2023 г.

Прослеживается увеличение количества мелких очагов, представляющих собой заполненные секретом бронхиолы, в нижней доле правого легкого (синие стрелки); увеличение размеров бронхоэктазов (красные стрелки).

В анамнезе жизни пациентки: курение в молодости в течение 8 лет по 1—2 сигареты в день неежедневно; другие неблагоприятные бытовые и профессиональные воздействия отсутствовали. В семейном анамнезе отмечались случаи бронхиальной астмы, неуточненного хронического бронхита, рака желудка, однако у самой пациентки аллергологический анамнез не был отягощен, а среди сопутствующих заболеваний отмечалась только артериальная гипертензия с максимальным повышением артериального давления до 160 мм рт.ст., без регулярной терапии, и нарушение сердечного ритма по типу наджелудочковой и желудочковой экстрасистолии, по поводу которой она принимала соталол.

В соответствии с существующими клиническими рекомендациями [1, 2] у пациентки были исключены аспергиллез (IgE общий, антитела IgE и IgG к Aspergillus) и нетуберкулезный микобактериоз (люминесцентная микроскопия, посев и полимеразная цепная реакция с ДНК микобактерий в мокроте). Была начата терапия тиотропия бромидом ингаляционно 5 мкг/сут и гипертоническим 7% раствором натрия хлорида ингаляционно 2 раза в сутки, рекомендованы дренажные дыхательные упражнения, дыхательные тренажеры.

На фоне лечения у пациентки сохранялись частые (до 4—5 раз в год) эпизоды обострений на фоне нормальной температуры с усилением кашля и одышки при повседневных физических нагрузках, увеличением объема мокроты, цвет которой при этом менялся на коричневый или зеленый. Пациентка самостоятельно принимала левофлоксацин перорально 500 мг/сут или ципрофлоксацин 500 мг/сут в течение 10—14 сут, ингалировала тиамфеникола глицинат ацетилцистеинат с непродолжительным уменьшением кашля, одышки и объема мокроты, которая на фоне лечения становилась светлой. В анализах крови сохранялись эозинофилия — 390—440—510 в 1 мкл, нейтрофилез — 8,07∙10⁹/л, повышение СОЭ до 29—33—55 мм/ч, СРБ — до 36,5—48 мг/л. В посеве мокроты выявлен S. aureus 10⁴, чувствительный ко всем антибиотикам, кроме ампициллина. В анализе мокроты: характер слизисто-гнойный, альвеолярные макрофаги 0—2 в поле зрения (п/зр.), лейкоциты 5—10 в п/зр., эозинофилов нет, кислотоустойчивых микобактерий нет.

В связи со слабым эффектом от лечения и сохранением частых обострений была усилена ингаляционная терапия: тиотропия бромид заменен на комбинацию тиотропия бромида и олодатерола 2,5/2,5 мкг, по 2 дозы препарата однократно в сутки, добавлен карбоцистеин на длительный срок и начата длительная (12 мес) антибактериальная терапия малыми дозами азитромицина. На фоне терапии регистрировались непродолжительные (до 2 мес) эпизоды улучшения самочувствия с уменьшением одышки, кашля и объема мокроты, цвет которой становился светлым, с нормализацией СОЭ, числа нейтрофилов в периферической крови и СРБ. Однако в течение года трижды возобновлялись обострения БЭ с прежней клинической симптоматикой. По результатам повторной КТ легких выявлено нарастание количества перибронхиальных очагов в обоих легких, слияние прежних очагов, увеличение размеров БЭ, увеличение внутригрудных лимфоузлов до 12 мм (рис. 3). Вентиляционная функция легких, по данным спирометрии, оставалась сохранной. В связи с сохранявшейся умеренной эозинофилией крови ингаляционная терапия усилена до тройной комбинации с добавлением ингаляционных стероидов, однако это также не принесло клинического улучшения. В повторных посевах мокроты высевался только S. aureus 10⁴—10⁶, резистентный к ампициллину, амоксициллину, цефиксиму, кларитромицину, азитромицину и чувствительный ко всем остальным цефалоспоринам, левофлоксацину, моксифлоксацину, доксициклину.

Рис. 3. Компьютерная томограмма легких пациентки от 2025 г.

Прослеживается дальнейшее увеличение размеров бронхоэктазов в верхней и нижней долях правого легкого (красные стрелки) и появление участка уплотнения в нижней доле левого легкого (синяя стрелка).

После завершения годичного курса антибактериальной терапии пероральный азитромицин был заменен на ингаляции цефтазидима (с учетом чувствительности выделенного микроорганизма). Очередное обострение БЭ развилось на фоне контакта с плесневыми грибами во время ремонта в квартире, в связи с чем было выполнено повторное исследование антител IgG и IgE к Aspergillus и посев мокроты на грибковую флору, но все результаты снова оказались в пределах нормальных значений. По данным контрольной КТ легких на фоне прежних БЭ, размеры которых несколько увеличились, описано увеличение объема и количества участков перибронхиальной консолидации в обоих легких, внутригрудные лимфоузлы оставались прежних размеров.

Спустя 5 лет от начала заболевания и 2 года регулярной терапии БЭ у пациентки появились выраженные боли в правом плечевом суставе, затем в обоих плечевых суставах, межфаланговых и пястно-фаланговых суставах правой кисти с их отечностью и утренней скованностью. В анализах крови СОЭ вновь повысилась до 55 мм/ч, СРБ — до 80,8 мг/л, ревматоидный фактор (РФ) — 112,3 (норма до 18). Диагностирован серопозитивный ревматоидный артрит (РА), начальная стадия, активность 2 (29 баллов по шкале DAS28), функциональная недостаточность суставов 2-й степени, с внесуставными проявлениями в виде БЭ. Начата терапия системными стероидами (преднизолон 10 мг/сут) и метотрексатом (15 мг в неделю подкожно).

Обзор литературы и обсуждение

Иммуновоспалительные ревматические заболевания характеризуются системными проявлениями, среди которых нередко встречаются разные варианты поражения легких. РА, который проявляется типичным суставным синдромом с признаками синовита и эрозированием суставных поверхностей, серологическими характеристиками (РФ и антитела к цитруллинированному пептиду (АЦЦП)), а также другими системными воспалительными биомаркерами (СРБ, СОЭ и т.д.), также может иметь разнообразные внесуставные проявления [3]. Среди легочных проявлений РА чаще всего встречаются интерстициальные заболевания легких, но у 15—21% больных с РА также выявляются БЭ [4, 5]. Риск развития БЭ при РА вдвое выше, чем при других заболеваниях (относительный риск (ОР) 2,12; 95% доверительный интервал (ДИ) 2,00—2,25) [6].

Легкие и слизистые оболочки дыхательных путей могут играть важную роль в патогенезе и клинической картине РА. Существуют различные теории, объясняющие патогенетические взаимосвязи между РА и БЭ, однако этот вопрос пока изучен недостаточно. Системное воспаление при РА может влиять на состояние слизистой оболочки дыхательных путей. Курение, инфекции раннего детского возраста и воздействие аэрополлютантов являются общими факторами риска для обоих состояний. В ряде работ изучалась роль генетических факторов, в частности, полиморфизма HLA-DR1 и мутаций в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза CFTR [4].

Взаимосвязь между серопозитивностью РА и наличием БЭ неоднозначна, но многие авторы указывают на более частое выявление БЭ при серопозитивном РА. Так, по результатам проспективного исследования H. Choi и соавт., в котором проанализированы данные 35 879 пациентов с серопозитивным и 14 772 пациентов с серонегативным РА, риск развития БЭ при серопозитивном РА был выше в 2 раза по сравнению с серонегативным РА (ОР 2,34; 95% ДИ 2,20—2,49) [6]. По данным E. Perry и соавт., у пациентов с РА и БЭ чаще, чем при РА без БЭ, обнаруживаются РФ (79 по сравнению с 52% соответственно; p=0,003) и антитела к цитруллинированному пептиду (АЦЦП) (89 по сравнению с 46% соответственно; p<0,005). Активность РА при наличии БЭ тоже выше, чем у пациентов с РА без БЭ: 3,51 балла по шкале DAS28 по сравнению с 2,59 балла (p=0,003) [7]. Ряд авторов установили взаимосвязь между наличием БЭ и длительностью заболевания РА [8, 9], однако большинство пациентов в этих исследованиях получали иммуносупрессивную терапию, которая могла повысить риск респираторных инфекций и, следовательно, риск развития БЭ.

При анализе данного клинического случая обращают внимание несколько особенностей. Во-первых, у пациентки системное заболевание началось с изолированного поражения легких. По данным литературы, БЭ могут развиваться как после, так и до появления типичного суставного синдрома при РА [4]. Так, N.A. Shadick и соавт. в ретроспективном анализе группы из 23 пациентов с РА и БЭ сообщали, что средняя продолжительность суставного синдрома до выявления БЭ составила 24,7 года, однако респираторные симптомы — продуктивный кашель, кровохарканье и одышка — появлялись у этих пациентов в среднем за 4 года до постановки диагноза БЭ [10]. Таким образом, в данном случае может быть поздняя диагностика БЭ, особенно с учетом того, что исследование было ретроспективным и диагноз БЭ у этих пациентов ставился на основании рентгенографии, а не КТ легких. Тем не менее авторы считают, что одной из причин развития БЭ при РА может быть иммуносупрессивная терапия, предрасполагающая к различным инфекциям. С другой стороны, описаны случаи, когда БЭ появлялись раньше диагностированного РА и средний интервал времени между этими событиями составлял от 19,0 до 28,5 года [11, 12]. Интересно, что патологические изменения в дыхательных путях, по данным КТ легких, (БЭ, утолщение бронхиальной стенки, бронхиолит, воздушные ловушки) были выявлены у подавляющего большинства лиц с положительными антителами, характерными для РА, но не имевшими суставного синдрома [13]. Авторы этих работ расценивают системное воспаление при РА как триггер, предрасполагающий к развитию респираторной инфекции. По данным нескольких других исследований, у пациентов с положительными РФ и АЦЦП типичная для РА клиническая картина развивалась через 12—13 мес после выявления БЭ [13—15]. Таким образом, область легких может служить как триггером нарушений иммунологической толерантности у предрасположенных лиц, так и внесуставным проявлением РА.

Во-вторых, в описанном случае первые симптомы заболевания появились в возрасте 80 лет, что нетипично для идиопатических и поствоспалительных БЭ, которые составляют большинство в повседневной клинической практике [16—18]. Нетуберкулезный микобактериоз, который часто встречается у женщин во второй половине жизни, и аллергический бронхолегочный аспергиллез, который также мог быть причиной прогрессирующего течения БЭ, были исключены при начальном обследовании. Другие факторы риска развития БЭ у пациентки отсутствовали. Пациентку не обследовали в отношении первичного иммунодефицита, однако этот диагноз представлялся маловероятным, учитывая возраст начала заболевания и отсутствие в анамнезе предшествующих инфекционных заболеваний.

У пациентки отмечалось несоответствие прогрессирующего течения БЭ с нарастанием рентгенологической симптоматик и частыми обострениями на фоне максимального объема бронходилатационной, мукоактивной и антибактериальной терапии и при отсутствии в неоднократных бактериологических анализах мокроты высокорезистентной микрофлоры. При этом следует заметить, что пациентка была достаточно комплаентной и тщательно выполняла все врачебные рекомендации. Такое нетипичное течение БЭ должно служить поводом для поиска других причин появления БЭ, в данном случае этой причиной стал РА.

Еще одной особенностью данного клинического случая было перманентное повышение эозинофилов крови при отсутствии клинически значимого аллергологического анамнеза. Согласно опубликованным данным, эозинофилы не имеют прямой связи с патогенезом РА, однако у 3% больных РА эозинофилия крови встречается в первые 6 мес заболевания, при этом активность РА у пациентов с эозинофилией выше, чем у пациентов с нормальным числом эозинофилов в крови. Это позволяет говорить о неблагоприятном прогностическом значении этого показателя при РА на ранних стадиях заболевания [19].

Вероятно, исследование иммунологических маркеров РА (РФ, АЦЦП) при первоначальной постановке диагноза БЭ позволит раньше выявлять пациентов, у которых РА манифестирует с внесуставных проявлений, хотя всегда остается опасность гипердиагностики системных ревматических заболеваний из-за недостаточной специфичности вышеуказанных маркеров.

Заключение

В статье описан клинический случай РА, дебютировавшего в пожилом возрасте с респираторных симптомов и поражения легких в виде БЭ при низкой эффективности стандартной терапии и с частыми обострениями. Причина такого течения оставалась неясной до появления суставного синдрома и постановки диагноза РА.

Таким образом, системные заболевания соединительной ткани, в частности РА, должны всегда включаться в дифференциально-диагностический поиск при первоначальной постановке диагноза БЭ и особенно при недостаточной эффективности стандартной терапии БЭ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.